抽象的
严重的哮喘恶化是激烈的气道炎症,已被假设,以有助于气道的结构性变化。如果是这样,加速肺功能随着时间的推移而衰退应更普遍,哮喘患者频繁恶化而不是那些没有,但迄今为止尚未证明这一点。
进行了队列研究,以探讨严重加剧对93个哮喘患者的气道阻塞进展的影响,以吸入皮质类固醇治疗前对严重的疾病。遵循≥5yrs的受试者(中位随访11yrs)。
总共有56例(60.2%)患者经历了至少一次严重恶化(中位率0.10·年)−1).口服皮质类固醇和基线时更严重的气道阻塞与更高的加重率相关。独立于这些变量之外,经常加重的哮喘患者一秒钟用力呼气量(FEV)的年下降显著更大1;中位数差异(95%置信区间)16.9(1.5-32.2)ML·YR−1).加重率明显预示FEV的过度下降1,这样,每年一次严重恶化与FEV每年更大30.2 mL的下降相关1.
这些数据支持的假设,表明恶化气道炎症的间歇性时期的恶化与哮喘过剩的肺功能下降有关。
哮喘患者有发展持续气流限制的风险,继发于气道的结构改变。严重梗阻仅发生在一部分患者中,与发病年龄、病程、疾病严重程度、环境暴露、治疗不足和遗传易感因素有关1- - - - - -4.有人提出,与哮喘发作相关的气道炎症恶化代表了气道结构改变(通常称为气道重塑)增强的时期。在成人哮喘患者中,与气道炎症增加相关的急性加重与肺功能加速丧失之间的关系尚未确定。直觉上,可能有因果关系,因为在恶化期间,许多炎症和修复途径的激活增强3.,包括蛋白酶的升高表达,例如基质金属蛋白酶5,6.需要住院治疗的急性哮喘患者和那些需要口服糖皮质激素疗程的患者可能有最严重(和最长)的气道炎症恶化。因此,住院和严重急性发作频率的增加可能与肺功能下降率的增强和不可逆气流限制的更大流行有关。另外,潜在慢性炎症的严重程度和/或其他宿主因素可能是肺功能下降的关键决定因素,在这种情况下,这些因素可能与住院和严重恶化的频率无关。然而,目前还没有关于成人哮喘患者加重率与肺功能下降之间的关系的数据3.,7.
本研究检测了恶化对年度肺功能下降的长期影响,中度至严重的哮喘患者的历史队列。为了确保通过吸入的皮质类固醇(ICS)未改进气道炎症的效果,仅包括在施用ICS之前拍摄的肺功能数据。
方法
耐心
本队列的特征以前已发布8.简单地说,281名成年人以中等(一秒用力呼气量(FEV)为主1<80%预测)或严重(FEV1基于全球哮喘指南的全球倡议,<60%pred)持久性哮喘9,最初使用1962-1975之间的标准化方案进行评估,并在每次访问或入场时都与肺活量测定(在常规用药,包括β-Agonists)进行的情况下进行。患者在随访期间定期参加诊所(一般,每年两次),如果他们的哮喘状况恶化,则进行未核化的访问。支气管反应性,血清免疫球蛋白E和详细的肺功能试验在1990年重新评估。在注册时,所有患者均为组胺的支气管高反应性(挑衅性浓度导致20%的FEV落下1≤32mg·ml−1如Vonk等人所述,使用De Vries和Tiffenau方法的同副工人的修改。8).排除所有有>5包/年吸烟史的受试者。25岁时肺功能达到最大值,无连续5年以上记录的受试者10.,也被排除在外。总体而言,目前研究了93名受试者与ICS治疗开始之前的期间有关的目前的研究。治疗在此期间内由相同的临床医生标准化,包括:避免过敏原;注射或口服混合物(硫代铵甲基硫酸甲酯,具有抗胆碱能和抗组蛋白特性);吸入的慰问剂;和间歇性口腔皮质类固醇课程和/或连续低剂量(<15 mg·日−1)口服糖皮质激素。相同的水封肺活量计(Lode Spirograph D53;在最初的研究和整个随访中使用Lode仪器,并每日校准。两种有效的FEV肺活量测定方法1并记录每次就诊时缓慢的肺活量。两个FEV的值1测量值必须在3%以内才能被认为是有效的,并且在分析中使用最高值。检查所有原始肺活量曲线。本研究经格罗宁根大学医学中心(Groningen, The Netherlands)医学伦理委员会批准,所有参与者均获得书面知情同意。
严重的急性加重
严重加重的定义是因哮喘恶化而住院或FEV显著的、可逆的降低1.这些重大减少了FEV1最初在每个患者的整个数据集的标准化图形显示上进行识别,并检测到FEV明显、相对突然的下降1,使用水平压缩规模,类似于Reddel描述的概念等.11.用于哮喘患者呼气流速峰值记录。如果减少FEV1≥20%和≥500 mL的平均FEV12.5年以上的价值在每个侧翼减少(不包括加重和入院FEV1测量),它被定义为恶化。复查就诊日期显示,急性加重是基于FEV1减少是计划外的办公室访问。每3个月最多有1次加重。
统计分析
93例患者按中位加重率(0.10·yr)分为两组−1).中位数高于中位的受试者被定义为频繁的恶化,而在中位数低于中位数的受试者被定义为具有罕见的恶化。使用基线变量在这些组之间使用Chi平方测试进行分类变量,以及针对连续变量的不配对的T检验或Mann-Whitney U-Tests。分析住院治疗和严重恶化对FEV的年度下降的影响1,采用线性混合效应(LME)模型4.在分析中不使用期间住院/加剧期间获得的肺功能数据。在LME模型中,包括组的指示变量以估计FEV的差异1团体之间下降。身高,性别,第一个可用的FEV1在25岁(以2.7L为中心)后,模型中包含随时间的与时间和口腔皮质类固醇的相互作用,以及时变变量。12..
结果
研究人群的特征见表1⇓.在ics -未治疗期间,随访的中位时间为11年。在此期间,186例因住院或FEV变化导致的严重急性发作1根据FEV的变化,有33人住院,153人病情加重1.一组56(60.2%)受试者经历了至少一个严重的恶化,中值0.10·Yr−1.FEV的图解1图1显示了一位患者35年以上的测量结果⇓.
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/30/3/452/F1.medium.gif)
一秒内用力呼气量(FEV1)在一个受试者的35年期间记录,有四个加剧.低剂量连续口服皮质类固醇(3-13 mg·日−1在引入吸入糖皮质激素(箭头)之前的前20年随访中使用泼尼松龙。#:时间点恶化。
均值±SD.记录的FEV值1在所有其他测量点,分别为住院期间(62.0±22%)(2.35±1.04 L)、加重期间(39.7±14.4%(1.37±0.58 L)和71.4±19.5%(2.47±0.88 L)。按中位加重率细分的受试者特征见表2⇓.
与不频繁加重的受试者相比,频繁加重的受试者在基线时有更严重的气道阻塞,且室内尘螨阴性的频率更高。气道高反应性的严重程度、支气管扩张剂可逆性、血液嗜酸性粒细胞计数和哮喘症状发作的年龄在两组之间没有显著差异。尽管与不频繁加重的受试者相比,频繁加重的受试者多为女性和非特应性,但这些差异没有统计学意义。两组间出现成人发病症状的受试者比例也无差异(表2⇑).
共39fev1从93例患者分析了ICS-未处理期间的测量,不包括在恶化或医院入学期间的肺功能测量。平均fev下降1(95%置信区间)为14.6(1.9-27.3)ml·Yr−1在那些不常见的恶化和31.5(18.2-44.8)ML·Yr−1在频繁发作的哮喘患者中,两组之间的差异为16.9 (1.5-32.2)mL·yr−1(p = 0.03;图2⇓).11年后,FEV1急性加重频繁组的前d为64.3±18.9%(2.08±0.72 L),而急性加重不频繁组的前d为77.2±19.1%(2.69±0.93 L) (p = 0.002)。较高的加重率(以连续变量表示)与FEV的过度下降有关1,例如每年一个严重的恶化与30.2(3.7-56.7)毫升的FEV年下降有关1.体重指数的额外调整没有改变加剧与FEV之间的关系1下降,也不排除基线中具有不可逆转气道阻塞的两个受试者。在LME模型中包含房屋粉尘阳性阳性略微降低了FEV的差异1在频繁和不频繁加重的受试者之间(从16.9 mL·年到13.8 mL·年−1).
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/30/3/452/F2.medium.gif)
一秒钟内用力呼气量(FEV)的年度估计下降1)患者患有潮流或频繁的哮喘恶化。分析进行了性,高度,第一个可用的FEV调整了125岁以后服用口服皮质类固醇。误差条代表95%的置信区间。*:组间p<0.05。
考虑到即使是低水平的吸烟也可能影响恶化率,该分析重复进行,并仅限于0包-年的受试者。这并没有改变估算的FEV1缺乏频繁和频繁的恶化群体(低:6.5毫升·Yr)下降−1;高:31.5毫升·年−1).这些结果表明,吸烟史没有混淆或修改原有的联系。
讨论
本研究首先证明具有频繁恶化的哮喘的哮喘经历FEV的过度下降111年的随访后出现了更严重的气道阻塞。目前的研究结果显示,急性加重代表了气道结构变化加速的时期,也称为气道重构。该结果为预防哮喘加重应该是哮喘治疗试验的主要终点的概念提供了额外的理论基础。
由于只检测了严重加重对肺功能下降的影响,而不包括轻度加重,本研究的结果实际上可能低估了真正的总体影响。此外,由于一些患者持续服用低剂量口服皮质类固醇,病情恶化的总体影响可能被低估。此外,所有患者都是在FEV的相对平台期进行研究的1在25岁至40岁之间,因此错过了通常在老年时出现的肺功能衰退阶段,也可能导致低估了肺功能恶化的整体影响。FEV以来1从加剧期间的措施被排除在分析FEV的下降率之外1,目前的研究结果不能简单地反映出哮喘控制不佳导致的气流变异性增加,或那些经常发作的哮喘患者的内在严重性更大。FEV下降1在30岁后,与普通荷兰人群相比,不频繁恶化的发生率没有显著差异(即。18.7毫升·年−1)13..尽管如此,与荷兰人口总体的观察结果相比,目前哮喘队列(≥25.0yrs)和相对较短的随访时期的较早的分析年龄可能低估了肺功能下降,加速下降FEV.1主要在中年和老年哮喘受试者中检测到2.目前的研究还表明,女性往往是频繁恶化者;这一结论得到了先前对哮喘患者的研究结果的支持,在这些研究中,女性更需要住院治疗14..
为了验证本研究的假设,需要在无ICS的长期治疗期间进行评估,因此需要进行回顾性队列研究。由于伦理原因,不太可能对未接受ICS的患者进行前瞻性队列研究。虽然本研究的结果不一定反映当前最佳实践指南下的结果,但在现实中,许多患者仍然不能定期获得或使用ICS,因此存在肺功能加速衰退的风险。理想情况下,所有接受持续口服糖皮质激素的受试者将被排除在本研究之外,但由于样本量的限制,这是不可行的。同样,也不能对影响下降的其他可能混杂因素,如职业接触和共病的影响作出调整。
与慢性阻塞性肺疾病(COPD)不同,哮喘不是一种通常被认为与显著的不可逆气道阻塞或FEV加速下降相关的疾病1.然而,在哮喘诊断中,气流率的抗性损伤通常是显而易见的,并且通常被推断为前症状阶段的次级结构变化3..多种因素与成年哮喘患者肺功能的过度下降有关,包括更严重的气道高反应性和基线气道阻塞1,老年2,15.,成年人发病的哮喘16.而且,在成年人中,发病年龄更大17..先前对成人哮喘人群的研究没有提供足够的数据来区分是慢性严重程度、加重频率还是相关因素(如吸烟)决定了肺功能衰退的进展18..虽然肺功能的纵向加速衰退可能反映了持续的结构变化,但在相对皮质类固醇抵抗的患者中,一种继发于气道堵塞、气道壁水肿和炎症细胞浸润的不稳定成分不能轻易排除19..
唐纳森等.20.报告8毫升·年−1FEV下降幅度更大1与频繁加剧的中度或严重COPD的患者在4年代,与那些频繁的恶劣的恶劣的患者相比。下降率的差异小于目前研究中发现的加剧的影响,总体下降36毫升·Yr−1与频繁发作个体(31.5 mL·yr−1).在目前的研究中,这种关联不是由于一些受试者报告的适度吸烟史。
本分析,基于仅使用或不使用维持口服类固醇的对症治疗的时期,如果已包括常规ICS使用的时间,可能会产生不同的结果。对于研究的持续时间,虽然触发器可能在对气道功能的影响中可能变化,但不可能将恶化归因于特异性触发剂(例如感染或过敏原)。在常规IC治疗期间,更大的加剧比例可以代表感染诱导的嗜中性炎症对IC无反应21.,并可能以不同的方式影响气道结构,在长期哮喘控制不良而没有规律的ICS期间加重,嗜酸性炎症事件的频率更高。相反,中性粒细胞性炎症被认为对气道结构更有害22..虽然在随访期间使用常规口服皮质类固醇oper在常见的恶化(结果未显示)中更常见(结果未显示),调整此类使用后仍有明显更大的下降。预期常规口服皮质类固醇用途抑制嗜酸性嗜酸性气道流入,但可想象可增加中性粒细胞流入,从而损坏气道损坏;交替地,常规口服皮质类固醇使用可能导致延迟识别加剧,从而使气道结构变化恶化。
总之,当前的数据支持这样的假设:哮喘急性发作期间间歇性恶化的气道炎症,当许多可能增强气道重构的分子通路表达升高时,导致哮喘肺功能的过度下降。
脚注
对于编辑评论,请参阅第411页。
- 已收到2006年12月19日。
- 接受2007年5月7日。
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