文摘
尽管有令人印象深刻的说明进展的遗传和分子基础囊性纤维化(CF)、CF肺部疾病的发病机制仍然不明朗。CF肺部疾病的发病机制的说明需要的完整描述正常先天气道防御和缺席的囊性纤维化跨膜调节器的功能蛋白质(雌性生殖道严重扰乱这个活动。
最近的数据与CF气道上皮细胞的异常的离子传输性质减少气道表面液体体积(ASL),反映出加速Na的缺陷+运输和分泌Cl失败−。损耗的一个特定的隔间的美国手语,即。periciliary液体(PCL),似乎废除cilia-dependent和咳嗽的间隙。
随后PCL损耗、粘液坚持气道表面和持久的粘蛋白分泌产生“厚”的形成粘液斑块和插头,成为细菌感染的病灶。液体在这些斑块/插头,缺乏和缺氧的环境,促进生物膜细菌感染出现。
治疗药物,恢复气道表面液体体积,即。阻断剂Na的+运输、Cl的发起者−运输和osmolytes,综述了战略,可能需要使用volume-restoring在囊性纤维化患者安全代理。
有巨大的进步说明囊性纤维化的分子和细胞病理生理学(CF)自1989年CF基因的克隆1- - - - - -3。尽管有了一些进展,中位数生活必经的CF患者在世纪之交∼32岁的年龄4,绝大多数的CF患者死于肺病。本综述将简要地讨论遗传学和细胞生物学上的大量信息的CF与肺部疾病,并集中关注最近的研究提供了一个更全面的界定CF呼吸道疾病的发病机制,从而打开新的治疗途径。为更广泛的评论CF的遗传学和细胞生物学,读者被称为先前的评论5,6。
囊性纤维化的基因
囊性纤维化跨膜调节器(雌性生殖道)基因是一个大型,∼250 kb,基因位于染色体的长臂7。到目前为止,> 1000候选人CF基因的突变已确定并报CF基因突变的财团在多伦多,加拿大7。大量的不同突变使得人口筛查CF问题,但是现在基因诊断实用CF影响的咨询父母只有一个孩子。
CF的一个重要领域的研究主要集中在基因型检测表型预测的话题8,9。简单地说,它已经可以预测的严重性CF器官水平的表型的基因型与高保真的汗管,胰腺和生殖系统。相比之下,已经很难确定肺部疾病的基因型和表现型之间的相关性,即。严重性。这个困难也许是最好的说明了这样一个事实:对于ΔF508突变纯合子的患者表现出广泛的开发和肺部疾病的严重性10,11。
未能产生基因型检测表型预测肺癌导致的肺认为地理环境交互和宿主的遗传背景大大有助于CF肺部疾病的严重程度。关于后者的概念,一个搜索已经发起了“修饰基因”,即。基因修改CF突变对肺功能障碍的影响。目前,许多修饰语基因已经被鉴定,根据“候选人选择”12- - - - - -17。迄今为止,这些基因似乎包括那些先天肺防御和炎症级联的调节方面。下一个层次的研究旨在识别基因修饰符将涉及基因组检测广泛搜索,使用单核苷酸多态性,以确定新的基因,有助于CF肺部疾病的严重程度18,19。最后,很有可能进入基因组检测广泛搜索很快就会补充,旨在阐明蛋白质功能蛋白质组学方法修饰符。一个伟大的希望是,这些研究最终将识别关键可能是合理的治疗靶点的基因和蛋白质,即。他们的功能可以加速或减速。
囊性纤维化的细胞生物学
CF反映了缺乏CFTR功能检测蛋白质的细胞的位置20.。分类的雌性生殖道突变已经开发,包括频谱ofgenetic突变,但大多数似乎涉及到雌性生殖道蛋白质的错误折叠。ΔF508最常见的CF突变,是第一个在多肽展示展览问题成熟和易位到适当的细胞领域,如。顶端膜21。虽然在不同的细胞实验系统是优雅和演示明确CFTRΔF508检测蛋白质的错误折叠问题,错误折叠的程度和失败的易位顶端细胞域纯合子患者ΔF508雌性生殖道仍然是有争议的。例如,而证据出现强烈,几乎所有ΔF508雌性生殖道未能把汗管的顶端膜22,有报道称,大量分数ΔF508蛋白质把航空和结肠上皮细胞顶膜,作为评估采用的组合,免疫印迹和生物物理研究23,24。然而,其他人无法复制这个结果25,26。很可能ΔF508蛋白质展品∼30%的野生型完全刺激时大脑的活动27,28,因此将是一个逻辑的治疗目标,重要的是要解决的问题是否ΔF508气道,结肠上皮细胞顶膜的在活的有机体内与更新的高亲和力抗体可能适合解决这个困难的问题。
器官水平应承担的囊性纤维化的发病机制:一种先天异常的疾病肺防御
CF患者出生显然正常肺,其次是慢性的、无情的细菌感染的气道(支气管)在生命的最初几年。因此,在简单的视图,CF肺病的先天防御机制的失败反映了肺吸入细菌生物29日。这个普遍问题导致的识别研究旨在阐明正常先天防御吸入细菌和如何将这些防御可能退化CFTR功能缺失的检测。
如图1所示⇓,开发了两个假设连接上皮离子运输航空公司对吸入细菌病原体的先天防御。也许更多的经典模式,机械间隙被视为主要的先天防御吸入细菌物种。粘液清除提供了航空公司的机械间隙,可去除细菌≤6 h在正常情况下30.。看起来有足够的抗菌活动,提供的乳铁蛋白和溶菌酶,抑制细菌生长在这些时间框架31日。如下详细介绍,促进有效的黏液运输需要一个优雅协调的生理事件交织在一起,最后,提供了一个良好定义的periciliary液体(PCL)层,展览的最佳高度(∼7µm,即。扩展纤毛)和粘度的高度有效的纤毛跳动和细胞表面润滑(图1 b⇓)。PCL层上皮的容量保持在适当的高度需要调整气道表面液体体积(ASL),这一过程被认为是由等渗氯化钠(100 - 150毫米)卷运输32- - - - - -34。
早在1990年代中期,一种新的假说为航空公司的国防,关注抗菌肽的作用在美国手语提供化学保护气道表面作为主要的先天防御35- - - - - -37。盾是有效的,两个进程通常必须由气道上皮细胞。首先,必须有适当的分泌大量的抗菌素,盐敏感应承担的肽(defensins),其次,必须修改,美国手语即。低渗的(> 50 mM氯化钠),所以抗菌素是活跃的。
尽管有许多研究旨在探索每一个假设的相对优势,特别是在模型系统中,也许最简单的方法是测试在活的有机体内有关抗菌因子的浓度及其盐敏感,最重要的是,也许,正常的美国手语的离子组成。关于抗菌活动,科尔的研究et al。31日确定的乳铁传递蛋白和溶菌酶在气道表面液体的主要抗菌物质,呈现他们的相对浓度盐不敏感。相比之下,它很难识别小分子量defensin类分子在美国手语,也没有找出任何defensin-like抗菌活性的人工气道粘蛋白类。
对美国手语离子成分,几乎所有最近的在活的有机体内数据表明,美国手语在正常受试者确实是等渗的。例如,人类手语测量上、下呼吸道的各种技术,包括滤纸和离子选择性电极,等张38,39。Cl−离子选择性电极的测量表明,应承担的灵长类动物的美国手语是等渗的上呼吸道细支气管39。这些研究已经被研究使用其他技术,补充如。荧光探针和在活的有机体内microdialysis,正常小鼠,透露了一个等压的美国手语。这些研究添加年长的美国手语的研究离子的光谱成分来自各种正常的哺乳动物,包括狗、羊和猪,还揭示了等压的美国手语34。最后,尽管defensin /低盐假说的预测,美国手语的测量离子成分比较未感染的CF和正常人体和正常小鼠和CF未能检测到美国手语离子成分的差异,即。正常和CF美国手语是等渗的32,38,40- - - - - -42。因此,证据的重量似乎倾向于等渗液体正常气道表面,这强烈支持机械间隙假说43- - - - - -45。
气道的正常调节表面液体间隙:过程旨在维护一个完整的periciliary液体层
能力研究∼30µm深美国手语,和学习生理学的组件的粘液和PCL层,已经被极大地受到的可用性分化气道上皮的文化。运输的盐和水,这些文化分泌黏蛋白和组织纤毛打方向,这样的集成功能表面(旋转)粘液运输表示在体外46(图2⇓)。这些文化的不同的隔间可以与荧光探针标记和研究生活文化的共焦显微镜。这个系统因此提供了独特的机会来研究上皮综合生理盐和水运输、黏液分泌和纤毛跳动。事实上,研究这个系统显示这两个组件的美国手语,即。粘液和PCL层,运输速度约等于沿气道表面通过纤毛的行为46。
黏液层用于陷阱吸入物质从航空公司在清关过程中。黏液层使用两种机制来消除几乎所有吸入粒子沉积在气道表面:1)粘液流“湍流”,所以材料混合到黏液层和沉浸在间隙/被困48;和2)粘蛋白分子表现出一种“组合库”碳水化合物抗原表位,以确保低亲和力结合大多数粒子49。然而,一个不太认可的角色黏液层黏液运输反映其reservoir-like容量来存储和释放液体,即。膨胀和收缩33。这种被动的过程极其重要,在维护PCL的捐赠或接受液体体积PCL层。因此,当有气道表面液体的相对损耗,黏液层捐赠液体,直到它的高度/体积减少∼50%前捐赠超过液体和探测能力消耗的PCL /体积发生高度。相反,似乎多余的液体添加到气道表面不扩大PCL层,而是选择性地添加到黏液层,“肿胀”它。有趣的是,添加额外的液体黏液层似乎不仅保持粘液清除,但也加快33。
积极的贡献上皮离子运输监管美国手语和PCL卷研究了类似的系统33。如图3所示⇓,人类的气道纤毛上皮细胞表达上皮Na+通道(钠)和泵(Na+/ K+腺苷三磷酸酶)调解transcellular Na+吸收。纤毛细胞也有能力,通过顶端Cl的表达−渠道(雌性生殖道和Ca2 +激活的氯−渠道)和基底外侧Na+量K+量2氯−转运蛋白分泌Cl−当钠被阻塞和适当的Cl−分泌产生驱动力。吸收和分泌能力的重要性显示过程中保持PCL高度(体积)。如图3所示⇓吸收,似乎“超额”美国手语,直到达到稳定状态(约长纤毛的高度,即。7µm,正常PCL层高度。本条例是复杂的,涉及到传感器,检测美国手语的体积和效应器,控制体积的利率可能吸收和分泌。不幸的是,很少有人知道美国手语的传感器数量和如何将这些传感器传输信息的各种感受器(顶端细胞膜离子通道)。可能存在冗余的传感器系统,一些感应化学信息编码在美国手语,和其他传感力学性能(如。美国手语的粘度)。
也许更清楚什么是美国手语的效应器调节音量的表面环境。例如,删除多余的液体的体积吸收过程气道表面是由transepithelial Na+运输50,51(图3 c⇑)。看来,博时高度活跃的美国手语体积很大,而钠时抑制美国手语体积正常PCL体积的方法。抑制钠时,电启动Cl驱动力−分泌物是发达。因此,稳态PCL可能由Na之间的平衡+吸收和Cl−分泌。最近的研究表明,Cl−由雌性生殖道分泌物引起的钠抑制,而雌性生殖道活动水平是由信号在腔内沐浴,如。腺苷,区域化腺苷酸受体相互作用2 bG蛋白(G年代)、腺苷酸环化酶和环腺苷酸(cAMP)依赖的蛋白激酶52。因此,推测的信号转导途径和效果器控制在每分钟~量基础上美国手语的体积可能位于顶端细胞的域。
囊性纤维化气道表面液体的异常:未能“捍卫”periciliary液体层
自原始检测提高电位差(PD)在CF气道上皮细胞在活的有机体内53,即电解质异常交通是一个CF肺癌发病机制的重要组成部分。早期PD研究发现PD的阿米洛利检测敏感组件的增加,暗示Na的加速+交通工具。然而,PD测量也未能发现分泌Cl−离子,在基础条件下,β肾上腺素能刺激,而预测第二个缺陷54。
后续研究与新鲜离体的组织和培养细胞建立Na的证据+运输(调节)和Cl−传输(下调)缺陷CF气道上皮细胞与法线。例如,放射性同位素的研究活性离子传输显示加速Na+短路和生理开路条件下运输55- - - - - -57。相同的技术发现Cl的缺失−分泌条件下当钠被阿米洛利基底下或者βagonist-stimulated条件。后续双还是桶装的微电极的研究刚切除和正常和CF细胞培养检测给出顶端膜Na+电导在CF细胞和areduced或缺席Cl−电导58- - - - - -61年。最终,顶端膜通道膜片钳技术的研究显示增加钠(增加开放概率)的活动与正常细胞相比,CF62年。总之,这些研究表明,雌性生殖道蛋白质在气道上皮细胞有双重功能,即。进行Cl−离子和调节钠。雌性生殖道的缺失从而产生upregulation Na+吸收和cAMP-regulated Cl的失败−分泌(图4⇓)。
研究旨在描述雌性生殖道的机制监管活动出现雌性生殖道的可用性,即基因。因此,在各种不同的系统,它可以显示,雌性生殖道功能作为管理者的钠63年- - - - - -85年。然而,notyet已经被阐明如何雌性生殖道和钠可能发生之间的分子间相互作用。理论从雌性生殖道控制Cl−集中在当地膜域含有钠66年那些涉及到一系列蛋白质的蛋白质相互作用和各种监管机构的定位分子,如。激酶,已经提出。因此,这仍然是一个重要的研究领域,至今未果。
最近越来越清楚的是这两个加速Na的重要性吗+吸收和未能启动Cl−分泌异常的美国手语体积内稳态的CF。b示意图如图4所示⇑,异常过程最终导致损耗的PCL层和增厚(“集中”)的形成粘液斑块和插头附着到CF气道表面。例如,研究细胞分化的细胞培养系统界面上的共焦显微镜提供了直接证据表明CF气道上皮细胞过度吸收美国手语,耗尽PCL和失去ciliary-dependent黏液运输47(图4⇑)。这些研究已经受到最近的支持比起现场研究CF老鼠直接证明了损耗的美国手语体积(但不是离子成分的差异)是关联到一个自发的气道炎症(杯状细胞增生)表型32和组织学研究刚切除CF航空(图4 f⇑)。因此,看来它是加速Na的结合+运输和未能启动营依赖Cl−分泌导致损耗的PCL和失败的机械在CF粘液间隙。
接下来的一系列疾病periciliary液体消耗在囊性纤维化
痰瘀
PCL阻止纤毛的损耗通常扩展(图5所示⇓),废除ciliary-dependent粘液间隙的效率。ciliary-dependent间隙的减少也可能导致黏液层的浓度(增稠剂),使其粘弹性特性更有利于运输。然而,或许更值得商榷的是,PCL损耗允许黏液层接触到细胞表面glycocalyx。看来极有可能,但尚未证实,胶黏液层间发生的相互作用和细胞表面glycocalyx thateffectively气道黏液层表面“胶水”47。胶这两层之间的相互作用可能会进一步加强低pH值,似乎描述CF气道上皮美国手语86年。还有待阐明这些交互的力量可能是什么,是否相互作用是由碳水化合物量碳水化合物或者蛋白质相互作用蛋白质相互作用,最重要的是,如何从气道“剥离”黏液层的表面。然而,这种粘合剂交互的功能结果很容易预测,即。咳嗽的间隙的效率大大降低87年。因此,它一直在猜测,PCL损耗的至关重要的作用在CF反应了一定的事实,ciliary-dependent和咳嗽的间隙都是废除47。
应该注意的是,关键测量黏膜纤毛的清除和咳嗽的间隙没有了CF患者,尤其是CF患者之前感染。这部分缺失的数据反映了无法控制(正常)儿童暴露在放射性同位素通常用于制造这些测量。也许最有益的研究可以由Regnis报道et al。88年显示降低黏膜纤毛的清除CF患者与正常肺功能与年龄的正常人相比。
粘液形成斑块和粘液缺氧
尽管未能运输从气道表面粘液,似乎粘蛋白分泌持续从杯状细胞和腺体(图5度⇑)。的持续分泌黏蛋白intoan蹩脚黏液层最终将导致气道表面形成厚粘液斑块和插头。这些斑块的方法高度≥100µm,似乎有一个相对损耗的O2这些斑块附近地区CF细胞表面48。粘液缺氧的产生反映了两者的结合增厚斑块,提供增加扩散路径O2,加快上皮O2CF的消费似乎是一个独特的特性气道上皮细胞燃料(通过O2−线粒体三磷酸腺苷(ATP)的生产消费加速Na+交通工具。
感染的增厚缺氧粘液斑块
他处,黏液层正在正常运输,有湍流层内,允许有效捕获黏液层内的颗粒物质沉积在肺部的间隙29日,48。这种动荡在黏液层似乎停止当粘液(水平)运输是废除47。然而,最近的研究表明,能动的细菌,包括假单胞菌的环境压力,可以穿透到浓稠粘液斑块和迁移到缺氧粘液上皮细胞层上方的区域48(图5 d⇑)。此外,这些研究表明,假单胞菌,当暴露于低氧时,硝酸盐量依赖的方式将增长(硝酸手语= 20µM),与增长率略低于常氧条件下(图5 e⇑)。然而,这环境压力似乎是假单胞菌,因为缺氧早期表型应对增长美国手语是海藻酸的形成。这是猜测,增加海藻酸的形成反映了转换浮游假单胞菌在厌氧条件下生物膜增长增长。因此,粘液缺氧,在某种程度上,选择生物可以适应这个环境,如。铜绿假单胞菌对细菌产生压力,促进生物膜的形成。
建立慢性感染
细菌微生物增殖缓慢和macrocolony /生物膜的形成,持续感染的阶段设置附着粘液。生物膜的增长增厚粘液斑块提供潜在的利基优势细菌(图。4 f⇑)。迁徙的中性粒细胞可能难以穿透到浓稠粘液斑块吞噬假单胞菌,抗菌药物的扩散活动到浓稠粘液斑块可能是有限的。这种逃避的二级防御机制,加上细菌生物膜形成的竞争优势增长,导致感染的场景,附着粘液变得持久。这些研究的一个重要预测是细菌生长的密度足以产生生物膜将耗尽的粘液斑块几乎所有O2气道表面厌氧,使受感染的材料。这个预测是通过直接确认在活的有机体内测量在CF航空公司48。
CF气道感染的可能性反映厌氧粘液/黏脓性的表面感染的治疗有着广泛的含义CF传染性肺病。例如,它最近表明,许多抗生素的敏感性是不同的,当在有氧细菌生长与厌氧条件。也许最相关的CF de Kievit的数据等。89年他表明,假单胞菌的敏感性大环内酯类向左移一到两个日志在厌氧与有氧条件。相反,其他常用抗生素在厌氧更有效与有氧条件下。看来,未来的研究应该模仿CF的厌氧条件下航空公司确定新的抗生素持续的肺部感染和治疗的医院测试在体外敏感性应该包括厌氧条件。
有补偿加速呼吸道表面液体体积吸收/ periciliary液体损耗吗?
很明显,CF婴儿天生具有相对正常的肺90年,这需要几个月年慢性感染成为CF航空公司的一个特征。如果持续过度体积吸收产生粘液斑块从出生,CF肺部疾病可能将morerapid发病。同时,由于无法预测基于基因型的肺部疾病的严重程度表明还有其他补充或修改活动的肺。
如上介绍,目前有一个搜索修饰符的基因。对潜在的补偿机制,它可能核苷酸(ATP)释放二次持续咳嗽可能提供足够的ATP浓度在气道表面修改电解质运输和纤毛击败,因此保持一些黏液运输91年。可能是粘液斑块建立气道表面,增加扩散路径为O2限制啊2可用性呼吸道上皮细胞,即。让他们缺氧,因此减缓电解液运输。这个场景可能不太可能因大量毛细血管循环下气道上皮细胞。最后,一旦感染早期开始,它是有吸引力的推测,细胞因子可能修改电解质运输率。例如,最近已被证明,inteleukin 1β放缓的速度Na+在正常组织吸收,启动Cl−和美国手语分泌,alkalinises手语onairway抵消潜在的酸性炎症产品表面,并促进分泌,而较小的大量的黏液,这似乎是一个集成的回应“冲洗”毒素气道表面92年。它尚未报道是否CF细胞反应类似于细胞因子,但机制修改加速Na+运输可能是缓冲迅速扩散,持续感染CF肺部疾病。
新颖的治疗方法
目前,有大量的新药被测试在CF功效。许多这方面的研究主要集中在抗感染和抗炎症类等药物。综述,重点将药物和治疗策略主要体积损耗在CF缺陷,和这种疗法的临床后果将探索。
针对体积恢复治疗
美国手语是等渗的/等渗,体积损耗反映osmotically活跃的去除盐和其次,水从气道表面。卷赤字的识别是重要的CF发病机理导致策略恢复osmotically呼吸道表面的活性成分简单,直接的方法添加液体CF气道表面。研究最多的这个类的代理被吸入食盐水。吸入高渗的概念/ hyperosmolar盐将水气道表面,提高气溶胶的解决方案的能力,沉积在呼吸道表面溶解分泌物对CF气道表面。一些急性研究的高渗盐水测试代理标记CF的功效,即。粘液间隙,显示急性加速度ofmucus间隙93年,94年。然而,这些的一个特性在活的有机体内行动研究一直是很短时间的高渗盐水粘液清除。这个功能一直在模仿在体外研究中,高渗盐水wasadded表面好还是有区别的文化界面上的共焦显微镜测量美国手语高度,离子组成和PD反应这样的演习32。这些在体外研究表明,行动的短期机制反映了upregulation气道上皮离子传输机制迅速明确添加氯化钠(H2从气道表面O)。因此,这些研究预测,长期慢性治疗研究的食盐水将难以证明因为积极治疗的短期疗效。初步的长期研究证明了这种预测95年,尽管大多数研究小数字和最大的澳大利亚的一项研究,尚未完成。
另一种方法是将气道表面osmolytes不积极运输和吸收不良。非电解质甘露醇是一个这样的代理尝试之前。在体外研究已经证明,甘露醇(或者,作为替代,棉子糖)添加到CF气道表面可以恢复美国手语体积数小时,和美国手语Na的稀释+的浓度,缓慢Na+运输94年。然而,急性在活的有机体内研究监测粘液清除行动再次揭示了一个很短的时间(20分钟)吸入甘露醇96年。目前尚不清楚是否行动的时间短在活的有机体内反映了相对效率低下的大质量所需的甘露醇产生有效的渗透上气道表面负载,或其他因素。基于在体外研究中,可以使用其他可能osmolytes吸收不佳,将来可能是由K+离子,因为他们不能被吸收通过钠通道和差吸收负离子,如。葡萄糖酸32。最近的数据表明,HCO3−通过paracellular路径CF吸收较差,这一特性,结合的酸化CF美国手语,可以让这个阴离子具有吸引力的组件的吸入osmolyte治疗呢86年。
另一种方法是重新平衡CF气道上皮细胞的异常的离子传输性质。化合物似乎拥有行动,抑制过度的Na+运输和引发Cl−分泌三磷酸核苷酸分子(如。ATP或三磷酸尿苷)。三磷酸核苷酸与顶端膜P2Y交互2核苷酸结合受体,激活磷脂酶Cβ。各种研究培养细胞,大多数咄咄逼人地,刚切除人工气道上皮细胞显示腔的应用UTP都抑制钠介导Na+吸收和触发器Ca2 +列车激活Cl−正常气道上皮细胞分泌在CF97年- - - - - -102年。此外,美国手语的研究体积反应UTP的共焦显微镜显示,净效应抑制Na+运输和激活Cl−运输体积是分泌到CF气道上皮细胞的表面,从以前的电生理学的研究预测,分泌量对CF UTP大于反应比正常的文化32。最后,急性UTP管理局将恢复PCL和旋转黏液运输CF气道上皮细胞的好还是有区别的文化32。
这些数据为开发的CF purinoceptor受体激动剂治疗。早期的候选人,如。UTP,被证明是可怜的候选药物由于快速水解(靠背生活∼45 s)气道表面32。这些观察结果导致寻找稳定活跃在导管P2Y核苷酸类似物2受体。INS37217是一个候选人在P2Y核苷酸类似物,既活跃2R和耐水解和气道细胞表面核苷酸酶的水解核苷酸酶中含有粘液的CF患者103年。初始阶段我安全性研究INS37217 CFadults已经完成和INS37217托比发现安全。目前,INS37217的功效在改善肺功能和增加肌肉间隙,根据CT扫描评估,正在测试量II期研究通过治疗囊性纤维化基金会发展网络。
互补的方法是直接抑制钠介导hyperabsorption体积。这个概念源于研究执行许多年前,证明了提高鼻PD在CF气道上皮细胞被抑制局部应用阿米洛利53。后来的研究采用代理标记,如。粘液间隙,表明aerosolised阿米洛利是有效的CF患者严重104年。此外,吸入阿米洛利似乎保持在一秒钟用力呼气量,在一个小,长期(6月)应承担的交叉研究中,大多数其他治疗CF被淘汰105年。然而,研究评估阿米洛利的常规疗法未能发现临床受益106年。
阿米洛利的药效学性质的研究表明,阿米洛利的靠背生活在气道表面∼20 - 30分钟,暗示其动作时间是不足以治疗CF肺病长期即使管理每天四次32,107年。因为阿米洛利是相对较低的强度和溶液中的不溶性,其持续时间的行动不可能通过扩展简单的通过增加吸入剂量。最近的研究患者先天性气道ENaC功能丧失,即。pseudohypoaldosteronism (PHA),表明这些病人气道表面增加了大量的液体在Na和弥补这个缺陷+量依赖液体吸收大大加速粘液(ASL)间隙108年。这些观察表明,高效能,长效Na+通道阻滞剂,模仿PHA钠块的完整性,可能有足够的活动恢复美国手语卷赤字和恢复CF的粘液间隙。
临床经验教训的使用体积量恢复代理
研究的食盐水,第一和第二代purinoceptor受体激动剂,似乎有几个主题新兴对临床使用的代理添加卷气道表面。首先,如图6所示⇓体积,增加脱水粘液栓预计让他们“膨胀”。随着这些插头从远端小航空公司更近端气道,插头尺寸的增加可能导致瞬态妨碍较大的航空公司,与时间的瞬态体积/灌注不匹配和低氧血。似乎从研究purinoceptor受体激动剂和高渗盐水,这种现象发生,但是是短暂的,即。≤30分钟109年,110年。
其次,粘液,是动员咳嗽从肺部清除。因此,使用食盐水和/或volume-restoring类的药物可能会增加咳嗽疗法在保持与他们的化痰的作用。据推测,因此,“生产力”咳嗽后吸入的药物或osmolytes指数功效,而不是一个不良事件。
第三,CF肺在年轻人中可能含有多达150毫升的浓稠,集中黏脓性的材料(图6 b⇑)。例如,如果固体比例(“浓度”)正常的粘液是1.5%,15%和CF粘液,然后“瘦”CF粘液正常水平,它可以清除要求∼1350毫升的液体被添加到气道表面。自的体积进行航空公司在一个年轻的成年人是∼300毫升,如果这稀释过程进行强烈,病人会,实际上“淹没”。因此,因为它已经数月或数年的CF患者积累这个体积的浓稠粘液,似乎明智的采取“低剂量的药物/慢行”的方法来消除这些浓缩材料。后一种警告可能影响临床试验,即。能够捕获这些化合物的功效与潜在不良事件由于咳嗽和瞬态低氧血,在实验中会出现更好的长期低剂量的化合物。
最后,它是不清楚起始volume-restoring疗法的气溶胶CF肺病是建立之后,可怜的气流,因此,有限的交货mucus-obstructed地区将有效地阻碍插头“削弱”。几个解决这个问题是显而易见的。最简单的方法是在生命早期开始治疗的CF患者梗阻发生之前。药物输送大量梗阻患者,非肠道是理性的,但没有volume-restoring药物都可用于这条路。最后一想,借用癌症试验,也许与代理volume-restoring治疗应该包括“感应”和“维护”阶段。因此,它可能是合理的考虑“减积”CF患者保留粘液吸入的疗法与多个互补的代理,如。,体积恢复代理、黏液溶解的,和脱氧核糖核酸酶,激烈的物理治疗。这个阶段是紧随其后的是维持疗法与吸入离子运输调节器。
结论
发起的流程和延续CF肺部疾病可能也变得更加清晰。如果体积损耗CF气道表面,特别是PCL,初始损伤,那么所有应努力纠正这种缺陷。在健康、PCL可能等于∼3.5毫升,建议在生命的早期恢复本卷应该并不困难。然而,问题是实现这一结果长期,即。24 h·天−1。小分子量的靠背生活osmolytes(∼500)和亲水性药物可能只有1.5∼h气道表面,可能反映了相对渗透paracellular路径正是气道表面。因此,对于osmolytes是有效的,他们可能必须不断。药物是有效的,他们必须得到安全的浓度远远超过half-maximal活动水平和/或延长药效的影响。
治疗传染性组件的粘液瘀,囊性纤维化的影响气道腔anaerobiasis必须探索。这些研究应该关注小说抗菌目标基于地理过程速率限制细菌厌氧环境和适应评估常规医院测试的效用囊性纤维化隔离在厌氧条件下对抗菌药物敏感性。尽管有这些技术障碍,小说的路径和具体治疗囊性纤维化肺病似乎清清楚楚。囊性纤维化社区的目标是在这条路上继续迈进的各种方法尽可能快速和安全。
- 收到了2003年5月22日。
- 接受2003年7月16日。
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