摘要
进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究,以评估茶碱和乙酰唑胺在快速上升到高海拔(3454)后治疗睡眠呼吸障碍(SDB)的效果 m) 。
这项研究在一个高海拔研究实验室进行,包括30名健康的男性志愿者。研究药物为口服茶碱缓释(2×250 mg·day)−1)口服乙酰唑胺(2×250 毫克·天−1)在连续两个晚上进行多导睡眠图测量,并每天三次评估急性高原病、脉搏率、氧合血红蛋白饱和度和动脉血气。
无活性药物治疗时,呼吸暂停/低呼吸指数(AHI)呈高度病理性(中位数为16.2·h)−1,范围2-92)。茶碱和乙酰唑胺标准化SDB(平均AHI 2.5·h−1,范围0-11;4.2·h−1,范围分别为0-19)和睡眠时氧合血红蛋白降低(安慰剂的中位去饱和指数为41.5·h−1,射程6 - 114;6.5乙酰唑胺·h−1,射程3-28;茶碱8.5·h−13-32范围)。与大量的中枢性呼吸暂停或低呼吸相比较,所有组的睡眠期间阻塞性事件的数量都很低(<4·h)−1).与茶碱相比,乙酰唑胺显著改善了睡眠期间的基础氧合血红蛋白饱和度(86.2±1.7%)与81.0±3.0%)。
作者得出结论,口服缓释茶碱和乙酰唑胺对恢复高原睡眠呼吸紊乱是有效的。
这项研究得到了德国法兰克福德意志学院für Flug- und reisemeedizin和德国慕尼黑Radiometer Inc.的支持。
Cheyne-Stokes型睡眠呼吸障碍(SDB)常见于高海拔地区的睡眠1- - - - - -3..这种典型的呼吸模式伴随着潮气量的起落,与睡眠时的深度饱和和整体氧饱和度降低有关,但它与唤醒次数增加的关系仍是一个持续争论的问题4,5.众所周知,在高海拔地区使用乙酰唑胺可以减少周期性呼吸的时间,改善睡眠期间的整体氧饱和度,并减少觉醒次数6.
乙酰唑胺抑制肾酶碳酸酐酶,导致代谢性酸中毒,并因此增加通气和氧合。这种药物在高海拔地区的有益作用被认为是由于它改善了氧合作用。虽然乙酰唑胺的严重副作用并不常见,但对于已知磺酰胺不耐受的患者,另一种治疗方案是可取的。在之前的一项前瞻性随机研究中,作者能够证明,与安慰剂相比,茶碱对急性高山病(AMS)的症状有积极的影响7.因为茶碱在减少早产儿和严重心力衰竭患者的周期性呼吸方面被证明是有效的8,9,可以假设在高空周期性呼吸中也有类似的影响。
因此,我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究,以评估茶碱和乙酰唑胺对高原睡眠期间周期性呼吸和动脉氧合血红蛋白去饱和的影响。目的是比较茶碱和乙酰唑胺在使高海拔SDB正常化和降低夜间氧合血红蛋白降饱和度方面的疗效。
方法
研究人群
健康男性志愿者(n=30)给予参与研究的知情书面同意。在30名受试者中,有22人在业余时间经常参加登山活动,但没有人经历过3500米以上的海拔。该研究方案得到了当地伦理委员会的批准。排除标准为女性、吸烟、既往肺部疾病及伴随药物治疗。入选标准为正常体重(体重指数(BMI) <25)和长期健康病史。
研究设计
这项双盲、随机、安慰剂对照的前瞻性研究是在瑞士伯尔尼大学的高海拔研究站(3454米)进行的。研究周期(共46 h)包括连续两晚,以及第一天傍晚(6 h)、第2天全天(18、24、30 h)和第3天早晨(42 h)的两个白天。不允许进行体育锻炼(除了所有受试者在第一天晚上以3750米的速度步行1‐h到达Moensjoch小屋)和药物。
研究药物
10名受试者随机分配到250mg口服缓释茶碱(Euphylong;Byk Gulden, Konstanz, Germany), 250mg乙酰唑胺(Diamox;(德国明斯特Lederle)或安慰剂(配伍的药片),每天两次,从旅行前3天开始,最后一天早上结束。根据之前研究的经验7,作者希望茶碱的剂量能改善睡眠模式而不增加副作用的发生率。
研究参数
分别于6、18、24、30和42 h采集动脉血毛细血管,测量动脉血氧饱和度(P啊,一个2),动脉二氧化碳张力(P,有限公司2)和pH值(abl5;辐射计公司,哥本哈根,丹麦)。在服用药物前的早上和晚上测量血清茶碱水平(酶免疫分析CEDIA®Theophylline II;勃林格曼海姆,印第安纳波利斯,美国)。
使用32通道多导睡眠描记仪(Sleep Screener;测量睡眠阶段(根据国际10/20系统的双通道脑电图(EEG) C4‐A1和C3‐A2、颏下肌电图(EMGs)、眼电图)、呼吸功能(胸腹移动、鼻插管、打鼾麦克风、经皮脉搏血氧仪)、心率(双导联心电图)和周期性腿部运动(胫骨前肌电图)。
一位经验丰富的睡眠专家因服用药物而失明,他手动对多导睡眠图进行评分。根据雷切沙芬和羽衣甘蓝的标准定义睡眠阶段10,并根据美国睡眠障碍协会标准对觉醒进行分类11.避免由于有时难以解释呼吸信号而任意分配呼吸事件(众所周知,用热敏电阻测量口/鼻流量会低估低通气12)根据标准标准定义呼吸暂停、呼吸暂停、去饱和、呼吸暂停/低通气指数(AHI)和去饱和指数(DI)13.
如果吸气气流完全停止超过10秒,则诊断为呼吸暂停。梗阻性呼吸暂停的发作被定义为在胸腔和腹部运动时没有气流。中枢性呼吸暂停的发作被定义为没有胸腔和腹部运动,同时没有气流。低呼吸被定义为持续≥10 s的>40%的气流减少,与动脉氧合血红蛋白饱和度降低4%(或更多)或脑电图唤醒,或两者兼有。去饱和被定义为在8-60秒内氧合血红蛋白饱和度下降≥4%,每小时去饱和次数称为DI。每小时呼吸暂停和低呼吸次数为AHI。
数据分析
该研究的计算能力为I型误差2.5%(与安慰剂相比)与乙酰唑胺或茶碱)为81.2%,每组10例,>30事件·h的平均差异−1(标准偏差20·h)−1)是假设。进行方差分析程序和最不显著的差异事后测试比较三组的睡眠指数,呼吸指数,血气参数和心率。p‐值<0.05被认为具有统计学意义。值表示为平均值±标准差或中值(范围)。
后果
三个研究组在平均年龄和BMI上没有显著差异(数据未显示)。茶碱组茶碱血清平均水平见表1⇓.
动脉血气
血气测量的结果见表2和表3⇓⇓与安慰剂组或茶碱组相比,乙酰唑胺组肺泡通气量增加,动脉血氧血红蛋白张力显著升高。在安慰剂组中,发现P啊,一个2减少了P,有限公司2在研究期间,这归因于正在进行的适应过程。乙酰唑胺引起的pH值较低,与安慰剂和茶碱相比(7.39±0.02)与分别为7.45±0.02或7.45±0.03)。
睡眠研究:呼吸模式
由于技术缺陷,第二晚两名受试者(一名服用茶碱,一名服用乙酰唑胺)的睡眠研究丢失。平均记录时间为5.6分钟 在第一晚和6.0 在第二个晚上。三个研究组之间的记录时间没有显著差异(表1) 4.⇓).
在几乎所有受试者中,暴露于海拔高度引起的SDB主要为Cheyne-Stokes型。在安慰剂组中,中枢性呼吸暂停或低呼吸暂停占所有睡眠呼吸事件的98%,乙酰唑胺组为71%,茶碱组为78%。其他呼吸事件大多为阻塞性或混合型的低通气(表4)⇑).
在事件的数量上,安慰剂组和治疗组有很大的差异。安慰剂组中位AHI为16.2·h−1中位DI(41.5·h)−1,射程6 - 114·h−1)在第一个晚上是高度病态的。在第二晚观察到总事件数轻微减少(安慰剂组21%)与茶碱组为39%与乙酰唑胺组为63%)。
与安慰剂组夜间呼吸严重受损相比,乙酰唑胺和茶碱均显著减少了周期性呼吸,使夜间呼吸模式正常化。中位AHI <5·h−1在这两个晚上。但两组均有AHI较高的个体,最高得分均为11·h−1乙酰唑胺组和19·h−1在茶碱组。然而,这些最大值仍然低于安慰剂组的平均值(表4)⇑).
两种药物的阻塞性或混合性呼吸事件的相对发生率均高于安慰剂组。然而,除中枢性呼吸暂停或低呼吸暂停外,其他呼吸事件的平均绝对数量在所有三组中没有显著差异。第一晚,2.3个活动·晚−1(范围0-10)出现在安慰剂组,4.5个事件·晚−1(范围0-16)乙酰唑胺组7.1次·夜−1(范围0-24)(p>0.1)。
各组间DI较高和AHI较低的差异是由于Cheyne-Stokes呼吸模式频繁所致。这种起伏的呼吸模式会引起周期性的不饱和。然而,这些呼吸事件往往不符合呼吸暂停或低呼吸方法部分定义的标准,通常是由于事件持续时间短(<10 s)或热敏电阻信号下降不足(图1和图2)⇓⇓).
根据白天动脉血气的变化,乙酰唑胺(改善>5%)与茶碱和安慰剂之间的基础和夜间氧血红蛋白饱和度在夜间分别存在显著差异(无变化)。
睡眠研究:睡眠阶段和觉醒
当分析这两晚的睡眠质量时,令人惊讶的是,整个睡眠结构(包括大量快速眼动睡眠和慢波非快速眼动睡眠)都得到了很好的保存。没有发现明显的“首夜效应”,因为两晚的睡眠效率几乎没有变化。睡眠阶段的相对数量与低地研究中健康志愿者的正常值相符。三组之间唯一的显著差异是乙酰唑胺组第一夜I期睡眠时间略有减少,而有利于IV期和REM睡眠的增加。尽管AHI较高,但治疗组相对于安慰剂组的唤醒次数仅在高海拔第二晚达到显著性(表5)⇓).
副作用
所有受试者对本研究使用的药物均不熟悉。除了与AMS相关的症状外,没有报道药物的主要副作用。在服用乙酰唑胺的受试者中,60%观察到手脚感觉异常和碳酸饮料口味受损。在使用茶碱的受试者中,70%报告有心悸。几乎所有受试者(包括安慰剂)都报告利尿增多,尤其是在夜间。
讨论
这些数据表明,在急性暴露于海拔3454 m的健康志愿者中,夜间氧饱和度降低和睡眠呼吸模式改变(反映在病理性AHI和DI)发生率较高。而短期给药茶碱或乙酰唑胺几乎使SDB正常化,并降低相关的氧合血红蛋白去饱和。
尽管两种药物的作用机制不同,但两种药物在降低高海拔地区睡眠障碍方面的效果没有显著差异。两种药物都将SDB降低到非常低的水平。
研究的两种药物的作用机制不同。乙酰唑胺通过抑制肾碳酸酐酶引起代谢性酸中毒来增加通气,从而增加通气P啊,一个2和更低的P,有限公司2值。因此,乙酰唑胺的观察效果可以归因于过度通气引起的氧合改善和高碳酸血症呼吸反应的左移14.根据Khoo的控制理论et al。15,这使得呼吸暂停的发展在短暂的通气上升后,例如觉醒后,不太可能是由于纠正呼吸动作(过度通气或呼吸暂停)的振荡减少。
相比之下,茶碱先前被证明可以增加通气和二氧化碳的产生,而不影响高碳酸血症通气反应的斜率16.潮气量的增加(呼吸频率没有变化)被认为是由于在它的一些中心受体与腺苷的竞争17.在目前的研究中,茶碱可能激活了中央呼吸受体并逆转了缺氧呼吸抑制18.这导致了一个更同步的反应通气改变血气与连续减少周期性呼吸19,20..在本研究中观察到的茶碱作用发生在相对较低的血清浓度,这一事实表明,只需少量的中枢化学受体的激活,就可以稳定不相呼吸振荡。当茶碱在高海拔环境中使用时,这一发现非常重要,因为较高的血清水平可能导致易感人群的睡眠质量受损。
尽管两种药物都能使紊乱的呼吸模式正常化,但在睡眠阶段、觉醒指数和睡眠效率方面没有发现实质性差异。然而,与之前的一些研究不同的是,即使在对照组中,睡眠质量也几乎没有受到损害3.,21,22.本研究中唤醒指数与AHI缺乏相关性,提示唤醒次数是高原暴露本身的结果,并非呼吸事件的继发23. 在第二个晚上,两种积极治疗都有降低觉醒指数的趋势。这与威尔的研究是一致的et al。5研究表明乙酰唑胺能减少高原睡眠时的唤醒。由于乙酰唑胺组的唤醒指数最低,这种效应可能是由于基础氧饱和度的增加而不是由于周期性呼吸的减少。
因此,这项研究提供了一些证据,证明茶碱可以有效地降低易感受试者的高原、受干扰的呼吸模式。茶碱可用于已知磺胺类药物不耐受的患者和具有该药物额外特性的患者组,如抗阻塞作用以及改善膈肌收缩力,防止呼吸肌衰竭24这些患者群体包括在高海拔地区旅行和停留时患有慢性阻塞性肺疾病的个人。
虽然乙酰唑胺仍然是急性高山病和高海拔周期性呼吸的标准治疗方法,但作者认为茶碱是一种有效的替代方法,对伴有呼吸障碍的患者可能有好处(例如运动或寒冷引起的支气管痉挛)或肾脏疾病。
- 收到了二○○二年十二月六日。
- 接受2003年6月27日。
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