抽象
儿童哮喘管理计划在优化哮喘控制方面成效有限。本研究的目的是评估与症状驱动参考治疗策略相比,以气道高反应性(AHR)为指导的治疗策略是否能增加哮喘患儿的无症状天数和改善肺功能。
在一项多中心、双盲、平行组、随机、2年的干预试验中,根据症状评分和/或AHR的存在,选择210名中度特应性哮喘儿童(6-16岁)进行研究。每3个月访视,症状评分,一秒钟用力呼气量(FEV)1)和甲氧喹啉刺激结果,并根据基于症状评分(参考策略,n = 104)或AHR和症状评分(AHR策略,n = 102)的算法调整药物治疗(氟替卡松5级加沙美特罗或不加沙美特罗)。
2年后,两种治疗策略之间的无症状天数百分比没有发现差异。Pre-bronchodilator FEV1在AHR策略中较高(预测为2.3%)。这完全可以用FEV的逐渐恶化来解释1在91名低症状得分的过敏反应儿童的亚组中(研究组之间的最终差异为6%)。
哮喘治疗的指导下没有好处气道高反应的无症状天数,但产生更好的结果的pre-bronchodilator在一秒钟用力呼气量过敏性哮喘的孩子,特别是那些以低症状评分尽管气道高反应性。
哮喘的长期后果取决于疾病在早期的严重程度;患有更严重气道阻塞和气道高反应性(AHR)的儿童更可能持续到成年。1。最近的研究表明,儿童哮喘与年轻人肺功能下降有关2。因此,除了控制儿童症状外,保护肺功能的治疗策略可能会带来实质性的长期益处。尽管有有效的治疗方法,但对世界上很大一部分哮喘患者来说,哮喘控制似乎远不是最佳的3.。一种解释是气道炎症的抑制不足。吸入皮质类固醇(ICS)是首选的抗炎治疗哮喘,抑制气道炎症和改善症状和肺功能4。根据全球哮喘倡议(GINA), ICS的剂量是由症状和肺功能指导5。然而,这些参数与气道炎症严重程度的关系较弱或不存在6。此外,一些研究表明,尽管接受了吸入管治疗,但控制良好的哮喘患者的气道仍存在炎症,而且在哮喘临床缓解的患者中也存在炎症7,8。这些数据表明,在使用ICS治疗哮喘时,不仅要考虑症状或肺功能,还要考虑炎症。这一概念的有效性得到了许多使用不同方法的研究的支持。
在成人哮喘患者中,一种专注于抑制痰嗜酸性粒细胞增多的治疗策略可减少哮喘加重9,10。史密斯et al。11发现针对呼出的一氧化氮馏分滴定哮喘疗法(F伊诺),一种间接标志的嗜酸性气道炎症,导致了ic剂量的实质性减少,而不影响成人哮喘控制。在最近的儿科研究中,Pijnenburget al。12结果表明,滴定ICS对AHR有明显的改善F伊诺,而这一效应是在不增加平均ICS剂量的情况下获得的。吸入乙酰胆碱与气道炎症和气道重塑有关7,13。是et al。14结果表明,AHR引导的吸入剂剂量滴定法可使哮喘加重率降低1.8倍,改善肺功能,减少成人哮喘患者气道活检标本的重塑。AHR是肺功能迅速下降的危险因素1和严重AHR与症状感知不足有关15,16。因此,可以推断,哮喘患儿的AHR和不充分的症状感知尤其在快速下降的风险肺功能,因此,可能特别受益于滴定哮喘治疗AHR。本研究验证了一种假设,即与症状驱动策略相比,AHR指导的治疗策略可增加中度特应性哮喘患儿的无症状天数,并能更好地维持肺功能。
方法
耐心
Clinically stable asthmatic children living in the Netherlands, aged 6–16 yrs and with a documented clinical history of moderate persistent asthma, according to GINA guidelines, were eligible and were enrolled from the 15 participating clinics, including seven university medical centres. All patients gave a positive, class ≥1, radioallergosorbent test result for one or more airborne allergens and used ≥200 μg·day−1氟替卡松或同等剂量的其他吸入剂。该方案允许在随机化时纳入三种不同的哮喘表型如下。1) AHR亚组(n = 91(44%)):儿童服用刺激性剂量的乙酰胆碱导致一秒内强迫呼气量下降20% (FEV)1;PD20.<150分,累计症状评分<14分。2)亚组症状(S);(n = 46(22%)):症状评分≥14分,PD20.≥150μg。3) S+AHR亚组(n = 69(34%)):症状评分>14和PD的儿童20.< 150μg。将这些不同的表型纳入研究,其结果可应用于儿科临床实践中的病谱。所有父母和12岁的孩子都签署了知情同意书。该研究得到了所有参与中心的医学伦理委员会的批准。
研究设计
本研究是一项多中心,平行组进行的,随机,2年干预试验。Children were randomised after a run-in period of 1 month. In children treated with 500 μg·day−11个月后,氟替卡松不符合随机化标准的患者,ICS的剂量逐渐减少到200°g·日−1在随机试验前继续使用氟替卡松2个月。磨合后,如果儿童在磨合期的最后2周表现出累积症状评分≥14和/或帕金森病,则将他们随机分为两个治疗策略组之一20.<150°g(图1)⇓)。受试者按连续顺序分配。使用最小化程序集中进行随机化。两个治疗策略组按中心、基线PD进行分层20.在磨合期结束时(PD)20.≥150或<150家医院),入组结束时累积症状评分(症状评分≥14或<14),氟替卡松起始剂量(100或250家医院医院)b.i.d。)和年龄(<9岁或≥9岁)。
在参照策略组中,仅根据累积症状评分来调整治疗。在AHR策略组,治疗是根据PD进行调整的20.和症状评分,根据表1所示的算法⇓, PD20.cut-off levels of 100 and 300 μg, corresponding to more severe and mild AHR, arbitrarily defined on the basis of current practice in the participating centres. During the run-in phase, patients were put on 100 or 250 μg fluticasoneb.i.d取决于它们在磨合前的同等待遇。随机化后,孩子们按照算法的3级或4级接受治疗。每3个月,累积症状评分、肺功能(FEV)1和用力肺活量(FVC))和AHR通过肺功能技术人员评估。数据传输到立即根据学习算法产生的建议剂量中央计算设施。这个建议传达给谁被蒙蔽的成果和研究组分配的医生。
在治疗期间,受试者使用氟替卡松干粉吸入器(Flixotide Diskus®p;葛兰素史克(英国布伦特福德),每天100或200毫克−1(分别为1级和2级)或氟替卡松/沙美特罗多剂量干粉吸入器(Seretide Diskus®;葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、200/100、500/100或1000 /100 /天−1(levels 3, 4 and 5, respectively; table 2⇓)。用药水平没有蒙蔽。For rapid relief of symptoms, 200 μg salbutamol (Ventolin Diskus®; GlaxoSmithKline) could be used. Subjects were asked to return all study medication at every visit and the remaining doses were counted. Compliance was defined as the number of doses used divided by the number of prescribed doses.
症状评分
在研究过程中,患者在每次访视前2周每天填写日记卡,在最后一次访视前3个月每天填写日记卡17。在4点(0-3:无症状-严重症状干扰活动或睡眠)的量表上记录了夜间和白天的咳嗽、呼吸急促和喘息。14天累计分数最高为252分。对于每个日记卡片周期,确定无症状天数的百分比(定义为咳嗽、喘息和呼吸短促的0分)。
肺功能和AHR
在肺功能和AHR检测前36小时停止用药。每次访问,FEV1测量FVC18。用剂量计法用乙酰胆碱激发法测定AHR19。溴化乙酰胆碱口服剂量加倍,为1.52 - 1570安培克通过下Devilbiss 646雾化器(的DeVilbiss医疗保健公司,萨默塞特,PA,USA)连接到罗森塔尔,法语或KOKO剂量计(实验室应用免疫,费尔法克斯,VA,USA)。PD20.通过数据点的线性插值,从对数剂量-响应图计算。在刺激试验结束时,在暂停20分钟和FEV后给予400克沙丁胺醇1再次测量。
哮喘急性加重
病情加重被定义为需要口服皮质类固醇治疗的哮喘恶化,由医生判断20.。
安全措施
Standing height was measured every 3 months using a wall-mounted Holtain stadiometer (Holtain, Crymych, UK). If a child showed a decrease in height of 0.125×sds(标准差评分)在6个月后的两次随访中,由一名独立的儿科内分泌科医生(荷兰马斯特里赫特大学医院儿科W.J.M. Gerver)对数据进行了审查,并可进行进一步的评估,包括青春期坦纳分期和骨龄的放射学评估。如果怀疑有严重的生长问题,患者可以退出研究。
统计分析
在研究的9个阶段中,每个患者的日记卡数据都被汇总(磨入期和随后的7个阶段,每个阶段14天,在门诊就诊前,最后一个阶段3个月,在研究结束时)。使用重复测量方差分析(rMANOVA)比较治疗策略之间无症状天数的平均百分比的变化。与非结构化协方差矩阵),与调整的基线百分比在磨合。在各种rMANOVA模型中,评估时间被作为一个离散因素。最后3个月无症状天数的平均百分比是主要终点。功率计算是基于以前的研究数据17。在双侧试验结果为0.05的情况下,每组需要100名患者才能在研究结束时检测到15%的无症状天数的差异和80%的功效。肺功能(FEV1(预测%)和FEV1使用rMANOVA分析/FVC×100(%)),并将随机测量值作为协变量。PD20.各研究组在对数变换后比较不同访问的结果。如果,在给定的访问,一个病人没有到达PD20.在最高的甲基胆碱剂量下,这一剂量被认为是分析中对审查的观察结果。采用log-rank检验比较两种治疗策略之间的恶化风险。使用Mann-Whitney u检验比较两种治疗策略的累积剂量。基线时,在研究前一年需要强的松治疗的病情加重患者的比例中发现治疗策略之间可能存在相关差异。因此,所有分析都对这种不平衡作了额外的调整。对三个亚组(AHR、S和S+AHR)进行预先计划的亚组分析。本研究中所引用的治疗策略之间的调整后的均数差异通常是指AHR策略组的结果减去参考策略组的结果。所有分析均按照意向性治疗原则进行。p值为0.05(双侧)被认为是显著性极限。
结果
从1999年12月到2003年11月,288名儿童进入了磨合期,其中210名符合随机化的标准。由于4名患者在随机化后的前3个月内退出,且没有随访数据,因此可以对206名患者进行评估(图2)⇓)。表3总结了两个治疗策略组和三个亚组儿童的特征⇓。基线时,两组患者相似,除了AHR策略组中在研究前一年经历过一次或多次哮喘加重的儿童人数较多。
无症状的日子
有可评估日记的患者数量从基线到研究结束时从104例减少到90例,而AHR从102例减少到85例。在每个治疗策略组中,无症状天数的百分比同样增加。均值±扫描电镜参照组和AHR组的无症状天数百分比分别从50±4天增加到71±3天,从47±3天增加到69±3天(p均<0.001;图3⇓)。在过去3个月中,两组策略组之间的症状消失天数的平均百分比校正后的差异为-1.1(95%置信区间(CI) -10.1-7.9;p = 0.84)。在三个亚组中,AHR、S和S+AHR分别为3.1% (p = 0.63)、-11.9% (p = 0.26)和-3.2% (p = 0.72),差异也不显著;图3罪犯⇓)。
肺功能和AHR
在研究过程中,有效肺功能结果的患者数量从参考方案的101例下降到92例,从AHR方案的99例下降到93例。总体而言,调整后的平均FEV1(95% CI)在随机化后的8次访问中,AHR策略组的数据提高了2.3(0.05-4.6)个百分点(p = 0.046;图4⇓)。与AHR和良好控制的症状中的随机化(亚组AHR)儿童表现出更高显著FEV1在AHR策略组中比在参考策略组中(p = 0.024)。调整后的FEV差异1AHR组治疗2年后两种治疗策略之间的差异为6.0 (1.2-10.8)%,AHR组优于AHR组(p = 0.017);图4 b⇓)。这一差异的原因是参考策略组的pred从随机化时的97±2%逐渐降低到2年后的93±2% (p = 0.027),而FEV则相反1did not change within the AHR strategy arm (97±2 to 98±2% pred; p = 0.23). In subgroups S and S+AHR, there were no significant changes in FEV12年后治疗策略之间的差异(-2.0 (p = 0.55)和-0.15% pred (p = 0.98))。两种结果中,第一种结果与AHR亚组6.0% pred的对应差异有极显著性差异(p = 0.052)。在AHR亚组中,平均FEV1在研究结束时,AHR策略组的/FVC比对照组高出1.6(0.3-2.9)个百分点(p = 0.015)。在其他两个亚组(S和S+AHR),差异无统计学意义(p>0.17)。PD20.在治疗期间显著增加。No difference was found between reference and AHR strategies (the change from baseline at 2 yrs was 2.6 and 2.8 doubling doses, respectively).
治疗策略和剂量ICS
在AHR战略手臂,决定47%的人会一直有不同的患者中根据参考策略对待;它会导致24%,并在23%的较低水平更高的药物水平。均值±扫描电镜对照组口服氟替卡松的日剂量为478±27指挥部,AHR组为562±26指挥部(p = 0.025)。然而,在研究结束时,两组治疗策略组之间的差异无统计学意义(505毫瓦·日)−1在参考的策略和557分·天−1气道高反应性的策略;p = 0.428;图5⇓)。The largest difference between strategies was seen after 6 months in the AHR subgroup (fig. 5b⇓)。均值±sd治疗依从性极佳,参照策略组为89±9%,AHR策略组为88±8%。有症状和无症状的儿童(S亚组和S+AHR亚组)依从性同样良好与子群AHR)。
哮喘急性加重
在研究过程中,17个104受试者在参考策略臂经历了至少一次哮喘加重,与AHR战略部门102人中的16人(p = 0.69)。在这项研究的前一年,这些数字分别是12和25。
副作用
研究结束时,两种治疗策略之间的生长速率变化没有显著差异(基线调整后的差异为-0.1×)sds(95%CI -0.2-0.04);p = 0.18). However, in the AHR subgroup, a significant height difference was found between the treatment strategies at the end of the study (adjusted difference of -0.4×sds(95% CI -0.6 - -0.2);p < 0.001)。增长数据并不是停止任何研究的原因。
讨论
研究表明,在过敏性哮喘患儿中,2年的ahr驱动治疗并没有改善无症状天数百分比,但可以改善支气管扩张剂前的FEV1特别是在一个大的子组,其哮喘的特征是AHR和低症状评分。仅仅基于在这个分组症状调整维持治疗产生了预支气管扩张逐渐恶化FEV1在2年的治疗期间。
炎症与气道的结构改变有关,气道炎症和气道重塑的主要功能后果之一被认为是AHR13。重塑儿童哮喘的早期阶段被发现,并且它不知道是否重塑负责肺功能在儿童哮喘的长期变化21。然而,长期ICS治疗导致AHR逐步改善22。这可能是一个重要的治疗目标,因为AHR与肺功能发展的长期预后和疾病持续到成年的风险相关23- - - - - -25。事实上,与对照组相比,青少年哮喘患者已经表现出肺功能的丧失2。吸入吸入的晚些时候或剂量不足很可能促进这种肺功能损害23。
一些研究已经检查了吸入皮质激素对哮喘儿童的长期影响。儿童哮喘管理计划(CAMP)研究26发现ICS改善了支气管扩张性药物前的FEV,但没有改善后的FEV1与安慰剂相比,提示治疗对平滑肌张力的影响,而不是气道结构,并且肺功能没有损失。的pre-bronchodilator FEV1与安慰剂组相比,类固醇治疗组的/FVC比率也显著高于安慰剂组,这与较少的气道阻塞相一致。事实上,在早期哮喘研究中,大量吸入类固醇治疗作为常规治疗(开始)27显示在预支气管扩张少量增加FEV1作为类固醇治疗的结果进行比较ICS和安慰剂。这两项研究分别从目前的之一,其中的重点不是在ICS本质的区别与但是在治疗策略上。此外,参与研究的儿童在研究前已经在专业实践中接受了吸入类固醇治疗,并且使用了比CAMP或START研究中更高的吸入类固醇剂量。值得注意的是,FEV没有降低1在两项研究中安慰剂治疗;事实上,观察到少量增加。本研究人员推测,这可能与初始哮喘的严重程度。Merkuset al。28检测了ICS对FEV进展的影响1in children aged >3 yrs, and showed preservation of lung function compared with placebo. In children receiving placebo, pre- and post-bronchodilator values ran largely in parallel, whereas a ceiling effect towards a submaximal level was seen with ICS.
如何解释AHR对肺功能的有益作用?关于中、长期吸入皮质激素治疗对气道重塑的影响,发表了相互矛盾的数据14,29,30.。AHR是哮喘肺功能的快速下降的危险因素之一,此外,肺功能随着年龄的哮喘相关因素与AHR的严重程度下降1,22,31。多项研究表明,AHR与气道径的增长呈负相关32;因此,AHR策略可能有利于气道生长。本文作者推测,这对FEV的影响是逐渐的和一致的1在AHR的策略中,代表了ICS对气道重塑的预防作用,也许还有治疗作用。
使用这两种治疗策略,无症状天数的百分比增加。可能的原因包括药物的作用、治疗依从性的提高或疾病的自发改善。治疗的效果似乎是合理的,可能是由ICS或长效的2受体激动剂(腊八粥)。大多数时候,根据GINA的指导方针,大多数孩子使用拉巴,可以减轻症状。在基线,症状评分不受LABAs的影响,因为这些是不允许在磨期。研究设计没有考虑到ICS和LABAs的影响。
AHR是固定的截止水平的基础上定义的,也可以这样说,这是不适合广泛的年龄范围内的儿童。LeSouëf33他认为,仅仅由于肺大小不同,相同剂量的甲基胆碱对较小的儿童的影响更大。由于缺乏确定AHR的具体年龄数据,目前没有办法解决这个问题。由于治疗部门按年龄分层,因此对本研究的影响可能有限。然而,基于固定水平的AHR选择可能有利于纳入较轻的年轻AHR患者。
在目前的研究人群中,尽管AHR, 44%的患者最初表现出较低的症状分数,这表明这种表现型在目前的二级和三级护理环境中很常见。对该亚组的预先分析显示,AHR(而非参考)策略防止了支气管扩张剂前FEV的恶化12年以上的随访。在其余的儿童中,考虑AHR并不能改善哮喘结果。目前的治疗算法可预见地导致根据AHR策略治疗的症状得到良好控制的儿童吸入皮质激素的剂量增加。在2年的治疗过程中,可以看到治疗策略之间ICS剂量的短暂差异。这表明AHR策略能够有选择地提高对参考策略似乎不是最佳的儿童的ICS目标。总的来说,吸入皮质激素剂量的增加完全是由随机试验后的前两次访问期间的剂量变化引起的。必须提高药物治疗水平的切断症状评分是根据以前使用相同日记卡的研究确定的17。本研究开始时的中位症状评分高于预先定义的截断值,提示本研究中疾病较前一研究更为严重。最近发表的研究表明吸入氟替卡松与症状和FEV的剂量-反应关系1在200-400马力·天达到一个高原−134。基于这些数据,目前最高水平的研究药物可以被质疑。然而,吸入剂的作用不仅取决于剂量,而且取决于吸入器的技术和给药方式,来自成年人的数据可能不适用于儿童。最近,氟替卡松的全身副作用已被报道,剂量≥500°g·日−135。在本研究开始时,氟替卡松的剂量≤1000°g·天−1在参与的诊所中是常见的做法,在研究期间继续这种做法被认为是合适的。儿童服用低剂量的吸入皮质激素是否也能获得类似的长期益处值得进一步研究。
在本研究中,儿童与GINA指导方针进行治疗,常常合并的LABAs和ICS。作为LABAs的改善症状,但没有炎症,它可以说,这影响分配给子组和症状评分。然而,过程中获得基线症状评分的磨合期,当的LABAs是不允许的。Furthermore, all lung function tests were performed ≥36 h after the last dose of study medication and, therefore, not influenced by LABAs. Finally, the cumulative proportion of children treated with LABAs did not differ between treatment strategies, and it seems likely that any effect of LABAs on symptoms will have been similar in both study arms. Consequently, the present authors are confident that the use of LABAs has not systematically biased the results of the present comparisons.
在整个组中,吸入皮质激素治疗未发现对正常生长的不良影响,但在接受相对高剂量吸入皮质激素治疗的AHR亚组中,观察到生长速度有轻微但显著的降低。先前的研究旨在评估哮喘儿童的生长,显示生长速度通常在ICS治疗的头几个月降低,但这并不影响成人的身高36;因此,不太可能对成年人的身高产生负面影响。
本研究的临床意义是什么?以AHR为特征、症状控制良好的哮喘儿童,根据其症状的严重程度进行治疗时,明显存在治疗不理想的风险。然而,AHR的测量目前在儿科实践中是罕见的,而且是费时的。因此,本作者不主张对所有哮喘儿童进行常规AHR测量。然而,AHR测试可能是值得的,在哮喘儿童报告的症状很少,以确定哪些有风险的肺功能恶化。
总之,发现气道高反应性驱动的哮喘治疗,与传统的症状带动战略相比,产生了在无症状天数百分比无改善,但防止长期预支气管扩张恶化用力呼气量在一秒钟内,特别是在大型群孩子谁显示气道高反应和低症状分数。与较高剂量的吸入糖皮质激素的实现对肺功能这种效果。本作者推测,特定表型的治疗策略具有改善儿童哮喘的结果到成年生活的潜力。
致谢
儿童哮喘最佳治疗(CATO)研究组成员(均来自荷兰)如下。M. Nuijsink, J.M. Kouwenberg, A.J. Sprij(海牙Juliana儿童医院儿科呼吸内科);W.C.J. Hop(鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心流行病学和生物统计学系);J.C. de Jongste(伊拉斯谟大学医学中心/鹿特丹索菲亚儿童医院儿科呼吸内科);J.M. Boogaard(鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心肺科学系);P.J. Sterk, E.R.V.M. Rikkers-Mutsaerts(莱顿大学医学中心);E.J. Duiverman(格罗宁根大学格罗宁根大学医学中心儿科呼吸疾病科);O.H. van der Baan-Slootweg, E.E.M. van Essen-Zandvliet (heideheuuvel哮喘中心,Hilversum);N.J. van den Berg(阿尔米尔弗雷沃医院);P.L.P. Brand, R.J. Roorda, A.W.A. Kamps (Isala Klinieken, Zwolle); G. Brinkhorst (Medical Centre, Alkmaar); J.E Dankert-Roelse, A.F. Nagelkerke (Free University Medical Centre, Amsterdam); J.C. van Nierop (Academic Medical Centre, Amsterdam); R. van Gent (Maxima Medical Centre, Veldhoven); J.W.C.M. Heijnens (Maasland Hospital, Sittard); J.J.E. Hendriks, Q. Jöbsis (Maastricht University Hospital, Maastricht); J. van der Laag, H.J.L. Brackel (University Medical Centre/Wilhelmina Children’s Hospital, Utrecht); and A.A.P.H. Vaessen-Verberne (Amphia Hospital, Breda).
- 收到了2006年8月27日。
- 接受5月11日,2007年。
- ©ERS期刊有限公司