摘要
本研究比较了β-内酰胺大环内德(“组合”)治疗与β-内酰胺单独(“单一疗法”)治疗住院社区获得性肺炎,使用倾向评分来调整患者之间的差异。
进行了预期跨国观察研究。基线患者和感染特性用于开发用于联合治疗的倾向评分。患者因倾向评分(三十进制点精度)和30天死亡率和住院期间匹配。倾向得分用作死亡率的后勤模型中的协变量。
单药治疗的患者(n = 169)年龄较大(平均值±0.001)SD.70.6±17.3岁与(65.0±19.6年),与联合治疗的患者相比,有更高的慢性疾病评分和不同的临床表现(n = 282)。单药治疗的未调整死亡率显著更高(37 (22%)/ 169与282人中的21人(7%)。使用倾向评分,单一治疗组中只有27名患者与联合治疗组中的27名患者相匹配。这些组的死亡率相同,各有3例(11%)死亡。根据倾向评分和肺炎严重程度指数调整后,与联合治疗相关的死亡率的多变量优势比为0.69(95%可信区间0.32-1.48)。
联合治疗的好处与单药治疗在观察性研究中无法得到可靠的评估,因为使用这些方案的倾向存在显著差异。
欧洲和北美指南通常建议β-内酰胺药物组合与大环内德联合的患者,用于由于社区获得的肺炎(帽)承认医院1-5..本建议有两种主要原因。首先是覆盖细胞内的“非典型”病原体,其不响应β-内酰胺药物。其次,观察研究表明,帽子的结果6.-12.和菌血肺炎球菌肺炎13.-16.单独使用用β-内酰胺药物处理的患者与大环内酯组合用β-内酰胺药物处理,如果用β-内酰胺药物处理。然而,所有这些研究都是非沉积的。在体外研究没有显示β-内酰胺类和大环内酯类之间有协同作用17.那18..
非典型病原体治疗的患者可能不同先验由单独用β-内酰胺药物处理的患者。在他们选择的治疗中,医生可能会反映出常见的智慧,以呈现非典型病原体,IE。患者,低烧和白细胞计数,非培养咳嗽,以及胸部射线照片渗透的某些模式。古典多变量技术可能没有能够充分地调整用于两组患者之间的差异,并在结果所观察到的差异可能是由于这些先验差异而不是联合治疗的效果较高。
因此,本研究通过分析β-内酰胺联合大环内酯治疗患者的预后来解决这个问题与单独使用β-内酰胺治疗的患者,使用倾向分析。
方法
目前的分析包括所有经验性接受β-内酰胺和大环内酯联合治疗或单独使用β-内酰胺抗生素治疗的CAP患者,参与了TREAT研究19.那20.这是一个平衡抗生素治疗与耐药性发展的系统。纳入患者是一项两阶段研究(观察性和干预性)的一部分,该研究旨在评估TREAT的有效性,TREAT是一种计算机化的决策支持系统,用于住院患者中常见细菌感染的抗生素治疗(Clinical-Trials.gov标识:NCT00233376) .患者主要住在医疗病房,研究在以色列、德国和意大利的三所大学附属的初级和三级保健医院进行。在观测阶段,2002年6月至12月在以色列和德国收集数据,2003年3月至9月在意大利收集数据。这项随机对照试验于2004年5月至11月在所有三个地点进行。这三个研究地点的研究伦理委员会批准了研究方案。
包含和排除标准
TREAT研究包括:符合系统性炎症反应综合征诊断标准的患者21.;有一个感染的焦点;休克与脓毒性休克相容;发热性嗜中性白血球减少症;曾被开过抗生素(不是用于预防);血液培养也是从他身上提取的。该研究排除了以下个人:目前或过去6个月内患有(怀疑或确定)机会性疾病和/或艾滋病定义疾病的艾滋病毒阳性患者;接受实体器官或骨髓移植的人;18岁以下患者;疑似旅行感染或结核病患者; and pregnant females.
通过每日图表回顾前瞻性地确定符合纳入标准的患者。在入院数小时内收集了以下方面的数据:人口统计学(如。年龄,性别,感染地收购);背景条件(如。糖尿病,慢性阻塞性肺病,恶性肿瘤,慢性心力衰竭,慢性和急性肾功能衰竭,急性冠状动脉综合征,免疫缺陷);易感性条件(如。近期手术)和设备(如。导尿管、静脉导管);有无寒战、体温、脉搏率、收缩压和舒张压;局部症状和体征(如。咳嗽,呕吐,皮疹);所有可用的日常实验室数据(如。血液计数、肌酐、尿素、电解质、肝功能测试);和胸部x线摄影。在招募后30天的随访中,收集有关生存、最终诊断、住院时间、发烧天数、在重症监护病房住院时间、治疗、不良事件和所有微生物学结果的数据。
定义和结果
出于本研究的目的,帽被定义为在患者的入学胸部射线照片上被定义为满足治疗包容标准的患者的入学胸部射线照片,并呈现与较低呼吸道感染相容的症状/迹象。目前群组中包含的所有患者的排放或死亡的最终主要诊断是肺炎或相关诊断。经验处理被定义为在医院入院后的前2天内施用的治疗。评估两种主要结果:1)死亡率,在医院入院后30天内定义为全导致死亡率;2)住院时间的长度。
脓毒症休克定义为脓毒症伴低血压,尽管有充分的液体复苏,同时存在灌注异常,灌注异常可能包括但不限于乳酸酸中毒、少尿或精神状态急性改变。功能容量以0 - 3分进行测量:0 =完全功能容量;1 =有限的功能容量;2 =日常生活活动有限;3 =卧床不起。Charlson评分被用来解释潜在慢性疾病的存在22..作者计算了肺炎严重程度指数(PSI)作为死亡率的预测因素23..
倾向分析
进行倾向分析,即病人接受联合治疗的概率与单药治疗采用多变量分析进行评估。模型的预测概率被用作每个患者的倾向评分。然后作者匹配了接受联合治疗的患者与单一疗法具有相似的倾向分数。该程序提供了两个匹配的患者组(组合与(单药治疗),允许像随机试验那样比较结果(伪随机)24..倾向得分以两种方式用于校正组之间的基线差异。首先,作者比较了匹配患者组(单变量)之间的结果。其次,作者在调整模型内的倾向评分的所有患者中对死亡率进行了多元分析。对于这种分析,排除了接受联合治疗或单疗法的患者互致分数外的互感分数之外的患者。
统计分析
对于单变量分析,比例比较采用Fisher's确切检验或卡方检验,连续变量比较采用非配对t检验或Mann-Whitney u检验。连续变量值用平均值±表示SD..与P值≤0.1的单变量关联被进入倾向分数的逻辑回归分析。两组患者使用预定鉴定的三个小数点精度根据其倾向分数匹配。如果发现了多个匹配,则随机选择要包含的患者。通过一般的线性模型(GLM)进行比较两组的逗留长度,使用倾向得分作为协变量。使用带有95%置信区间(CI)的接收器操作特性曲线下的区域评估模型鉴别。
结果
总共有611例CAP患者纳入了TREAT研究。本研究报道了451例(74%)患者,他们分别接受169例β-内酰胺单药治疗或282例β-内酰胺联合大环内酯治疗。两组在决定经验性处理时已知变量的比较见表1⇓.两组中规定的β-内酰胺药如表2所示⇓.169例接受β-内酰胺药物治疗的患者中有28例(17%)被记录为肺炎病原体,282例接受联合治疗的患者中有32例(11%)被记录为肺炎病原体(p = 0.11)。军团菌肺炎被诊断为接受联合治疗的两名患者。血液培养物在10(6%)单一疗法中是阳性的与13(5%)组合治疗患者。β-内酰胺组的30天死亡率为22%(n = 37)与β-内酰胺和大环内酯组中7%(n = 21),单次数为组合疗法的死亡率(或)为0.29(95%CI 0.16-0.52; p = 0.0001)。平均值没有差异±SD.逗留时间,8.5±8.8与分别为8.8±8.4天。同样地,当仅在第30天的患者中仅包括在分析中时,两组的平均保持程度类似。
总共有14个变量被纳入logistic回归分析,以发展倾向得分(表3⇓)。如预期,两组的倾向分数明显不同,0.179±0.139与单疗法0.074±0.103与联合治疗(p<0.0001)。在这三个研究地点中,接受β-内酰胺类药物的患者的倾向得分显著更高(数据未显示)。β-内酰胺组中只有27例患者与β-内酰胺组和大环内酯组的27例患者使用精度为3个小数点的倾向评分相匹配。这些组的死亡率相同,每个组有3例(11%)死亡(OR (95% CI) 1.0 (0.2-5.5);p = 1.0)。两组患者的住院时间相似。
PSI评分很好地预测了作者队列内的死亡率(曲线下面积0.78;95%可信区间0.72 - -0.84;p < 0.001)。将治疗组作为PSI死亡率的协变量进行logistic回归分析。当两组的倾向评分的相互范围外的患者被排除后,仍有366名患者。综合治疗与PSI校正后的低死亡率显著相关(OR 0.39, 95% CI 0.19-0.79)。然而,当倾向评分(患者的预测概率接受联合治疗与单药治疗)进入模型,治疗臂不再与死亡率显着相关(或0.69,95%CI 0.32-1.48)。PSI与所有模型中的死亡率显着相关。在这种队列中,组之间的逗留时间没有显着差异(GLM模型使用倾向评分为COVARIATE)。
作者讨论了队列中更严重病患者的亚组。在PSI风险等级4或5患者中,所有原因死亡率为34(27%),其中128分与170例中有19例(11%)接受单一治疗与分别组合(p = 0.001)。在倾向匹配的队列中,患者在较高风险群体中的死亡率为三(15%)(15%)与19例中有3例(16%)(p = 0.95)。
讨论
在本研究中,单独接受β-内酰胺治疗的患者与联合接受β-内酰胺和大环内酯治疗的患者有显著不同。患者年龄较大,慢性疾病更常见,且患有慢性阻塞性肺病的患者比例较高。肺炎表现有所不同,接受β-内酰胺单药治疗的患者更常见感染性休克、意识障碍和大叶或支气管肺炎浸润。这些差异在显著不同的倾向得分中很明显。这一组的总死亡率较高。
这些差异阻碍了竞争匹配的分析。当作者试图使用倾向评分与三个小数的预定精度相匹配两组患者时,每组仅27名患者(12%的队列)可以匹配。在匹配的患者中,死亡率相同。当倾向分数用于在逻辑回归分析中调整它时,两组之间的死亡率的差异是不显着的。在逗留时间内没有发现差异。
此前,大多数观察性研究表明,在β-内酰胺中添加大环内酯与降低CAP患者的死亡率相关6.-16..很少有研究表明没有影响25.-28..表4描述了这些研究的一些特点⇓;大多数研究是回顾性的。接受联合治疗的患者之间存在显著差异与单药治疗在大多数研究中。然而,结果比较最常见于死亡率的危险因素,与治疗方案的风险因素相同。研究,显示为患者接受单一疗法和联合治疗,或调整各组之间观察到的差异相似的特征,表现出的结果没有差异26.-28..作者认为,类似于目前队列中的研究组之间的差异可能存在于前研究中,并且没有被捕获,因为处方单一疗法的倾向与未调查组合疗法。在利用危险因素纠正治疗和死亡率之间的关联时,不一定捕获这些差异。当两组是发散的时候,大面积不重叠,多变量调整的经典方法可能不足24..
对评估覆盖非典型病原体的实证治疗效果的随机对照试验的系统回顾和荟萃分析与以前已经进行了仅包括β-内酰胺的经验方案30..全面死亡率没有任何差异(23名试验,4,846名患者,相对风险1.13,95%CI 0.82-1.54)或在非典型手臂中包括大环内酯的试验(五项试验,1,348名患者,相对风险1.68,95%CI 0.86-3.29,有利于β-内酰胺)。但是,本评论的主要发现30.在随机对照试验中,从未评估了添加大环内酯或喹诺酮对β-内酰胺的喹啉。
本分析受到少数患者的阻碍。但是,在三个国家的三家医院(德国,意大利和以色列)使用统一的议定书,预先收集详细数据并仔细收集详细数据。这些数据允许接受单疗法的患者之间进行细致的比较与联合治疗。患者群之间的差异在队列中显着。差异可能是先前研究中的子列机(表4⇑)。目前的研究包括从护理家庭承认的患者,被排除在盖帽的某些定义之外。然而,这些患者组成了<7%的队列,并且对于划清接受联合治疗的患者之间的差异非常重要与单一疗法。目前的作者没有评估氟喹诺酮类药物,目前在住院CAP的推荐方案中5.,因为队列中只有少数患者接受氟喹诺酮类药物治疗。在重症监护室住院的患者,谁可能优先受益于联合治疗,也不包括在内11..然而,在PSI风险阶段4或5患者中更严重的患者中,相同的趋势:与联合治疗相比,所有单治疗患者的死亡率更高,但少数患者中剩余的患者均无差异。
可以得出结论,仅接受β-内酰胺治疗社区获得性肺炎的患者与接受β-内酰胺和大环内酯联合治疗的患者有显著不同。这种差异排除了使用观察性研究来总结一种方案优于另一种方案。过度使用大环内酯会有后果31.如果治疗没有改善结果,则应该感到沮丧。迫切需要将β-内酰胺药物与相同β-内酰胺和大环内酯组合进行比较的随机对照试验,迫切需要迫切需要进行社区获得的肺炎。
致谢
以下个人对手稿有贡献。
构思了项目和基本概念:L. Leibovici(Rabin Medical Centre,Beilinson Hospital,Tel-Aviv,以色列)和S. Andreassen(基于模型的医学决策支持,Aalborg大学,Aalborg,丹麦)。
建立了界面,数据库和支持软件:L. E. Kristensen,K. Falborg(judex A / S,Aalborg),A.Zalounina,A. D. Nielsen(基于模型的医学决策支持的大学)。
计划临床研究:L. Leibovici, U. Frank (Freiburg University Hospital, Freiburg, Germany), E. Tacconelli (Gemelli Hospital, Catholic University, Rome, Italy), M. Paul (Rabin Medical Center), N. Almanasreh (Freiburg University Hospital), S. Andreassen, R. Cauda (Gemelli Hospital)。
收集数据:A. Gafter-Gvili(罗宾医疗中心),M. Paul, N. Almanasreh, E. Tacconelli, A. Cataldo (Gemelli医疗中心),L. Vidal(拉宾医疗中心),M. Strehlein(弗莱堡大学医院),M. Cohen(拉宾医疗中心),E. Pokroy(拉宾医疗中心),R. Citton (Gemelli医院),D. Yahav, E. Skapa, S. Borok(拉宾医疗中心)
数据分析:M. Paul,A. D.Nielsen,L. Leibovici。
M. Paul和L. Leibovici有权获得研究中的所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
- 已收到2007年3月15日。
- 公认2007年5月14日。
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