文摘
许多进步已经对结节病在过去2年。因此,结节病现在是定义为一个多系统障碍,提高细胞免疫反应在网站患者的疾病活动的结节病的易感性和假定接触未知环境传播代理。
最近的国际共识声明关于发表的诊断和治疗的建议。结节病的诊断是基于一个兼容的临床和/或放射照片,组织学noncaseating肉芽肿和排除其他疾病的证据能产生相似的组织学或临床图片。
基于糖皮质激素治疗,尽管有迹象显示有价值的选择。除了生活,影响视觉器官的参与,它应该仔细考虑患者是否可能从治疗中获益。对于无症状的肺结节病,手表等方法是合适的;治疗主要应考虑如果症状或肺功能恶化。
结节病特征已有一个多世纪,最初通过其皮肤表现,和之后,使用常规胸片和筛选,作为一个经常与肺门淋巴结病无症状疾病和肺浸润。疾病是一名卓越的免疫紊乱,包括免疫系统的许多组件。通过引入支气管肺泡灌洗(BAL)作为主要研究工具∼20年前,增强细胞免疫反应的特征已确定疾病活动的网站。此前,结节病被误解为一种免疫缺陷疾病细胞免疫,因为皮肤的无力和沮丧。
结节病的描述性定义,报道世界大会在1991年《京都议定书》1读如下:“原因不明的结节病是一种多系统疾病。它通常影响年轻人和中年人,经常与双侧肺门淋巴结病了,肺浸润,眼部和皮肤损伤。其他器官也可能参与进来。建立了诊断当clinicoradiological发现组织学证据支持的noncaseating上皮样细胞肉芽肿。肉芽肿的原因和当地肉质的反应必须被排除在外。经常观察到皮肤的免疫功能是萧条dth和CD4 / CD8比值增加网站的参与。循环免疫复合物随着B所致细胞过度活跃的迹象也可以检测到。模式的过程和预后可能与疾病的严重程度。急性发作与结节性红斑或无症状的双侧肺门淋巴结病通常预示着自我,而隐性发病,尤其是与多个肺外病变,可能是紧随其后的是不断进步的肺纤维化和其他器官。”
很明显,许多免疫功能是这个定义的一部分。之后简要讨论当前的理解流行病学、病因学和免疫学,本文主要关注目前的诊断和管理疾病的方法,考虑到新进展与结节病有关。重要的是,第一次在结节病的历史,一个共识声明由美国胸科学会(ATS),欧洲呼吸协会(人),和世界结节病和其他肉芽肿疾病协会(WASOG)最近发布更新临床医生和科学家的疾病,并帮助管理和护理的病人,通过给关于诊断和治疗的建议188bet官网地址2。
流行病学
患病率显著异质性、疾病表现和结节病发生的严重程度在不同的民族和种族团体和在不同的国家。流行范围从低于1例40例/ 100000人。患病率最高,每100000年,> 50例已报告在斯堪的纳维亚国家和美国非裔美国人的人口3。结节病是常见的中部欧洲、美国和日本。似乎不经常在中美洲和南美洲,亚洲其他国家和非洲。结节病在非洲裔美国人更严重,而白种人更有可能表现为无症状的疾病。整体死亡率为1 - 5%2。在日本,肉质的患者死亡的最常见的原因是心肌的参与,而呼吸衰竭是更常见的其他地方。
结节性红斑与急性疾病和预后良好的症状是18%的芬兰和英国结节病病人的30%,而它在非裔美国人是非常罕见的,日本人3,4。相比之下,狼疮冻疮和其他皮肤的症状与慢性课程相关联,比白种人更频繁地出现在非裔美国人3。空间和家族性结节病可能发生的集群。这可能表明共享环境代理或疾病的遗传倾向的表情。
结节病显示了一个偏爱成年人< 40岁,为20 - 29岁之间达到高峰。有一个轻微的女性居多。在北欧国家,德国和日本,有第二个发病高峰年龄> 50岁的女性2。结节病很少发生在儿童和老人。
病因学
病因学仍未知,虽然一直是一个密集的搜索可能的病原学的代理。结节病结果的一般概念出现了基因易感个体的特定环境暴露的代理。有一些证据支持这一概念,在报告中详细列出的工作小组由Verleden 2et al。5在这个补充。
肉质的宪法
有家族聚集的结节病6。在爱尔兰,2.4%的结节病病例发生在兄弟姐妹7。最常见的兄弟姐妹之间的关系,其次是母亲和后代。
遗传易感性可能解释异质性疾病表现和严重程度在不同的民族和种族团体。人类白细胞抗原(HLA)类型A1 / B8 / Cw7 / DR3有良好的预后和急性疾病相关,包括洛夫格伦综合征,而慢性疾病是与日本主题和BW15十三区最有关非裔美国人。在斯堪的纳维亚的一项研究中,DR17与更好的肺功能,良好的预后和疾病持续时间短。相比之下,DR14和DR15更长期疾病相关课程8- - - - - -11。HLA-B22表型与传播相关的全身性疾病在意大利人9。
促炎细胞因子基因多态性可能与疾病的表达有关。这样一个bi-allelic多态性在肿瘤坏死因子(TNF)量α基因在308年启动子区域的位置。TNFA2等位基因,它的一个等位基因是肿瘤坏死因子α应承担的水平升高有关。然而,最近的一项研究显示这种等位基因的表达没有关联关系,夸张的释放肿瘤坏死因子α在结节病病人,铸造一些疑问发病的相关性12。此外,肿瘤坏死因子α基因型是不能与对结节病的易感性有关。观察转向TNFA2等位基因只在洛夫格伦综合征患者的子群,而不是整个结节病组13。
另一个潜在的相关性的多态性是在血管紧张素转换酶(ACE)基因14,15。虽然多态性影响血清ACE水平(DD(删除)基因型与高,ID(插入/删除)基因型与中间,和二世(插入/插入)基因型与最低水平),大多数研究没有显示两者有联系ACE基因型和结节病发展的风险16- - - - - -18。其他研究显示这样一个协会的DD基因型只有在非裔美国人19或报道DD基因型频率的增加只在结节病的患者自身免疫表现20.。此外,只有一个研究发现ACE DD基因型与比其他基因型预后较差21。
维生素D受体基因多态性最近调查,和B等位基因被认为是结节病的遗传风险因素22。为更详细的见解在结节病基因成分的复杂问题,读者被称为一个详尽的回顾这个话题最近发表在这个杂志上23并由Verleden第二工作组的报告等。5在这个补充。
接触传染性环境代理
免疫异常结节病的特点是antigen-triggered细胞介导的免疫反应的功能。在肺部细胞因子生产的模式是最符合Th1-type免疫反应11,24- - - - - -26。
季节性集群早春的结节病、空间聚类在马恩岛,在护士和其他卫生保健工作者和与工作相关的集群的概念是一致的传染病引起的疾病2。另外,结节病可以传播通过移植器官:心脏或骨髓移植的接受者结节病病人后来出现结节病27。
一些传染性生物体已经涉及代理在结节病的病因学,如。病毒(人类疱疹病毒、逆转录病毒,eb病毒(EBV))、细菌(丙酸菌属曼秀雷敦,包柔氏螺旋体burgdorferi、支原体、衣原体、诺卡氏菌属)和分枝杆菌(结核分枝杆菌,分枝杆菌类结核细胞壁缺陷分枝杆菌)2,11,28。血清学研究发现增加血清抗体的几个这些代理,但这可能反映了一个附带现象由于多克隆免疫球蛋白增加生产,活跃的B细胞体系,而不是一个特定的响应病原体。
不幸的是,即使分子工具的出现,没有确实的证据,一个特定传染病病原学的代理在结节病:没有感染性或其他代理一直孤立或培养。
免疫发病机理
免疫异常的特点是激活的积累Th1-type地理CD4 + T细胞和巨噬细胞在网站持续的炎症,尤其是在肺11,25,26,29日。这些细胞产生的细胞因子和其他介质导致肉芽肿形成。巨噬细胞显示增强的表达主要组织相容性复合体(MHC) ii级和其他costimulatory辅助分子。高架辅助函数主要由CD54的表达和CD8030.,31日。增强巨噬细胞的抗原呈递能力可能与潜在的结节病抗原或抗原相互作用引起的。这些肺泡巨噬细胞识别过程和现在公认的Th1淋巴细胞抗原。肉质的激活巨噬细胞产生白介素(IL) -12年的关键细胞因子诱导转向Th1概要文件和刺激干扰素(IFN)γ生产,肺T细胞32- - - - - -36。活化的T细胞反过来释放IL 2和应承担的血液单核细胞趋化因子,导致进一步招聘单核细胞/巨噬细胞疾病活动的网站。干扰素γ应承担能够进一步激活巨噬细胞,和IL 2激活和扩展各种T淋巴细胞克隆37- - - - - -40。干扰素γ应承担也是重要的巨噬细胞转变成巨大的细胞(巨噬细胞融合因子),肉芽肿的重要基石41。巨噬细胞的促炎细胞因子IL 1、应承担的IL 6和TNF量α诱导和维持肉芽肿的形成至关重要,并在结节病都增加了42,而不增加抗炎细胞因子il - 10在结节病32,43。然而,争议的结果关于其信使核糖核酸(mRNA)表达式BAL细胞已报告32,33。转化生长因子的作用(TGF)检测β也仍有争议。一项研究发现高TGFβ应承担释放BAL细胞活动性疾病发生自发缓解43而另一组报道,增加BAL患者肺功能改变44。
激活巨噬细胞能够分泌各种纤维母细胞生长因子。他们可能导致成纤维细胞增殖、胶原合成、结节病的肝纤维化和发展,虽然这最后一步的发病机理,通过从肉芽肿到纤维化,原因还不是很清楚。没有研究表明为什么肺病坚持一些病人而不是别人。没有研究表明持续的疾病导致肺损伤和纤维化。转变从Th1 Th2表型与分泌IL 4和IL - 10可能重要的持久的疾病,而Th1细胞因子可能青睐的肉芽肿反应26。明确的纵向数据肺癌患者Th1、Th2反应肺结节病缺乏。研究的不同阶段(早期牙槽炎、肉芽肿、纤维化)需要理解监管免疫机制,管理疾病的结果。
自从莫勒的第一份报告et al。45在使用某些偏差量T细胞抗原受体(TCR), T细胞在肺结节病的患者中,大量研究证实存在的T细胞有限制TCR曲目应承担的相关组织46。优先使用TCR Vβ2和/或Vβ8已被报道。一项研究显示,一个强大的协会之间的HLA-DR17单体型和TCR Vα2.3的表达,肺CD4 + T细胞47。还有一个关系Vα2.3 + CD4 + T细胞BAL和临床疾病活动的迹象47。使用特定的偏见TCR基因显示寡克隆T检测细胞的增殖,这可能是一致的刺激T细胞抗原或超级抗原。因为T细胞BAL应承担的健康个体没有显示优惠的表达特定的识别区域,偏差在肺结节病将表明,T检测细胞暴露于抗原,通常并不是礼物。然而,目前尚不清楚如何帮助识别研究将在诱发结节病的病因学。
临床表现
因为结节病是multiorgan障碍,患者可能给临床医生不同的专业。临床情况是非常变量和取决于种族,疾病的持续时间,网站和器官的参与程度,和肉芽肿性过程的活动,展示了一个盈亏的倾向。
临床表现有三种不同的模式:无症状的结节病;非特异性宪法症状;和症状相关的特定器官的参与。真正的数字不能可靠地确定无症状的病人,因为他们中的许多人逃离诊断。这些患者通常被常规胸片异常。各系列,30 - 50%的患者被发现无症状的诊断48- - - - - -49。
宪法约有三分之一的患者的症状出现,并在非裔美国人更频繁。症状包括发烧(一般低级但已观察到40°C),减肥期间(通常限制在2 - 6公斤前10 - 12周),疲劳和虚弱,可以禁用50、夜间盗汗51。结节病应该被包括在不明原因的发烧的鉴别诊断。
临床发现的频率相关的参与特定的器官是可变的,这取决于彻底诊断调查探索器官参与的程度(表1⇓)。
有两种不同类型的发病在结节病的病人。1)急性结节病突然发作,比非裔美国人是白种人更频繁,并可能出现洛夫格伦综合征,表现为双侧肺门腺病,踝关节炎、结节性红斑,并且经常宪法症状包括发热、肌痛、倦怠和减肥52。预后良好,自发缓解通常发生在2岁。很少,结节性红斑可能复发,甚至在许多年。2)慢性结节病有一个阴险的发作。Organ-related症状,常与肺浸润有关,如咳嗽和呼吸困难,占主导地位,而宪法比急性症状更罕见的形式。经常复发,决议是不太可能采取更长期时间课程比急性的形式。
器官表现
肺
> 90%的患者的肺部受到影响。突出症状为呼吸困难、干咳、胸痛,发生在30 - 50%。咯血是罕见的。与许多其他间质性肺疾病、夜总会和精细陶瓷器皿通常不存在53。有一个不吸烟者结节病的发生率更高54。
胸部x光照片类型如表2所示⇓。在I型疾病,没有放射性肺实质的参与,在肺组织活检仍然可以揭示granulomata多达80%的病人。单方面,然后主要是左肺门淋巴结肿大,是极其罕见的。钙化肺门淋巴结可能发生在5%的病人和长期结节病的标志,就像描述的蛋壳钙化矽肺病。最常见的肺浸润与间质reticulonodular扩散模式和上部叶优势。相关领域的整合,即使空气支气管征,也可能存在。IV型疾病代表纤维化阶段,主要是上部叶萎缩,加上门的收缩,变形的实质结构与胸膜粘连隔膜,大疱形成、囊肿和蜂窝。喉、气管和支气管也可以参与,导致喘鸣,气道阻塞和支气管扩张。支气管代增加的发病率。胸腔积液、气胸、严重胸膜增厚是常见的表现55。
淋巴系统
周围淋巴结肿大在大约三分之一的病人,他们可能会提供一个好的网站活组织检查56。脾是经常参与,在40 - 80%的解剖研究,但临床症状由于脾肿大(当地压力,血液学的异常由于脾机能亢进)是罕见的57。一个很不寻常的并发症的大规模脾肿大是脾破裂(自发或创伤性)。
皮肤
皮肤病灶发生在大约四分之一的患者58。这是少,通常在白人比黑人那么严重。有许多的皮肤表现,从小型紫色丘疹斑块和皮下结节。小斑丘疹的喷发可能疾病过程中消失,而其他病变往往兴衰成败,包括疤痕结节病的特殊变体。狼疮冻疮是固化的,蓝变色的鼻子、脸颊、嘴唇或耳朵,通常预示着预后不良。结节性红斑是一个急性结节病的表现,与肉芽肿的存在无关,通常在6 - 8周内消退。在这方面,结节性红斑病变的活检并不是有用的,而其他的皮肤表现都很好,无创检查网站的肉芽肿演示。
眼部受累
眼部病变发生在20 - 30%的病人和最严重的威胁是失明59。因为眼睛的参与可能是无症状的,每一个结节病应该进行眼科患者的调查,包括裂隙灯检查。的慢性葡萄膜炎可能会导致青光眼、白内障和失明。眼睛可能涉及的任何部分,但最常见的损伤是葡萄膜炎。急性前葡萄膜炎自行消退或在当地与糖皮质激素治疗,而后葡萄膜炎需要全身治疗。
心
临床心脏介入发生在5%的病人,但验尸发病率可能高得多60。可能发生猝死。主要表现是各种类型的心律失常,传导异常,和充血性心力衰竭61年。如果一个常规心电图(ECG)显示任何异常,24 h霍尔特监控应该执行。超声心动图显示心脏功能障碍,尤其是舒张功能不全,在这种情况下,铊- 201 (201年Tl)显像。201年Tl积累在正常心肌细胞。节段的地区减少Tl吸收对应granulomata或纤维化。心脏缺血与灌注缺陷,缺陷大小结节病减少在运动。这种现象被称为反向分布62年。冠状动脉造影需要排除冠状动脉疾病的可能性是否提出了心肌结节病201年Tl-imaging。Endomyocardial活检具有低灵敏度的< 50%。因此,结节病病人心电图异常和/或心脏功能障碍201年Tl-imaging缺陷应该假定心脏介入,即使没有一个积极的心肌活检,应该相应地治疗。
神经系统
神经系统症状发生在< 10%的病人61年,63年。有一种偏爱,大脑的基础。一些早期病变多发生和治疗反应积极。这些包括颅神经的参与,尤其是面瘫,下丘脑和垂体病变。占位性质量,相比之下,周围神经病变和神经肌肉参与发生后,与慢性课程相关联。一个问题的是很难获得组织学诊断证明。频繁,神经系统参与的诊断有赖于临床特征,结合示范结节病的其他器官和排斥其他神经系统疾病。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)显示患者的神经系统症状和体征。钆(Gd)之二MRI可能揭示参与脑实质、脑膜和脊髓。MRI表现,然而,非特异性。 Cerebrospinal fluid reveals lymphocytosis, elevated protein and increased ACE. The triad of facial nerve palsy, parotitis and anterior uveitis is called Heerfordt syndrome and carries a good prognosis.
诊断方法
结节病的诊断是基于以下标准:1)一个兼容的临床和/或放射照片;2)的组织学证据noncaseating肉芽肿;和3)排除其他疾病能产生相似的组织学或临床图片。
疑似结节病的诊断程序应该试图完成以下四个目标:1)提供组织学证实的疾病;2)评估机构参与的程度和严重性;3)评估疾病是否稳定或可能进步;4)确定病人是否会从治疗中受益。
活组织检查程序
活组织检查的网站是依赖于疾病的表现。从历史上看,斜角肌淋巴结的活检或纵隔镜检查通常是执行。如今,transbronchial通过fibreoptic支气管镜肺活检在大多数情况下建议的过程2。在经验丰富的手中,诊断产量高,达到80 - 90%,如果≥4 - 5得到了足够的样本67年。即使在I期疾病,收益率可能70 - 80%68年。支气管粘膜活检也应了,自从肉芽肿组织示范是可能在40 - 60%的情况下,即使在支气管粘膜是非常正常的。当总内窥镜发现如粘膜结核,水肿或hypervascularity存在,支气管活检的收益率可能超过90%69年。这些支气管镜活检过程可能结合BAL和淋巴细胞亚群的研究。三个独立组显示非常相似的价值观落下帷幕的敏感性和特异性CD4 / CD8比率70年- - - - - -72年。> 3.5或4.0的比率有52 - 59%的敏感性和特异性的94 - 96%。这三个研究得出一个类似的结论:患者的临床情况的典型结节病,CD4 / CD8比值升高BAL可能证实诊断和排除需要确认更多的活检73年。重要的是要注意,在Winterbauer的研究et al。71年,transbronchial活检有特异性89%的结节病的区别和其他形式的弥漫性肺部疾病,和,因此,没有比CD4 / CD8比率在这方面。
其他可能的网站活检可见皮肤病变,嘴唇(小唾液腺参与),结膜,或浅表淋巴结,如果他们正在扩大。结节性红斑病变的活检是有用,因为他们不显示肉芽肿。一般来说,最简单的访问检查网站的目标是检查确认。肝活检是特异性的,不推荐。如果支气管镜活检或BAL已经失效,没有发现其他方便的网站,纵隔镜检查或手术肺活检可能表示。
基本的组织病理学损伤在结节病noncaseating上皮样细胞肉芽肿。这包括径向排列的上皮细胞,周围淋巴细胞浸润。多核的巨细胞Langhans的类型存在和可能包含Schaumann和小行星的身体。这些肉芽肿可能解决自发,没有留下疤痕,或可能会持续很长一段时间,可能最终接受透明样变化和纤维化,通常从外围开始,前往肉芽肿的中心。这可能会导致损失的组织架构。在肺部,肉芽肿是靠近或结缔组织鞘内的细支气管,胸膜下perilobular空间,小型船舶(通过淋巴分布)。
病人没有活组织检查
有些病人拒绝活检。另一方面,肺活检可能与风险增加有关。临床和放射学结果仅是高度可靠的I期疾病患者(准确性、98%)。II期疾病的诊断可靠性也很好(89%),但这已不可靠对III期(52%)或疾病阶段0 (23%)74年。
在这方面,最近的一次风险/效益和成本/效益分析假定I期结节病显示,观察患者双侧肺门淋巴结病(BHL),呈现不正常的症状和体检是绝对有道理的75年。结节病发病率估计的基础上,我们得出了以下的结论:如果33000人无症状BHL接受纵隔镜检查,32982(99.95%)诊断为结节病,与肺结核、八九何杰金氏病,非霍奇金淋巴瘤。的好处避免两个额外的死亡由于晚期恶性淋巴瘤的诊断会抵消高并发症的数量:407名患者需要住院治疗,204将经历重大的发病率,费用是100 - 200美元75年。患者在100年的另一个经典研究连续BHL, > 95%的无症状患者BHL和正常体检有结节病49。恶性肿瘤在11 100例结节病的原因,和所有症状。因此,组织学确认在无症状的患者可能不需要对称BHL。然而,当BHL是不对称的,大规模的或与大型paratracheal扩大,活检证实是强烈建议。
经典的洛夫格伦综合征,患者活检通常是没有必要的。如果一个镓(67年Ga)扫描可用,λ的同步演示模式(即。67年Ga吸收在双侧肺门淋巴结和右paratracheal)和一只熊猫模式(吸收parotis和泪腺体)诊断可能就足够了,但这种组合为结节病的敏感性较低,只有13 - 48%76年,77年。拜尔港> 3.5的CD4 / CD8比率可能支持结节病的诊断。Kveim-Siltzbach测试不再可用在大多数国家由于可用性的组织,规范和验证的困难准备,感染性传播疾病的风险。
额外的调查
在初始诊断评估,测试是强烈建议,所有病人的日常程序(表3所示⇓)2。肺功能测试只有一个适度的相关性与胸部x光照片。他们甚至是重要的肺部体征和症状的患者,提供一个基线检测肺参与在进一步改善或恶化的疾病。只有20%的阶段我疾病给患者肺功能测试异常,与40 - 70%相比其他射线阶段55。最敏感的测试是扩散能力和肺活量测试。以及限制性损害、阻塞性肺功能模式中看到多达30%的病人,和支气管∼25%的病人存在代答。血液测试执行排除血钙过多和显著的肝、肾、血液病学的参与。常规眼科的调查,包括初始裂隙灯检查,所有患者中都必须为了排除临床沉默的葡萄膜炎。
胸部CT不是经常需要的。在某些患者(根据作者的经验,∼30%的患者),高分辨率CT (HRCT)表示有以下原因:非典型临床和/或胸部影像学发现;正常胸片但该病的临床怀疑;疑似肺部疾病的并发症,如支气管扩张、曲霉肿,肺纤维化,牵引肺气肿;或重叠感染或恶性肿瘤。
除了肺门和纵隔腺病78年结节病的特点,发现在HRCT与bronchovascular和胸膜下结节状浸润分布,增厚的小叶间隔,建筑扭曲,和大众集团来自聚结的结节perihilar,支气管血管周围或胸膜下区。不太常见的发现是蜂窝,囊肿的形成和支气管扩张,毛玻璃混浊或肺泡整合。以类似的方式对传统的胸部影像学发现,肺功能损伤CT并不相关。
需要特定的调查是否怀疑肺外结节病。这些都是在器官表现部分讨论。
评估活动
一长串的实验室和细胞生物标记探讨了活动性疾病的潜在指标29日,79年- - - - - -81年,无论是在血清(如。王牌,溶菌酶,neopterin可溶性IL 2高受体在应承担的可溶性细胞粘附分子(ICAM)量1,干扰素γ)或在BAL流体设备(如。高淋巴细胞,激活地理标志表情T细胞CD4 / C8比率,巨噬细胞肿瘤坏死因子α版本,应承担的胶原酶,procollagen-III-peptide, vitronectin,纤连蛋白,透明质酸)。然而,没有人可以推荐常规评估,也许除了血清ACE82年。血清ACE在诊断结节病只有有限的价值,但它是有用的监测疾病的进程。40 - 90%血清ACE水平升高的患者临床活动性疾病。循环酶被激活的可能来源类上皮细胞和巨噬细胞炎症的网站。因此,血清ACE水平升高可能反映了全身肉芽肿负担,不一定反映肺部疾病活动。他们似乎关联广泛涉及器官的数量和肺外网站的数量。的大小初始ACE水平没有预后意义和初始水平恶化和改善的患者之间没有不同。开始治疗后,血清ACE水平可以帮助监测治疗效果,因为增加血清ACE活性通常会在几周内减少的皮质类固醇治疗的开始。在未来,修订后的正常范围,纠正ACE基因型,可以提高这个标记的临床意义18。
目前,最好的方法来评估结节病仍然是通过临床活动的活动。这是基于模式的出现,症状的恶化或持久性和皮肤损伤的存在,结合胸片和肺功能的变化测试,有或没有治疗。
自然历史和预后
在结节病的临床课程是高度可变的,倾向于疾病的兴衰成败,自发或对治疗的反应。结节病的一个特征是自发缓解率高,在全球60 - 70%的患者,而慢性课程只有10 - 30%,根据地理和种族差异2,48,58,66年,83年- - - - - -85年。急性发作疾病预后最好,如。洛夫格伦综合征。严重的肺外表现(如。心、中枢神经系统、肝脏)在最初只有4 - 7%的病人表示,但这个比例增加而疾病持续时间更长。永久性的后遗症将经历10 - 20%的患者。结节病通常可以被认为是一种良性疾病,预后良好。Sarcoidosis-related死亡率很低:只有1 - 5%的患者死于疾病,最常见的呼吸衰竭,神经和心脏介入。大系列显示,30 - 50%的患者需要治疗皮质类固醇在一些时间在他们的疾病2,58,66年。几个临床特征与慢性或进步的相关课程(见表4⇓)2,58,86年。
许多研究表明,胸部影像学阶段提供有用的预后信息。事实上,没有现代血清生物标记或BAL证明在这方面更好的常规胸部影像学分期系统。自发缓解发生在2,84年- - - - - -86年阶段我在55 - 90%;第二阶段在40 - 70%;阶段III 10 - 30%;和四期在0 - 5%。1 - 3岁后这些缓解通常看到的。患者自发汇或稳定显示只有2 - 8%的晚期复发病例87年- - - - - -89年。在24个月内未能回归自然地预测长期或持续。
临床随访调查应包括体格检查、胸部x线摄影,串行肺功能测量,如果涉及到特定的器官,和其他瀑特异性测试。I期疾病、初始后续每6个月通常是足够的;更频繁的评价(每3 - 6个月)建议阶段II, III或IV结节病。所有患者应监测治疗后至少3年停止。不需要后续跟进除非新的或恶化的症状,或肺外的网站。相比之下,患者持续、稳定的疾病应遵循在很长一段时间,有时无限期。这也适用于患者严重的肺外的参与。类固醇诱导性缓解病人的监测需要更加警惕后因为复发率高在这种背景下,从14 - 74%(表5所示⇓)48,84年,87年- - - - - -90年。最近的一项研究表明,如果没有复发患者仍无症状后3年强的松撤军90年。
治疗
适当的治疗还没有被很好地定义为所有的病人。因为变量的结节病,大多数病人进行自发缓解,适应症治疗仍有争议的和糖皮质激素的最佳剂量和持续时间尚未充分研究随机前瞻性试验。
肺外的参与
全身糖皮质激素明显是表示对生活——或者影响视觉器官的参与,即。心脏或中枢神经疾病,或眼部疾病不应对局部治疗。其他疗法的适应症包括持续的高钙血,持续肾脏功能障碍,严重肝功能障碍与门脉高压或黄疸,明显的脾肿大或脾机能亢进的证据,严重的疲劳和减肥,dysfiguring皮肤损伤,或慢性肌病2,66年,86年。
肺结节病
虽然糖皮质激素改变的整体有效性的长期结果结节病尚不清楚,众所周知,糖皮质激素提供急性症状缓解并逆转器官功能障碍患者的肺疾病症状。很明显,治疗结节病的原因是不可能由于原因不明。治疗的目的只能防止不可逆损失函数涉及的器官和改善症状,如果严重,影响患者的生活质量。很明显,自然病程,如。自然疾病活动时的时间点解决的消灭病原体,不能受激素的影响。大多数医生认为进步应该治疗肺部疾病症状。目前还不太清楚是否持续肺浸润或轻度肺功能异常需要治疗。适应症观察无症状患者有正常的肺功能和患者最小,同时,只有轻微的症状,功能异常,直到疾病进展的经验2,88年。这种方法支持最近的两项研究,概述了这里。
Hunninghakeet al。88年进行了前瞻性研究91年以前未经治疗的结节病的患者,在他们有限的客观证据的使用糖皮质激素病人最近的肺功能恶化或严重的肺外疾病。根据这些标准,36治疗皮质类固醇和55没有治疗观察。其中,只有八恶化,最终所需的糖皮质激素和回应这种疗法。36岁的患者用糖皮质激素治疗,20保持稳定和16个临床改善。
在英国胸社会研究87年58结节病的患者,首先进入后6个月的研究中,既不需要强的松症状也不显示radiographical改进,被随机分配在6个月时接受长期类固醇治疗≥18个月,或只有选择性治疗后症状开发或肺功能恶化。在长期治疗组,肺活量提高初始值的89% pred预测最终值的99%。重要的是,在选择性治疗组,肺活量保持稳定,从89 - 92%。平均而言,没有肺功能恶化。此外,只有六31名患者在随访期间所需的选择性治疗组治疗,因为症状或肺功能恶化。本研究作者认为信息是等待和治疗只有当症状和肺功能恶化。
肺结节病,初始强的松的剂量通常是20 - 40 mg·−1:高剂量可能需要对心脏或神经结节病。剂量是5 - 10毫克·天慢慢的锥形−1在2 - 3个月。另一天使用等效总剂量治疗也有效地维护改进和可能减少下丘脑抑制的副作用,但不是骨质疏松和白内障的副作用。治疗应持续至少12个月2,91年。洛夫格伦综合征患者不需要与糖皮质激素治疗,因为他们的症状通常非甾体类抗炎药物反应良好。病人需要随访减量或停药后复发的治疗。一些病人反复复发可能需要无限期治疗。
替代药物
几个细胞毒性药物已经用于治疗患者需要长期治疗皮质类固醇和遭受重大的副作用。通常,这些药物结合使用糖皮质激素,为了降低类固醇的剂量,但在某些选定的情况下,他们可能会作为单一疗法。安全性和有效性的基础上,甲氨蝶呤(十到二十五毫克·周−1)和咪唑硫嘌呤(100 - 150 mg·−1)是首选的代理92年- - - - - -96年。都有minimal-to-no致癌性与结节病中使用的剂量。环磷酰胺和苯丁酸氮芥应该留给耐火材料情况下(表6⇓)2。
抗疟药氯喹和羟氯喹作为一线药物治疗狼疮的冻疮,鼻结节病,其他毁容肉质的皮肤病、和血钙过多97年- - - - - -99年。最近的一份报告表明氯喹的功效和羟氯喹治疗后神经皮质类固醇治疗或不可接受的失败与糖皮质激素的副作用One hundred.。响应率与羟氯喹与氯喹高于,但羟氯喹是更少的有毒和可用于长时间没有视网膜损伤,使其成为首选药物氯喹99年,One hundred.。氯喹治疗仅限于一个6月是最好的。最近,氯喹也被证明是有效的在慢性肺结节病101年。
有经验表明pentoxyfylline是有益的,当单独使用或与糖皮质激素治疗结节病102年。这可能是由于其抑制作用对肺泡巨噬细胞肿瘤坏死因子α版本103年。直到进一步研究结果可用时,pentoxifylline疗法仍被认为是实验性的。萨力多胺可能被视为另一个corticosteroid-sparing选项在结节病的治疗104年。环孢霉素已被证明为肺结节病没有临床疗效,尽管实验证据表明,它抑制了T辅助细胞活动在肺部105年,106年。
与特定的可用性对TNF拮抗剂量α治疗风湿性关节炎,这种方法也可以被认为是在未来的极少数情况下慢性结节病、糖皮质激素和其它免疫抑制和细胞毒性剂耐火材料。
局部类固醇治疗
局部治疗,糖皮质激素可以满足一些患者皮肤结节病、鼻参与,虹膜炎、葡萄膜炎、呼吸道疾病。吸入糖皮质激素可能降低支气管结节病的症状,如咳嗽和气道代答。吸入糖皮质激素治疗的作用实质肺结节病仍然是不确定的。最近的一些研究表明,这种疗法有一些好处,但影响并不大,通常涉及组患者轻微的疾病,预后良好107年,108年。其他的研究也没能证明临床疗效109年,110年。在最近的一项研究的吸入fluticasone成人与稳定的结节病,改善没有任何生理测量结果111年。
条件和相关并发症
先进的乳腺纤维囊性结节病病人可能出现支气管扩张和足分支菌病。都可能导致危及生命的并发症咯血66年,112年。手术切除和栓塞支气管动脉已报告的有用的选择的情况下。全身性抗真菌药物不推荐因为没有临床试验证明效力。通常,咯血的支气管扩张和支气管炎相关,与床靠背和回应保守治疗,咳嗽抑制、抗生素和皮质类固醇剂量增加66年。在这些情况下,维护低剂量糖皮质激素可能有助于减少反复咯血。
在终末期肺结节病和肺心病,补充氧气,利尿剂和阻塞性支气管扩张剂障碍表示。肺癌和其他器官移植在结节病已成功执行113年,114年。尽管复发性结节病变是常见的肺同种异体移植物,幸运的是,这不是临床或放射学相关。生存与其他肺移植受者114年。
骨质疏松症是一个潜在的并发症与糖皮质激素治疗的病人。由于结节病可能引起高钙尿和血钙过多增加内源性维生素D生产时应密切监测病人或钙补充维生素D预防骨质疏松症115年。降钙素和磷酸盐治疗已被证明反向类固醇诱导骨质疏松症在结节病病人116年。
前景
在过去2年里,许多进步已经获得一个更好的理解的病机、疾病的发病率和患病率,和一些遗传因素,这可能会定义一个不同的表现型和患者的预后。作出诊断与微创手术也理解。
然而,许多疾病的临床管理和理解发展的问题个别病人仍不清楚。新世纪可能会提供以下问题的答案:是否有早期测试来预测疾病进展和预后;如果有更少的有毒比糖皮质激素或细胞毒性药物治疗;遗传因素对疾病的敏感性增加;疾病的基因如何修改表达式;什么机制导致持久的疾病和纤维化的发展;和代理(s)导致结节病。
- 收到了2001年3月8日。
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