摘要
褪黑素是一种调节人类睡眠和觉醒周期的松果体激素。研究了阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者血浆褪黑素水平。
总共研究了20名OSAS患者和11名健康对照者。OSAS患者接受两次测试:诊断性多导睡眠图检查和持续气道正压(CPAP)滴定检查。对照组曾进行过一次测试。23:00测定血浆褪黑素水平 h(光周期),02:00 h(黑暗期)和06:00 用放射免疫分析法测定患者和对照受试者的h(光周期)。
对照组受试者在02:00时出现夜间褪黑素峰值 h(70.6±14) pg·mL−1)然而,OSAS患者没有夜间褪黑素峰值。在OSAS患者诊断之夜06:00发现褪黑素值最高 h(49.3±36.8 pg·mL−1)发现OSAS患者在06:00时褪黑素水平 在滴定的夜间,h显著降低(35.6±37.9) pg·mL−1),而不是在诊断的夜晚。然而,与夜间诊断性多导睡眠描图比较,阻塞性睡眠呼吸暂停患者23:00 h或02:00 h的褪黑激素水平没有显著差异(23:00 h: 31.6±29.8 pg·mL)−1; 02:00 h:47.4±33.8 pg·mL−1)CPAP滴定夜间的水平(23:00 h:20.2±10.3 pg·mL−1;02:00 h: 37.7±27.5 pg·mL−1).
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的褪黑素分泌模式异常。夜间血清褪黑素峰值的缺失可能部分与这些患者难以实现正常睡眠-觉醒模式有关。
褪黑素是松果体循环分泌的激素1.褪黑素水平受视交叉上核控制,并随每日周期而变化。褪黑素水平夜间较高,白天较低2。当褪黑素水平较高时,夜间暴露在光线下会突然减少松果体褪黑素的产生,并导致该激素的组织和血液水平迅速下降3..
据说褪黑素有促进睡眠的作用4而且它在调节体温方面也有重要作用5。在人类中,夜间的光照可严重抑制褪黑素水平。即使是中等强度的光照,类似于室内强度,也能导致褪黑素的大量抑制6虽然光是影响褪黑素水平的最重要的环境因素,但各种药物,如β受体阻滞剂,也能深刻影响褪黑素水平7.此外,自20世纪90年代中期以来,研究表明褪黑素作为人类体温调节和唤醒系统之间的中介,发挥着重要作用8.
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种常见的成人疾病,其特征是睡眠期间上呼吸道反复阻塞,导致间歇性低氧血症和夜间睡眠障碍。OSAS与死亡率过高有关9,10并会损害与健康相关的生活质量11.持续气道正压通气(CPAP)治疗可以消除呼吸暂停并改善睡眠质量。关于OSAS患者的褪黑素水平知之甚少。Wikner等12未发现OSAS患者CPAP前后褪黑素分泌的差异等13研究表明,OSAS患者下午的褪黑素水平高于不打鼾的对照组等14发现OSAS严重程度与夜间褪黑素峰值之间存在相关性。
内源性释放的去甲肾上腺素(NE)刺激β-肾上腺素受体似乎可以解释∼85%的夜间褪黑素水平,而其余的可能是由于儿茶酚胺与松果体细胞α受体的相互作用15.一些研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的儿茶酚胺水平升高16这可以通过CPAP治疗来减少17.
本研究的目的是确定OSAS患者治疗前血浆褪黑素水平与CPAP滴定夜间三个时间点的水平之间的关系。
方法
研究人群
研究人群包括20名症状提示为OSAS的连续患者(例如睡眠伙伴报告的呼吸中断、打鼾和白天嗜睡(Epworth嗜睡量表(ESS)>10)、多导睡眠图呼吸暂停/低通气指数(AHI)>10以及根据西班牙肺脏学和胸外科学会的CPAP治疗的临床指征18此外,还研究了11名年龄和性别匹配的健康对照受试者。这些受试者来自医院工作人员,没有呼吸中断、打鼾或白天嗜睡(ESS<6)AHI<5。所有患者或对照组受试者均无任何可能影响其睡眠-觉醒行为或昼夜节律系统的显著共病。他们的肾和肝功能正常,且未服用镇静剂、抗癫痫药物、三环抗抑郁剂或任何已知影响褪黑素代谢的药物m、 由于其对褪黑素合成的可能影响,患有精神疾病的受试者(例如抑郁症)或睡眠障碍(患者组中OSAS除外;例如失眠、昼夜节律紊乱、传染病或内分泌疾病、轮班工人或时差综合症患者)被排除在研究之外。积极酗酒的患者也被排除在外。所有患者和对照组都有相同的自我报告基线睡眠-觉醒时间表(他们从23:00睡到24:00) h至06:00–07:00 第二天h)也有相同的昼夜节律偏好(23:00-24:00的黑暗周期) h至06:00–07:00 h和光循环一天的剩余时间)。表1给出了参与研究的20名患者和11名健康对照受试者的特征 1.⇓. 他们在年龄和体重指数上没有显著差异。患者和对照组的性别分布相似。
所有患者和健康志愿者都充分了解了本研究的目的,并自愿同意参与本研究。本研究得到了加拿大大学医院(HUC;西班牙特内里费)当地人类研究伦理委员会的批准。
研究设计
2004年7月至2005年7月,在HUC的睡眠单元进行了一项开放、非随机临床试验,包括对照组和重复测量。OSAS患者接受了两次测试:诊断性多导睡眠描记术的晚上和CPAP滴定的晚上。对照组进行了一次测试。血浆褪黑素水平在23:00测定 小时(光周期),02:00 h(黑暗期)和06:00 用放射免疫分析法(RIA)测定患者和对照组的h(光周期)。
研究方案
受试者在HUC的肺气学睡眠单元的严格控制条件下进行研究。每个房间都与外界的光线和噪音隔绝。环境光照条件与正常的光-暗循环相似。在睡眠单元中,每天的光照时间为17小时(1745±33 lx),黑暗时间为7小时(1.33±0.3 lx)。23:00时,患者与对照组上床睡觉,白光关闭至次日06:00时。使用便携式光度计测量受试者面部水平的光强度。在23:00 h、06:00 h(光照期)和02:00 h(黑暗期)采集血液样本进行褪黑激素测定。血液样本从肘前静脉采集,该静脉在夜间通过生理盐水滴注保持开放。血清样本被放入几支试管中,在-30°C下冷冻直到分析。夜间采血(02:00小时)由一名训练有素的护士进行,在昏暗的红光(强度<30 lx)的小型手电筒的帮助下,以避免患者睡觉时直射到面部的任何光线。 At 6:00 h, blood samples were collected while subjects were awake, ∼10 min after the lights were turned on; at 23:00 h blood samples were collected while subjects were awake.
对所有患者进行连续监测≥7. h使用放置在HUC睡眠实验室的19通道多导睡眠记录仪(Somnostar alpha;Sensor Medic,慕尼黑,德国)。根据标准方法,使用表面电极获得脑电图(C4/A1和C3/A2位置)、眼电图和下巴肌电图记录。用鼻套管和热敏电阻记录鼻腔通气气流。通过感应容积描记术监测胸部和腹部的呼吸运动。动脉血氧饱和度(年代a、 O2)在患者指尖用脉搏血氧仪测量。最后,获得心电图。根据Rechtschaffen和kale的标准,每隔30秒手动进行睡眠阶段分析19. 呼吸暂停被定义为气流完全停止>10分钟 呼吸暂停和呼吸功能减退,呼吸气流明显减少50%,伴有呼吸功能下降≥氧合血红蛋白饱和度为4%。统计分析中未考虑呼吸暂停发作(中枢性或阻塞性)的具体模式。为每位参与者确定得分为呼吸暂停和低通气的总数除以睡眠小时数,称为呼吸紊乱指数(RDI)。呼吸觉醒指数(RAI)定义为每小时睡眠的觉醒次数。总记录(睡眠)时间与年代a、 O2也记录到<90%。
在置于HUC睡眠实验室的对照组受试者中,心脏呼吸信号(Embletta PDS版本3.3;睡眠医学研究所,悉尼,澳大利亚)分析通过与OSAS患者相同的方案。测量通气气流通过插管和热敏电阻。通过感应体积描记术监测呼吸运动,年代a、 O2通过在患者指尖进行脉搏血氧饱和度测定,并获得心电图。便携式诊断设备的输出由同一睡眠实验室技术人员按照相同标准对多导睡眠图进行手动评分。
CPAP滴定夜
在诊断研究后的晚上,OSAS患者在HUC的睡眠实验室用市售CPAP装置(REM Duo;清教徒Bennett,Pleasanton,CA,USA)进行CPAP滴定。应用CPAP通过戴上鼻罩,压力逐渐增加,直到所有睡眠姿势中的打鼾和大部分呼吸紊乱以及与呼吸有关的觉醒停止。
23点采集血样 h、 02:00 小时及06时00分 h、 与诊断夜间一样。将血清样本等分放入几根试管中,并在-30°C下储存,直至分析。使用直接放射免疫分析法(RIA)测量血清样本中的褪黑素水平125I-MEL人体套件(DRG国际,德国马尔堡),符合制造商的说明20.
统计分析
所有定量变量均表示为平均值±sd.配对t检验用于重复测量,比较CPAP治疗前后褪黑激素水平。在对照组中,使用Tukey单因素方差分析评估均数之间的差异事后测试。p值<0.05被认为有统计学意义。
后果
OSAS患者的RDI为49±28.6·h−1RAI为31.7±21.8·h−1和一个总的睡眠时间年代a、 O2<52.4±37.6%的90%。RDI、RAI和总睡眠时间年代a、 O2滴定之夜,所有<90%的人都显著下降(表1) 2.⇓)OSAS患者夜间的总睡眠时间、快速眼动(REM)睡眠和睡眠效率均无明显改善。
对照组的RDI为2.6±1.2·h−1和一个总的睡眠时间年代a、 O2<0.3±0.2%的90%。在03:30达到最佳CPAP压力 h、 平均压力为0.83±0.07 千帕(8.5±0.7 cmH2O) 在OSAS患者中。23:00时的血清褪黑素水平 小时(光周期),02:00 h(黑暗期)和06:00 表中给出了患者和对照组的h(光周期) 3.⇓和数字 1.⇓.
对照组的褪黑素水平为40.8±6.6 pg·mL−123:00 h、 增加到70.6±14.1 pg·mL−1两点钟 h,最后降至44.7±9.9 pg·mL−106:00 H
OSAS患者在诊断之夜,血清褪黑素水平在23:00 h为31.6±29.9 pg·mL−1增加到47.4±33.8 pg·mL−1在02:00 h,最后,与对照组相比,增加到49.3±36.6 pg·mL−106:00 h、 OSAS患者夜间的褪黑素水平为20.16±10.3 pg·mL−123:00 h、 增加到37.7±27.5 pg·mL−1两点钟 最后,以与对照受试者相同的方式,下降到35.6±37.9 pg·mL−106:00 H
对照组(图。 1a⇑),褪黑素在02:00出现显著峰值 H在OSAS患者中(图。 1b⇑),与对照组有不同的模式,因为他们在凌晨02:00时没有出现褪黑素峰值。在滴定当晚,褪黑素水平在02:00 h达到最高,与对照组相似,但褪黑素水平没有降低到对照组的水平。比较OSAS患者各检测点的诊断和滴定夜,仅06:00 h点有显著性差异(p<0.05)。然而,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的褪黑激素分泌从未恢复正常。
讨论
本研究的主要发现是,在OSAS患者中,诊断夜和滴定夜显示出与对照组不同的血清褪黑素模式。OSAS患者的褪黑素分泌模式显示出高原值,而在健康对照组中没有发现夜间峰值。此外,在06:00 h、 OSAS患者的褪黑素水平在滴定夜低于诊断夜,但在02:00时没有峰值 h、 如对照组所示。
在健康受试者中,褪黑素峰值出现在午夜,分泌量在下午最低21.夜间褪黑素的内源性合成依赖于β-和α1肾上腺素能受体刺激15相比之下,大多数针对OSAS患者的研究显示儿茶酚胺水平升高16尽管外周和中枢NE水平并不总是很好地相关,但当NE水平较高时,OSAS患者夜间褪黑素水平的增加似乎是合乎逻辑的。
目前的作者发现06:00时褪黑素水平显著降低 与诊断之夜相比,OSAS患者CPAP滴定之夜的h,但不是23:00 h或在02:00 H原因可能是在CPAP滴定夜间,血压逐渐升高,直到打鼾和呼吸紊乱停止;大约是03:30 H可以假设,当达到最佳压力时(03:00 h) ,且患者氧合良好,NE水平可降低,导致褪黑素水平降低。
可以质疑的是,CPAP治疗对褪黑素水平的即时影响是否合理。佑川等22发现17名OSAS患者在一晚滴定后尿儿茶酚胺水平显著下降;在这方面,目前的作者认为,在一晚滴定CPAP后,预期褪黑素水平会出现这一结果是合理的。
布拉特尔等23发现治疗前夜间活动量低之间存在显著相关性年代a、 O2在本研究中,CPAP治疗降低了RDI、RAI和总睡眠时间年代a、 O2< 90%。目前的作者推测,这种CPAP治疗可能会降低NE水平,这可能是6:00 h时OSAS患者褪黑素下降的原因。
众所周知,褪黑素具有促进睡眠的特性等4观察到健康志愿者在20分钟后就睡着了 目前作者还推测OSAS患者在06:00时可能有更高的褪黑素水平 由于睡眠质量差,试图增加睡眠量,从而导致睡眠倾向增加和睡眠潜伏期缩短,从而导致代谢反应增加24.
在滴定夜,OSAS患者没有发现更好的睡眠质量。人们认识到,滴定夜的睡眠效率、总睡眠时间、REM睡眠以及第3和第4阶段睡眠是一组复杂的变量,受患者对CPAP的反应、达到理想压力所需的时间、滴定方案和技术条件的影响工作人员的能力25.
目前,作者必须将OSAS患者褪黑激素水平的降低归因于呼吸障碍的减少。从褪黑激素的镇静作用来看,OSAS患者出现晨困的原因可能是诊断夜06:00时褪黑激素水平较高。这一发现,以及下午褪黑激素水平的增加10,可以解释OSAS患者白天嗜睡的原因,尽管其他因素,如夜间间歇性缺氧和反复睡眠障碍,也可能是造成这种情况的重要原因。
一种可能的批评是,CPAP对褪黑素水平的影响已经在CPAP滴定夜进行了研究,此时最佳CPAP压力通常要到02:00或03:00才能达到 H因此,CPAP最佳压力的影响只能在06:00时看到 h血样。
另一个批评点是,众所周知,褪黑激素水平可能会出现显著的个体间差异,与任何医疗条件无关,这可能会影响两个不同受试者群体中褪黑激素水平的比较两种褪黑素分泌模式的儿子。
目前的研究表明,仅在夜间三个时间点评估褪黑素的局限性,但用于测量黑暗期褪黑素的血样是在02:00采集的 h、 当受试者处于睡眠状态时,这代表了光照期间水平的最大变化。
在接受长期CPAP治疗的患者中进行新的研究,在一个不是滴定夜的夜晚采集血样,将有助于了解睡眠质量的可能增加以及对夜间第一部分褪黑素水平的影响。
总之,目前的研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者在午夜(黑暗期)没有出现褪黑素峰值,而在清晨(光明期)褪黑素水平降低与无阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的受试者不同,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者在夜间第二部分的褪黑素水平处于平稳状态,但在06:00时没有下降 在滴定夜,在清晨(06:00),褪黑素水平下降 h、 光照期间),使得夜间第二部分的褪黑素分泌模式与无阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的受试者相似。
- 收到2006年4月16日。
- 接受2007年5月16日。
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