文摘
2002年,相同数量的肺移植(第)进行有或没有诱导治疗与抗淋巴细胞抗体,单克隆抗体或者anti-interleukin anti-CD3 2受体单克隆抗体。还有待建立如果感应在肝移植治疗是有益的或有害的长期移植物和患者的生存。
绝大多数肺移植受者接受治疗维护方案包括钙调磷酸酶抑制剂、细胞循环抑制剂和类固醇。相等的比例得到环孢菌素(CsA)和他克莫司(Tac)。还有一个趋势开出霉酚酸酯(MMF)代替硫唑嘌呤(Aza)。类固醇撤退很少见甚至移植后5年。
Tac的优越性随着CsA维护代理迄今尚未建立,MMF的管理而不是阿扎结合CsA和类固醇没有改善移植或病人生存在最近的一次国际,前瞻性,随机,对照试验。
从环孢菌素A他克莫司已成为难治性急性排斥反应的治疗的第一步之后,高剂量类固醇或抗淋巴细胞,淋巴发光或光。慢性排斥反应的治疗仍然是欺骗性的,包括不同的策略,如修改维修方案,增加吸入免疫抑制剂和/或全淋巴发光,光。
在过去的二十年中肺移植(第)已成为一个拯救生命的干预与终末期呼吸系统疾病患者。成功的肺移植可能导致全面恢复肺功能和正常的这些病人的生活质量。不幸的是,中长期结果更壮观。事实上,肺移植受者可能不认为自己治愈5年精算生存只有接近50%1。在肝移植两个主要死因是闭塞性细支气管炎(BO),这被广泛认为是慢性排斥反应的表达的同种异体移植物支气管/细支气管和感染1。并发症都是免疫抑制和不足的迹象,显然,免疫抑制策略的优化至关重要,如果中期和长期结果是需要改进的。
环孢菌素的发现(CsA)临床肝移植的成功的基石。肝移植之前执行CsA时代总是失败,尤其是因为提供的免疫抑制高剂量类固醇结合硫唑嘌呤(Aza)导致了著名的吻合口并发症和控制急性排斥反应是不够的。由于这个不幸的经验和与免疫抑制策略应用于肾和心脏移植受者,绝大多数的患者,接受肺移植供体从1980年代初开始,接受治疗的维护方案包括CsA、阿扎和类固醇。随着时间的推移,保守的方法治疗维护方案的维护。2002年,从注册表数据的国际社会对心脏和肺移植(ISHLT)表示,> 95%的患者获得钙调磷酸酶抑制剂,80%接受细胞循环抑制剂和> 95%接受类固醇甚至移植后5年2。
本章回顾目前的知识在肝移植免疫抑制策略,但也强调了悬而未决的问题,必须解决多中心,前瞻性,随机,对照试验。
肺移植后急性排斥反应
的急性排斥反应发生率
在肝移植急性排斥反应的发生率增加与其他类型的器官移植。最近的国际审判的数据包括315名患者(接收治疗方案包括CsA、阿扎或霉酚酸酯(MMF)和类固醇)表示,急性排斥反应的发生率是54%,1年3。相比之下,在1年的急性排斥反应发生率≤40%,并且可以在肾移植患者低至17%4。
有很多论述,为提高肝移植后的急性排斥反应发生率升高。首先,没有未来的人类白细胞抗原(HLA)匹配或可以被执行。第二,肺移植,与其他器官移植相比,在永久接触外部环境,因此暴露于不同的吸入剂,如烟雾,毒素和病原体,这可能引起局部炎症和引发急性排斥反应。最后,肺移植含有大量的供体抗原递呈cellsconstantly处理和呈现HLA同种抗原受体淋巴细胞,启动免疫识别的过程。
急性排斥反应的诊断
急性排斥反应可伴有发热、咳嗽、呼吸困难和新的不定肺的声音。然而,这些临床症状是特异性的,不区分拒绝与移植物功能障碍的其他原因。此外,急性排斥反应可能是临床沉默。放射性异常是观察在最初几周。此后,胸片或高分辨率计算机断层扫描对排斥反应的诊断主要是无益的。
非侵入性诊断急性排斥反应
急性细胞排斥反应和感染通常产生阻塞性通气的缺陷5- - - - - -7。在一秒钟用力呼气量的敏感性(FEV1)测量在医院这些并发症的检测范围从60 - 75%在接受肝移植心脏和双边的升高5- - - - - -7,从48 - 72%单肺移植供体的接受者8当支气管肺泡灌洗(BAL)和transbronchial活检(TBB)作为黄金标准。在此基础上,推荐,肺移植受者执行FEV的日常测量1在家里用便携式肺活量计9。然而,在最近的一项研究中,使用FEV的日常监控1在家和mid-expiratory流传输的数据去医院通过互联网,家里的敏感性肺量测定法检测急性graftdysfunction只有63%10。因此,肺功能既不是很敏感,也不是特定的诊断急性排斥反应。
两个横断面研究调查呼出一氧化氮(eNO)作为检测工具的急性排斥反应。一项研究发现,eNO急性血管排斥反应期间增加11,而另一发现海拔在淋巴细胞性细支气管炎但不是在急性血管排斥12。最近的一项研究报道,高浓度的呼出羰基硫化物与急性排斥反应,但数据显示大的重叠值获得稳定的患者13。
初步研究表明,BAL细胞结构不同,平衡细胞因子表达可能显示特征变化在急性排斥反应,但还需要进一步的研究来证实这些结果14。
总之,目前没有敏感和特定的急性排斥反应的无创性诊断工具,这样组织学仍然是黄金标准。
监视transbronchial活检:优点和缺点
由于急性排斥的影响慢性排斥反应的发展,因此,生存(见下文),66%的中心,报告数据ISHLT注册中心,在固定的时间间隔执行监视TBB在第一次术后一年,除了TBB的设置新的症状或体征15。定期TBB的作用完全无症状的肺移植受者,然而,仍然是有争议的。
主人公认为临床检查,胸片,肺量测定法和气体交换的非敏感和特异性的诊断急性排斥反应(见上图)。之前的研究表明,监测TBB可能显示急性排斥在22 - 73%的临床和组织学生理上稳定的患者16,17。最重要的是,这些沉默的事件的及时治疗,可能最终被证明有用解开急性和慢性排斥反应之间的关系18。
反对者反驳说定期TBB只会识别低年级的急性排斥反应,因为成绩3或4不会没有症状或体征。低品位的影响,拒绝对慢性排斥反应的发展,然而,还不清楚和低品位拒绝的适当的治疗仍然是有争议的。事实上,并不是所有的抗排斥治疗中心将给成绩1或2急性排斥反应。监视TBB将增加风险和成本肺移植患者的随访。
到目前为止,没有前瞻性研究调查的影响监测TBB闭塞性细支气管炎综合征的发病率(BOS)或生存。一些中心甚至提供数据支持这一事实没有监视TBB临床结果令人满意19。
监测TBB是否应该执行的问题,什么是监视TBB总体存活率的影响显然是暂时的不安。
预防肺移植后急性排斥反应
诱导治疗
理由诱导治疗
生物制剂的疗效(表1所示⇓地理)诱导的T淋巴细胞耗竭,比如antithymocyte球蛋白(ATG)或单克隆抗体anti-CD3 (OKT3),导致了他们在术后早期预防性使用,称为诱导治疗的策略。诱导治疗的原理是使用最强的免疫抑制药物的时候被拒绝的风险最高,也就是说,在移植后的前几周24。前瞻性随机研究肾移植受者25和肾移植注册中心提供的数据26表明ATG或OKT3诱导治疗大大降低的急性排斥反应发生率,同时增加肾移植长期存活与常规治疗相比∼5% (CsA(山地明®;瑞士诺华制药公司巴塞尔),阿扎和类固醇)。病人群体提供一个高拒绝的风险,如孩子,黑人患者或高水平的患者anti-HLA抗体,这些药物的有益作用更大,允许在肾移植存活率提高了20%后3 - 5年。
ISHLT注册中心的数据表明,∼45%的肺移植患者接受某种类型的诱导治疗(∼20%多克隆抗淋巴细胞准备,∼20% anti-interleukin (IL)量2受体抗体,应承担OKT3∼4%)2。必须强调,产品使用的类型,其用量和政府的持续时间相差很大。感应在肝移植疗法的基本原理是三倍。首先,肺移植受者本身可以被认为是在一个较高的被拒绝的风险(见上图)。第二,诱导治疗离开舒适的时间框架来达到目标水平的钙调磷酸酶抑制剂没有暴露病人早期急性排斥反应的风险。第三,诱导治疗肾功能可以从手术中恢复压力,如hypovolaemia或负面影响心肺旁路不被暴露在钙调磷酸酶抑制剂的毒性作用27。感应在肝移植治疗的使用,然而,仍然是有争议的,它的好处尚未明确,有潜力增加移植后感染,特别是巨细胞病毒(CMV)感染,移植后肿瘤。
多克隆抗淋巴细胞抗体
ATG准备通过注入兔子和马与人类的胸腺细胞或淋巴细胞和随后的分离和净化人类细胞的抗体。它们包含针对众多细胞膜抗原的抗体,其中一些仅仅出现在T细胞,应承担如CD3、CD4、CD8,而另一些,如粘附分子CD11b和CD18,也发现在其他细胞循环28。最初,治疗诱发快速而深刻的lymphopaenia通过几个Fc-receptor-dependent机制,如补体依赖细胞溶解,细胞介导锁定细胞溶解,opsonisation以及被巨噬细胞吞噬作用。此外,ATG准备还调节T细胞的功能通过nondepletive机制。
有只有一个只有,前瞻性随机研究比较ATG诱导治疗与传统疗法单独(CsA,阿扎,类固醇)44单或bilateral-lung移植患者。诱导治疗包括兔子ATG准备(本地)1.5 mg·公斤−1·天−13天。biopsy-proven排斥的发生率(至少A2级)是23%在1年ATG组与对照组的55%。此外,有一个无意义的BOS的发病率减少感应小组3年。移植后感染和恶性肿瘤的发生率两组没有差异和精算生存在1和2年随访是相同的29日。这些结果与之前是一致的回顾性研究表明ATG诱导可以减少的急性排斥反应发生率没有导致相应改善生存30.。
监控周边地理CD3 + T淋巴细胞减少ATG诱导治疗的成本,而且还有助于防止overimmunosuppression在肾移植受者和血液学的并发症31日,32。Krasinskaset al。33这个概念适用于36肺移植患者,接受ATG诱导治疗或治疗急性或慢性排斥反应,和绝对的CD3 + T cellcounts·µL之间保持50 - 100细胞−1。Thedose ATG可以减少从10 - 15 mg·公斤−1·天−11 - 5毫克公斤−1·天−1在不改变治疗的疗效。
单克隆抗体anti-CD3
OKT3鼠单克隆抗体针对CD3复杂,与早期相关联的一系列蛋白质抗原受体(TCR)。OKT3结合CD3复杂,诱发损耗循环T淋巴细胞,以及调制tcr - CD3的则复杂。使用的感应OKT3治疗在肝非常有限,因为第一剂量的该代理经常会导致细胞因子释放综合征,这可能促使心肺不稳定34,35,因为担心可能增加感染和恶性肿瘤的风险。
北斗七星et al。23治疗52 OKT3标准剂量的患者5毫克·天−110天结合口服CsA和阿扎;维护类固醇在术后第8天开始。急性排斥反应是从来没有见过OKT3执政期间,14的52名患者没有出现任何急性排斥在平均随访31个月。在剩余的患者中,急性排斥反应容易类固醇或ATG。自由从BOS 69%至36个月。这些作者认为OKT3安全有效诱导免疫抑制治疗的肺移植受者,并且它的使用可能会限制急性和慢性排斥反应的发生率。然而,这种结论是削弱了缺乏对照组23。
Anti-interleukin量2受体单克隆抗体
IL 2作为细胞循环恶化信号应承担的T淋巴细胞刺激其增殖和分化。地理IL 2绑定到一个高亲和性受体位于T细胞,它是由三个跨膜蛋白:CD25、CD122 CD132。最早的事件检测T细胞活化后upregulation CD25表达,之后两个其他蛋白质迅速联想到CD25,呈现T细胞精美应承担响应IL 2。单克隆抗体(mab)针对IL 2受体将会选择性地阻止激活T细胞,应承担而多克隆ATG和OKT3将非选择性阻止和消耗都静止,激活T细胞。啮齿动物anti-IL量2受体马伯应承担与缺乏相关功效由于中和抗体的快速发展和严重的副作用。嵌合或人性化的发展地理anti-IL 2受体马伯应承担(从小鼠父母保持抗体只变量地区或antigen-binding序列,分别)规避这些问题,允许他们引入到诊所。
在肾移植患者中,管理anti-IL量2受体马伯应承担在移植后第一个星期导致减少急性排斥相比与传统的免疫抑制在不增加毒性和/或细菌或病毒感染36- - - - - -38。在心脏移植患者中,管理的五个剂量的daclizumab减少的急性排斥反应发生率与标准相比方案包括CsA, MMF和类固醇,然而,有益的影响主要是在第一次移植后3个月39。
在肺移植患者中,布鲁克et al。40一个4年前瞻性研究招收87年进行肺移植受者分为三组:第1组收到OKT3,组2收到ATG组3收到daclizumab。自由没有区别于急性排斥或BOS 2年,和病人生存没有区别。病人接受OKT3 (n = 30)有更显著的感染,主要是细菌;这种差异成为重要的移植后2个月40。嘉里蒂et al。41回顾性的急性排斥反应发生率相比在27个病人daclizumab诱导治疗的急性排斥反应发生率的历史对照组34患者他克莫司(Tac),阿扎和类固醇。在移植后6个月,82%的患者没有拒绝的比对照组的52%。没有感染的发生率增加41。
总结
因此,有证据表明,感应在肝移植治疗可能减少和延缓急性排斥反应并降低慢性排斥反应的发生率。不幸的是,没有大的前瞻性、随机、安慰剂对照试验来建立诱导治疗的好处相比传统的免疫抑制令人信服地和比较不同药物用于感应。从可用的数据(表2)⇓),感应与ATG似乎是一个不错的选择,归纳OKT3可能是更不安全,和更多的数据在感应anti-IL量2受体马伯应该获得的。它还强调,目前没有数据表明,诱导治疗在肝应该废弃。
维持治疗
维护免疫抑制旨在防止急性排斥反应。大多数肺移植患者继续接受长期治疗方案2。这些方案被认为是更有效的比双核或单一药物疗法和三种不同的组合药物有望减少副作用的药物。新药的发现,现在组合多样,但仍然总是含有钙调磷酸酶抑制剂的一个协会,一个细胞循环抑制剂和类固醇。
钙调磷酸酶抑制剂
环孢菌素一个
2002年,theISHLT注册表表示,40 - 50%的肺移植受者接收CsA作为维护的一部分移植后免疫抑制方案1和5岁2。
CsA的免疫抑制特性是在1976年发现的45这彻底改变了固体器官移植46。CsA是真菌产生的环肽Tolypocladium inflatum。CsA获得其活性形式渗透到细胞和细胞质蛋白质形成复合物,还有。CsA-cyclophilin复合物结合钙调磷酸酶在细胞质中。钙调磷酸酶通常充当一个磷酸酶,脱去磷酸核管理蛋白质,如核转录因子激活T细胞,应承担促进他们通过核膜,作为转录因子的激活启动子区域的各种细胞因子。CsA-cyclophilin复合物灭活酶活性的钙调磷酸酶,因此,最终抑制细胞因子的转录,即地理IL 2、优先3、4和5,应承担的必经γ干扰素、肿瘤坏死因子α和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子。钙调磷酸酶的有限免疫细胞与多发地细胞相比,事实上,钙调磷酸酶检测T细胞激活占至关重要的精美敏感性T淋巴细胞对CsA47。此外,CsA增强,可能是由一个不同的机制,转化生长因子β应承担的表达,这一方面可以抑制IL 2量刺激T细胞增殖和应承担的一代的细胞毒性T淋巴细胞,应承担的,另一方面,施加profibrogenous效应。
CsA是一个高度亲脂性的分子和宽interpatient intrapatient吸收的变化,口服生物利用度低。微乳液配方CsA (Neoral®;诺华制药公司),旨在提高分散和溶解性小肠CsA的是在1996年被引进的。这配方减少了食物和胆汁的存在对吸收的影响。提出了改善药代动力学参数与原橄榄油基配方(山地明®)和保证:1)较短时间最大血药浓度;2)最大血药浓度较高;3)更高的浓度/时间曲线下面积(AUC);和4)较低的intrasubject可变性最大浓度,最大浓度,最低血药浓度(C最小值或C0),AUC, peak-trough波动百分比48。
近20年来,CsA剂量一直根据早上槽水平(C最小值或C0)。多项研究已经证明,C0不与系统性接触CsA,评估一个完整的药动学特征在12 h (AUC吗他一直)或药代动力学概要文件在第一次4 h后管理局(AUC0 - 4)的肾、肝和心脏移植49。更重要的是,低系统暴露于低AUC CsA表示0 - 4一直被认为是一个重要的危险因素急性排斥反应,而高系统性暴露在肾移植患者与增加肾毒性有关吗50,51。AUC的时间框架内0 - 4目标值实现似乎也至关重要。在未来的试验,包括55肾移植患者,AUC只有3%的患者达到目标0 - 44500 - 5500 ng·h−1·毫升−13天内的移植急性排斥反应期间前3个月相比,45%的病人没有实现这一目标52。最后,高可变性系统性风险与风险增加有关肾移植慢性排斥反应的患者53。根据这些观察,方法评估系统性接触CsA个别病人设计以优化临床结果。
的AUC他一直给出了一个完整的CsA吸收,消除和患者接触。然而,不切实际的在临床获得,因为不便和成本。它还必须强调,CsA吸收最大的变化发生在第一个4 h后管理。它也表明,CsA的免疫抑制效应是最大和最一致的峰值吸收时间,2小时内的剂量54。因此,AUC的决心0 - 4可能会反映出大部分的风险差异,和在个人。然而,AUC的常规测定0 - 4也很难应用临床。幸运的是,它建立了可以很好的预测AUC sparse-sampling策略0 - 455。测量CsA水平2 h后早晨剂量(C2)是一个特别优秀的AUC预测指标0 - 4在大多数成人肾脏、心脏和肝脏移植受者56。因此,预计C2监测将减少急性和慢性排斥反应的发生率在实体器官移植患者CsA。此外,C2监控可以改善肾功能,降低高血压的发病率移植后患者通过识别接收过多剂量的CsA。鉴于所有这些原因,使用C2监控是现在强烈建议和目标C值2根据移植的时间间隔已建立成人肾和肝移植受者49。
很少的CsA监测数据在肝是可用的。在一个随机试验,娼妓et al。57发现,AUC0 - 6是更好的预测的C2比C0。杜蒙特等等。58研究了14个肺移植受者和AUC的显示他一直是最好的预测sparse-sampling策略包括C0和C358。然而,这些结果可能并不适用于所有肺移植受者,特别是那些与囊性纤维化(CF)可能有不同的CsA的药动学特征,由于脂肪吸收不良的存在与CF-related外分泌胰腺功能不全59,60。从一些小的初步数据,只有研究表明,C2是一个有价值的工具,用于预测AUC吗他一直或AUC0 - 4在CF和non-CF病人61年,62年。这些数据必须被扩展到提出建议最佳治疗药物监测肺移植受者CsA的AUC值和目标0 - 4和C2必须建立。
他克莫司
在过去的几年里已经有明确的趋势用Tac代替CsA维护免疫抑制疗法的一部分。1999年,∼70%的肺移植患者接受CsA和26%收到Tac在移植后1年;相应的值在手术后4年∼60和36%,分别63年。2002年,相同比例的肺移植受者接受CsA或Tac,移植后1和5岁2。
Tac发现于1984年,是一个疏水性大环内酯源自于放射菌类链霉菌属tsukubaensis。Tac抑制免疫系统的CsA的机制。它结合在细胞质中有颗(Tac)绑定蛋白(FKBPs),和Tac-FKBP复合物与钙调磷酸酶。Tac比CsA 50 -强100倍在体外由于分区差异系数和亲和力的Tac FKBPs增加47。
Tac CsA一样,有一个狭窄的治疗窗和重大系统性副作用。口服后吸收差,以最大血药浓度发生4 h后的摄入量。CsA相比,Tac是阻碍了食物的吸收,但完全独立存在的胆汁。口服生物利用度和最大浓度和内病人之间的Tac是高度可变的。Tac和可变生物利用度低是由于其变换在肠道壁细胞色素P450年父药物的酶,由countertransport andmetabolites多药耐药性运输车22。
Tac用量主要是适应C0的水平。C之间的关系0和AUC变化很大在临床试验相关0.11 - -0.92不等64年。Postdose-monitoring策略可能会在不久的将来发展。一些数据postdose-monitoring策略的Tac在肝已经可用65年,66年;这些必须扩大。
环孢菌素一个与他克莫司
StudiescomparingCsA与Tac在肾移植患者建立了不同的事实。首先,CsA-Sandimmune®与Tac结合OKT3诱导治疗,阿扎和类固醇导致类似的病人和移植肝的生存5年随访67年。第二,CsA-Neoral®疗法与Tacin结合阿扎和类固醇导致降低活检确诊的急性排斥反应发生率在接受Tac的病人中没有差异,病人或移植物长期存活在一个单一的中心68年,以及在6个月在欧洲多中心研究69年。8个随机试验的荟萃分析比较CsA和Tac证实免疫抑制与Tac导致显著减少发作的急性排斥反应相比,基于CsA治疗。这一分析,然而,也没有表现出任何积极影响Tac的病人或移植后移植物存活1年70年。
在心脏移植受者,两个前瞻性,随机、非盲、多中心、和两个前瞻性,随机,只有研究比较CsA和Tac未能显示出显著减少急性排斥反应和/或与Tac生存受益71年- - - - - -74年。
只有三个研究评估CsA的功效与肝移植后Tac升高。基南和同事42,43随机133收件人接收CsA或Tac结合阿扎和类固醇。更少的急性排斥反应和BOS明显较低(38%与22%)观察Tac组。还有一个无意义的趋势改善生存2年42和一个延迟BOS Tac组的发展43。Treedeet al。75年评估CsA与Tac结合MMF (2 g·−1)和类固醇。她们在一次前瞻性随机、开放、two-centre试验,包括50肺移植受者。所有的患者同时接受诱导治疗兔antithymocyte球蛋白(RATG) 3天。免于急性排斥倾向于更高的Tac小组6和12个月,但在12个月内生存是相似的75年。相同的调查人员此前78个连续的患者进行了回顾性研究,包括接收:1)RATG感应,CsA,阿扎和类固醇(n = 34);2)Tac,阿扎和类固醇(n = 30);或3)Tac, MMF和类固醇(n = 12)。每个病人急性排斥反应的数量低,和自由的复发性急性排斥明显高于Tac组。然而,3岁后,没有显著差异的速度发展慢性排斥反应的两组。生存在Tac更好,阿扎和类固醇的集团与CsA相比,阿扎和类固醇组(93%与71%,1年;71%与51%,3年)。Tac, MMF和类固醇的集团可能尚未评估BOS和生存,因为后续有限。这些有趣的发现的重要性,然而,削弱了患者的回顾性设计研究76年。
从这些研究没有公司可以得出结论CsA的各自优点和Tac预防肝移植后急性和慢性排斥反应升高。国际上,前瞻性随机试验比较CsA与Tac结合MMF (2 - 4 g·−1根据霉酚酸(MPA)槽水平)和类固醇诱导疗法是目前正在进行中。超过200名患者被包括到目前为止。1年临时应承担这个试验的分析,由于在2003年秋天,希望提供一些线索,钙调磷酸酶抑制剂是最有效的和/或更少有毒肺移植供体的设置。应该记住,CsA政府在这个审判是由C0,这种方法在很大程度上无效审判过程中(见上图)。因此,如果CsA是第二选择与Tac相比,后续试验比较CsA sparse-sampling AUC监控策略或单一postdose水平与Tac可能是必要的。
细胞循环抑制剂
硫唑嘌呤
阿扎抑制脱氧核糖核酸和核糖核酸合成,干扰嘌呤合成和抑制的前兆新创嘌呤合成。它有一个对扩散的影响T和B淋巴细胞,但不影响细胞因子的生产。它也有抗炎作用,可能主要是由于它对细胞增殖的影响。
霉酚酸酯
使用MMF相反ofAza也增加了商业化和测试以来在肾和心脏移植。在1999年,20%的肺移植患者接受MMF在移植后1年和25%在4岁63年。相应的值在2002∼40%∼35%,1年5岁2。
MMF是一个前药,MPA morpholinoethyl酯的活性化合物。MPA最初来源于青霉菌1896年sp.文化。MPA是肌苷一磷酸脱氢酶的非竞争性可逆抑制剂,即病原反应的酶新创为嘌呤合成途径。静息淋巴细胞依靠嘌呤生物合成的救助途径;激活淋巴细胞依赖的新创和救助途径。MPA抑制T -和B细胞增殖比这更有说服力地其他快速分裂的细胞,中性粒细胞和红细胞等,可以使用打捞嘌呤合成途径47。
MMF是高度可溶pH值较低的上消化道和迅速吸收。肝脏是水解的主要位置的MMF MPA和非活性代谢物。非活性代谢物在胆汁中排出;有些是通过肠道酶和MPA经历肝肠循环再转换。这个循环会导致二级MPA的峰值出现在等离子体6 - 12 h postdose。
MPA浓度较低的移植受者接收MMF结合CsA比与Tac MMF患者接受。提出,CsA减弱MPA的肝肠循环及其葡糖苷酸代谢物77年。MMF的标准剂量结合CsA因此3 g·天−1,而在结合Tac 2 g·天−1。
有大型个人间和个体内的MPA药代动力学参数的变化64年。与CsA,越来越多的证据表明系统性接触MPA, AUC,衡量相关临床事件78年。然而,槽MPA水平似乎不相关的12 h应承担的AUC MPA,所以MMF治疗药物监测策略也必须精制在不久的将来64年。相当大的AUC intrasubject可变性和最大血药浓度也被证明在药代动力学substudy国际试验比较阿扎和肝移植后MMF升高(见下文)。
硫唑嘌呤与霉酚酸酯
使用MMF的急性排斥反应发生率降低肾和心脏移植受者。在肾移植患者中,合并三大功效分析,前瞻性,随机,双盲研究用两种不同剂量的阿扎MMF相比,2和3 g·天−1。急性排斥反应的发生率与阿扎1年是41%,20%,MMF 2 g·−1并与MMF 3 g·天17%−1。生存是88年、90年和89%,分别4。心脏移植受者,前瞻性,随机,双盲研究,包括578名患者比较阿扎(1.5 - 3毫克公斤−1·天−1MMF) (3 g·天−1)结合CsA和类固醇,显示显著减少急性排斥反应(74%阿扎与66% MMF)和更好生存(89%阿扎与MMF MMF) 1年94%79年。
MMF的角色设定的肝移植已在几项研究调查。帕尔默et al。4481年进行了一项前瞻性,随机,多中心研究连续肺移植患者。患者接受CsA、类固醇和mg·阿扎(2公斤−1·天−1)或MMF (2 g·−1)。biopsy-proven急性排斥反应的发生率(≥A2级)是阿扎组的58%与MMF集团在6个月时的63%。巨细胞病毒感染的比率没有显著不同的在6个月和生存是相同的。作者得出的结论是,急性排斥反应率和总生存期在6个月时被阿扎或MMF患者相似44。相比之下,三个小,nonrandomised研究建议与MMF biopsy-proven急性排斥反应的发生率下降和/或BOS的发生率降低,和/或BOS的延迟性。一事et al。80年评估MMF作为主要的免疫抑制剂在13个肺移植受者和观察急性排斥反应率下降前3个月与历史相比控制接受阿扎。罗斯et al。81年进行了two-centre, nonrandomised并发队列研究,包括22名患者接受ATG诱导,CsA,类固醇和mg·阿扎(1 - 2公斤−1·天−1)或MMF (2 g·−1)。本研究显示减少的急性排斥反应发生率MMF组和无意义的,减少患病率BOS MMF集团在12个月内感染的发生率无显著差异81年。Zuckermannet al。82年治疗患者连续38 ATG诱导治疗,CsA,类固醇和MMF (2 g·−1),将这组与历史对照组收到阿扎(1.5 - 2毫克公斤−1·天−1)而不是MMF。获得的数据在6个月随访还表示显著减少急性排斥MMF组感染的发生率无差异82年。因此,使用历史控制主要从小型研究数据表明,MMF可能比阿扎更有效预防肝移植急性排斥反应,而唯一的前瞻性,随机研究阿扎与MMF不建议任何好处。
最近,一个国际审判比较CsA、类固醇和阿扎(2毫克公斤−1·天−1)或MMF (3 g·天−13个月,然后2 g·天−1),在肺移植受者,潜在的和随机的方式。诱导治疗的管理决策权交给医生。3年分析等试验包括315例表明的急性排斥反应发生率、急性排斥反应延迟,BOS和感染的发生率在两组相似。生存3年阿扎组69%和75% MMF集团并没有统计学意义3。
因此,目前,没有公司的数据表明,MMF的优越性在阿扎在肝移植的设置,似乎没有其他原因比它更具体的行动模式MMF的首选,细胞循环抑制剂。
类固醇
大多数临床肺移植项目依赖兼三重免疫抑制包括类固醇。使用类固醇在术后早期阶段一直存在争议。大部分医生采用中等剂量的类固醇的使用;甲基强的松龙·1 - 0.5毫克公斤−1·天−1静脉注射前几天开始口服剂量的强的松0.5毫克公斤−1·天−1。前几天的扣缴类固醇似乎没有好处也没有负面影响支气管愈合。类固醇政府逐渐减少到最小化长期使用的并发症27,83年。目前,没有正式的报告完全断奶策略类固醇或前者肝移植后免疫抑制方案。
总结
目前,治疗肝移植后维持治疗仍然是普遍升高。新型治疗药物监测策略CsA的福利采购,在预防急性肾和肝移植后排斥反应和毒性,有望在肝移植的设置复制。在任何情况下,预计CsA的管理使用这些工具将调整在肺移植患者在不久的将来。
到目前为止,它仍然是未知的,如果主要Tac维持治疗可能导致比CsA更好的预防急性和慢性排斥反应,以及Tac是否应该最好是阿扎或有关MMF。显然值得调查如果新的治疗药物监测策略,如对CsA发达,也适用于Tac。
在阿扎MMF似乎并没有获得好处,至少在2 g·天的用量−1根据C结合CsA和监控0。
断奶的类固醇肯定不能主张每个肺移植患者在2002年。
治疗急性排斥反应
简单的急性排斥反应
急性排斥反应是由静脉注射类固醇治疗脉冲,特别是由三到五个剂量的1 g或500毫克每天甲强龙,通常后跟口服强的松的剂量的增加到1.0或0.5毫克公斤−1·天−1随后的锥在2 - 3周84年。
持续或复发性急性排斥
从环孢菌素A他克莫司
Tac已成功用于治疗棘手的急性和慢性排斥反应后肾脏85年、肝86年和心脏移植87年。
几个小的研究评估的影响转换从CsA Tac持续/复发性肝移植后急性排斥升高。格里菲思et al。88年13日报道患者;复发性急性排斥解决八个病人在两个病人和改进。装角et al。89年研究了14个病人。从CsA Tac导致明显减少的数量的每个病人拒绝和排斥的平均组织学分级。昂萨格et al。90年显示的逆转biopsy-proven急性排斥FEV的8个病人和稳定1在转换后三个额外的病人,而4名患者没有回应Tac抢救治疗。Vituloet al。91年调查20肺移植患者;转换导致减少进一步的急性排斥反应的发生率和严重程度,在类固醇爱惜和稳定或改善肺功能。
国际回顾性研究(未发表)包括数据从110年持续的患者从CsA /复发性急性排斥反应表明,转换到Tac导致排斥的数量显著减少发作,急性排斥反应是否被组织学、临床诊断和steroid-pulse数量的疗法。事实上,94%的病人经历过拒绝集的数量减少,只有22%的病人提出记录急性排斥从CsA toTac转换后。
没有可用的数据目前关于BOS的发病率从CsA切换到Tac后复发性急性排斥反应。从基于csa免疫抑制Tac-based治疗已成为治疗难治性急性排斥反应的第一步92年。
多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体
Tac的到来之前,难治性急性排斥反应是通常用ATG治疗或OKT3在某些情况下具有良好的临床结果93年。然而,由于多项研究证明Tac的功效治疗难治性急性排斥和心脏移植受者,经验表明Tac是比OKT3更有效和更安全的代理94年这些药物已经成为治疗难治性急性排斥反应的第二选择。
其他的治疗方法
难治性急性排斥其他治疗方法包括甲氨蝶呤(MTX)治疗95年,aerosolised CsA96年,吸入类固醇97年,总淋巴辐照(TLI)98年或光99年。然而,关于这些治疗方法主要源自小数据只有研究;这些疗法的影响还没有被研究在大规模调查或多中心试验。治疗方式,值得特别提到,高剂量的输注(2 g·公斤−1静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)。丙种球蛋白的功效为逆转肾急性体液排斥反应和移植物接受者One hundred.。丙种球蛋白尚未正式治疗研究耐火材料在肝移植急性排斥反应,但偶尔和有利的结果,与其他治疗方法相比,这种疗法在很大程度上是无毒的。
总结
一线治疗急性排斥的一集大剂量静脉注射类固醇脉冲。一线治疗持续或复发性急性排斥Tac是CsA的开关。第二选择与ATG或OKT3治疗难治性急性排斥反应。在失败的情况下,大剂量丙种球蛋白是值得一试。
治疗慢性排斥反应
建立慢性排斥反应的治疗困难和欺骗性。目前的策略包括:1)改变药物在治疗类;2)增加吸入免疫抑制剂;3)增加净免疫抑制;和/或4)应用其他immune-modulating疗法。虽然这两种方法有一些支持,大多数的报道是有限的小数量的患者,回顾性研究设计,短期的随访治疗后和/或缺乏对照组。
修改维护免疫抑制
从环孢菌素A他克莫司
几个小的研究评估的影响转换从Tac CsA患者建立BOS101年- - - - - -104年。在每个研究中,转换从CsA Tac显著降低FEV的月度率下降1在每个BOS组FEV的稳定1值。最近的一项回顾性研究,池数据来自13个肺移植项目,表明有一个显著的减少的速度FEV的损失1Tac后转换。虽然令人鼓舞,这些结果是有限的这一事实的速度损失许多阻塞性肺疾病的肺功能是非线性的,FEV的下降速度1减少随着气流阻塞变得更严重。因此,可能存在相同的结果可能是观察在不改变药物。有趣的是,数据获得患者FEV下降< 19%1相对于基线(pre-BOS组)显示FEV的增加的趋势1值后,开关。这个观察表明,BOS可能是可逆的在一些患者治疗是由在病程早期105年。BOS更新的分类,现在包括一个早期FEV定义为10 - 19%下降1和/或> mid-expiratory流量下降25%,可能有助于识别这些患者。
增加吸入immunsuppressants
Aerosolised环孢菌素一个
目前维护免疫抑制药物可能会阻止慢性排斥反应在更多的收件人,如果他们可以得到更高的剂量。这导致了这些药物直接输送给的概念由气溶胶吸入下呼吸道,从而增加药物输送,减少系统性药物暴露。在这方面,Iaconoet al。108年七九报道肺功能的稳定与吸入CsA慢性排斥治疗后患者。然而,aerosolised CsA一直没有其他调查人员和目前没有进一步的数据。
吸入类固醇
针对在BOS气道炎症的重要组件,可能吸入类固醇的好处。没有数据可用目前总的来说,安慰剂对照研究必须建立这种方法的影响。
增强的免疫抑制
High-dosemethylprednisoloneandantilymphocyte抗体
大剂量甲基强的松龙经常给出的诊断BOS首先是显而易见的。不幸的是,这种方法完全是经验和它的好处或没有好处没有被研究过。ATG或OKT3也被频繁用于稳定患者的肺功能开发前BOS介绍新型免疫抑制剂,如Tac市场。三个回顾性研究表明,ATG可能减少或逮捕的肺功能下降患者BOS期限从3 - 12个月109年- - - - - -111年。肺功能明显改善或长期的稳定,然而,没有报道和前瞻性,随机试验评估ATG治疗BOS缺乏。因此,这些代理可能不应视为首选BOS的治疗。此外,他们可能诱发感染性并发症,这可能是负责肺功能进一步恶化。
其他免疫调节治疗
全淋巴辐照
TLI通过地幔para-aortic倒Y-field辐照,在分数的总剂量8 Gy,已经被用于诱导供体特异性宽容移植前和治疗难治性急性心、心肺或肺排斥98年。在心脏移植患者中,甚至有人表明转换Tac或均等的策略TLI难治性急性排斥反应114年这MTX或TLI也同样有效115年。
钻石et al。116年评估在11个病人TLI BOS的价值。四个病人经历了稳定的肺功能的一个子集平均11个月的随访中。必须强调,积极应对TLI主要发生在移植患者长时间间隔和BOS, FEV保存1在启动和TLI没有预先存在的肺部感染。哈比卜et al。117年回顾性对比转换Tac和管理TLI BOS阶段2或3在26个肺移植受者。在本系列中,功效的过程是相等的,但转换Tac减少感染的风险和死亡率。这组因此建议转换之前应该使用Tac, TLI至少在患者正确的肾功能117年。
总结
治疗慢性排斥反应仍是最困难的任务之一的医生照顾肺移植受者。
病人在一个基于csa免疫抑制方案诊断出患有BOS应该改用Tac,至少3 - 6个月的时间。相反,没有数据支持一个开关从阿扎MMF。高剂量类固醇脉冲和ATG仍经常用于稳定病人对Tac CsA的开关,这是有效的在一些。可用的数据不支持添加MTX或本体维护免疫抑制机制。TLI光,特别是早期开始,似乎稳定一些患者早期BOS。然而,这些程序并不容易组织在实践中,常常是作为第三步时切换到Tac和/或高剂量类固醇/ ATG治疗失败了。
前瞻性,随机,对照试验来分析这些不同的疗法在BOS残忍的影响缺乏目前。
不久的将来的前景
西罗莫司和everolimus
西罗莫司(雷帕霉素)是一种疏水性,macrocycliclactone产生的放射菌类链霉菌属hygroscopicusTac,结构非常相似。Everolimus(雷帕霉素衍生物)是一种大环内酯物合成,增强生物利用度与西罗莫司的报道。与钙调磷酸酶抑制剂抑制早期t细胞的转录激活特定基因,因此,抑制t细胞生长因子的生产,西罗莫司和everolimus发挥他们的免疫抑制效应来阻断血管生长要素驱动两nonhaematopoietic造血细胞增殖细胞,如血管和支气管平滑肌细胞44。
初步数据在动物专门支持这些代理的评估肺移植受者,自从everolimus防止急性模型大鼠同种异体移植物排斥反应121年和防止上皮破坏和腔的消灭猪异位支气管移植模型122年。
的安全性和耐受性everolimus在肺移植受者评估在一个大酒店,多中心,随机,双盲,两年期,two-sequence,交叉研究。二十稳定,肺移植患者(12 non-CF 8 CF)接受单剂量everolimus(0.035或0.1毫克公斤−1·天−1)结合CsA,阿扎和类固醇。Everolimus容忍在剂量。头痛是最常见的副作用有轻微剂量依赖性降低白细胞和血小板计数。CF患者峰值浓度显著低于non-CF病人,然而,整个暴露在两种患者群相似。伴随管理单一剂量的everolimus没有影响CsA的稳态药物动力学,一个值得关注的发现因为两个代理的目的是管理同时作为免疫抑制疗法的一部分123年。这是与西罗莫司相比,它必须管理4 h除了CsA,由于重要的药代动力学相互作用124年。第三阶段的研究目前正在进行的长期安全性和有效性评估everolimus在肺和心肺移植的病人,包括那些BOS。
结论和进一步的前景
第以来已经走过了漫长的道路CsA在1980年代早期的发现。新的免疫抑制剂药物已经被发现并与每一个新发现的希望已经推动,它可能导致明显的肺移植患者的生存受益。这些新药物已经被添加到或已经取代了代理的原始免疫抑制疗法结合CsA,阿扎和类固醇。然而,他们使用未能显著改善生存;他们usehas只允许减少有毒副作用和免疫抑制疗法的适应病人的并发症。
在过去的5年,取得了一个巨大的国际努力产生大规模、多中心、随机、对照试验。第一个试验,MMF试验,包括现在已经完成了315个病人,和完整的数据将会很快呈现给大家。第二个Csa的对比试验与Tac结合MMF和类固醇。至关重要的是,这些试验继续组织和人员不回到小只有研究中,通常不提供一个健壮的回答最初的问题。
最后,相信今天大幅改善肺移植术后长期生存可能不会来自这些新发现的免疫抑制剂或其各种组合。事实上,作者认为这个目标才会实现:1)宽容感应协议将成为可供临床实体器官移植;和/或2)免疫抑制将在某种程度上是根据接受者的排斥的风险因素;和/或3)当闭塞性细支气管炎综合征的发病机制的理解会有进展的足够远设计专门针对免疫和/或药理学干预阻止这个过程。
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:Glanville AR, Estenne m .适应症患者选择和推荐对肺移植的时机。欧元和J2003;22日:845 - 852。2号:Boehler, Estenne m .移植后闭塞性细支气管炎。欧元和J2003;22日:1007 - 1018。
- 收到了2003年4月8日。
- 接受2003年4月9日。
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