摘要
欧洲囊性纤维化流行病学登记处于1994年开始收集欧洲囊性纤维化患者的纵向数据。采用横断面分析确定与预测1秒用力呼气量(FEV)低值%相关的因素1)患者入学时。
包括7,010名≥6岁的患者的数据。分析临床条件,报告的临床病症或在180天内报告的药物进行年龄特异性协会。
与FEV相关的因素1比pred值>低10%的是:年龄百分位数体重较低、咯血、气胸、出现肺部症状、铜绿假单胞菌,伯克不过,口服皮质类固醇,非甾体类抗炎药,糖蛋白酶Alfa,氧气和辅助通风,并且在患者旧的旧患者中,使用气道清仓技术,吸入支气管扩张剂,口腔营养补充剂,胰酶酶和胰岛素或口服低血糖。肺功能略有受损(5-10%)与:糖尿病(≥18yrs-old),胃肠道反流,过敏性支气管肺曲霉病,哮喘状症状,门静脉高血压,曲霉属真菌种虫害和假丝酵母SPP。性别,流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌与受损的肺状态无关。定期运动(尤其是老年患者)和鼻息肉病与FEV稍好相关1.
结果证实了先前研究的研究,并建议在病人患者中选择性处方。
欧洲囊性纤维化流行病学注册(ERCF)顾问委员会是一个独立的学者团队,他们以完全的编辑自由管理ERCF,感谢瑞士巴塞尔F. Hoffmann-La Roche为ERCF提供的资金支持。
囊性纤维化(CF)是高加索人群中最常见的遗传疾病1,这是由于编码CF跨膜电导调节因子的基因在第7号染色体上发生突变所致2,3..尽管它使人衰弱,但近年来对它的认识和治疗的改善,使患这种疾病的人的预期寿命显著增加4.
虽然CF中存活的肺功能的预测值仍存在争议5,全国加拿大患者数据登记处的所有回归模型的研究表明,强迫呼气量一秒钟(FEV1)是生存中最强的预测因子6.此外,FEV1仍然是肺移植的主要指标之一7.欧洲囊性纤维化流行病学登记处(ERCF)成立于1994年,由F. Hoffmann-La Roche Ltd赞助,旨在分析肺部疾病的进展与感染率、囊性纤维化的其他表现、抗生素和其他药物的使用有关8,9.最终目的是确定影响CF相关性肺部疾病病程的危险因素和干预措施。
这种横截面分析的目的是识别与肺功能差(FEV)相关的因素(FEV1在注册到ERCF时,在CF患者中预测)。所检查的因素包括患者年龄,性别,年龄百分比的体重,作为营养状况,病史,招生,微生物学和常规治疗的营养状况,病史,医疗状况以及常规治疗,包括Dornase Alfa疗法。对这些因素的认可将改善对ERCF数据库的理解,以准备将来更详细的分析。
材料和方法
纳入欧洲囊性纤维化流行病学登记处的患者
之前描述了ERCF的方法8,9.简单地说,9个国家(奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、爱尔兰、荷兰、瑞典和英国)提供了诊断CF患者的人口学、诊断、基因型和临床数据。他们同意将他们所照顾的所有CF患者纳入ERCF。在欧洲,超过一半的已知CF患者被纳入研究。
数据收集表格由诊所发送给德国Neu Isenburg的Quintiles GmbH临床研究组织,用于数据输入、质量控制和优先条款分配。对输入的数据进行了400多项半自动上下文和纵向一致性检查,并在必要时向临床站点发出查询,以解决不一致的问题。只有通过这些检查的数据才被加载到ERCF数据库中。
从1997年开始,使用互联网技术引入了一项远程数据输入(RDE)系统,以逐步转移到哪些中心,并通过互联网技术引入了对过去数据的彻底审查。RDE在诊所的数据条目期间纳入上下文和一致性检查,并自动执行大部分编码。在将数据加载到ERCF数据库中之前,最终半自动一致性检查以确保Quintiles执行数据质量。
在入学时记录了以下信息:人口统计资料、CF诊断特征、所有常规治疗和当前抗生素方案、身体状况、病史、微生物学以及最新肺活量测定(如果有的话)。
分析人群的定义
如果患者的登记数据在1998年1月之前被纳入ERCF数据库,并且他们有FEV的有效值,那么他们就被纳入分析1在入学时或在接下来的180天内记录,并在注册时≥6年。FEV的第一个值1,如果产生FEV,则选择在180天间隔内1% pred使用Knudson方法对结果进行了年龄相关性检查。分析参数包括临床情况或并发症、体征和症状、分离的微生物和治疗,如果在180天间隔期间至少报告一次,则认为存在。
评估与FEV相关的特定因素1% pred值为:人口统计学资料(性别、年龄、体重、身高);临床条件和并发症(哮喘样症状、过敏性支气管肺曲霉病、充血性心力衰竭、糖尿病、胃食管反射、咯血、营养不良、鼻息肉病、气胸);临床症状和体征(杵状、日常咳嗽/痰、咯吱、极度膨胀、喘息);微生物学(伯克不过,铜绿假单胞菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌,曲霉属真菌spp。假丝酵母spp。);常规治疗(抗生素,支气管扩张剂,皮质类固醇,dornase alfa (Pulmozyme®,罗氏,巴塞尔,瑞士),非甾体抗炎药(NSAIDs),物理治疗和定期锻炼)。
报告惯例
统计显著性的概念对总体数据无效,因为检验零假设的抽样先决条件不满足。相反,被研究人群的亚组越大,均值估计的95%置信限就越窄,并可能导致大亚组之间的比较,具有明显的统计学意义,但没有临床相关性。此外,描述性数据中的大量比较表明,其中5%的比较仅在统计上具有虚假的显著性。这里报告的结果涉及平均FEV的95%置信限的比较1比较的值没有重叠。因此,如果统计学检验(不适当)应用,所有FEV的差异1将达到统计显著性。然而,由于可疑的临床相关性,组间pred <5%的差异被报道为“无差异”。
数据分析了3个年龄组:6-12岁,13-17岁和≥18岁。>10%与5-10%在FEV中的差异1% pred在有和没有个体因素的患者之间进行了报道,因为它们具有潜在的临床重要性。对210例患者进行亚组分析;<10的患者组不包括在FEV中1分析。口服喹诺酮类药物和所有静脉或吸入给药的抗生素被归类为抗假单胞抗生素;除喹诺酮类药物外的口服抗生素归类为口服抗生素。年龄体重以理想年龄体重的百分位表示11并根据四分之一的人口进行分析。根据肠内或肠外营养的使用情况也检查营养不良情况。
结果
患者人群
截止到1998年1月,纳入ERCF的12,084名患者中,7,010名年龄≥6岁的患者(女性,n=3,299 (47%);男性,n=3,711(53%)),均有有效FEV1对入学时或入学180天内的价值进行分析。排除4711例无FEV的患者1% pred值可在基线时间窗内计算,另外363例年龄小于6岁的患者报告了基线FEV1.患者被细分为3岁次数:6-12 YRS(n = 2,602),13-17毫升(n = 1,655)和≥18yrs(n = 2,753)。
年龄段
横断面分析显示三个年龄组的FEV呈进行性降低1随着年龄的增长而增长。而6-12岁儿童FEV均值接近正常值113-17 YRS和≥18岁年龄组的患者分别为6.17年和≥18岁的患者,分别为67.8%和54.1%的平均值分别为67.8%和54.1%。
性
与年龄相比,性别没有表现出与FEV有明显的关联1% pred。6-12岁组男性和女性的平均值分别为80.1%和78.1%,13-18岁组为67.8%和67.8%,≥18岁组为53.5%和54.8%。
年龄百分位数的体重
四分之一的人口大约分为<第6百分位,第6 -⪕第23百分位,第23 - <第50百分位和≥第50百分位。对整个ERCF人群的分析表明,在所有年龄组中,呼吸功能差与体重百分比之间存在很强的相关性(表1)⇓).
临床情况及并发症
发现某些临床病症和并发症与FEV的差异有关1% pred值在注册时。咯血和使用肠内或肠外营养(营养不良的指标)与>低10%的FEV相关1在所有年龄组。充血性心力衰竭、气胸和糖尿病的发病率随年龄增长而增加(表2)⇓).这两个前的条件与下较低的FEV有关1在青少年和/或成人患者中,糖尿病与5-10%的FEV降低相关1在>18岁的人群中。
ABPA的患病率,哮喘样症状和胃肠道反流均与年龄无关。这些病症与〜5-10%的FEV相关联1所有年龄组的价值观。与FEV降低相关的哮喘样症状和咯血是最常见的报道条件(分别为22.7%和13.1%)1.虽然胆囊疾病和门静脉高血压与5-10%的FEV有关1在整个人群中,按年龄分组的亚分析表明,这主要是由于受影响患者的年龄。
与更高的FEV相关的唯一并发症1%pred值是鼻息肉,患者14.3%的患者报告(表2⇑).差异不大(5-10%),仅在12岁>的患者中可见。平均FEV无差异1% pred值的其他临床情况,如轻度肝病、远端肠阻塞综合征和胆石症。
临床症状和症状
与FEV降低相关的各种临床体征和症状的患病率1表3显示了入学率时的pred值⇓.每位患者均出现肺部症状,如每日咳嗽或痰、咯吱、杵状突、极度膨胀或喘息,> FEV降低10%1在所有年龄组的患者中比没有报告这些症状的患者中最常见和最不常见的症状是日常咳嗽和喘息,总发生率分别为70.7%和19.2%。
微生物学
在7010例≥6岁的基线FEV患者中1在180天的采样期内,有6774例(96.6%)有微生物学数据可用。从痰、喉、支气管肺泡灌洗液分离的一些病原体与FEV的差异有关1% pred值。P。绿脓杆菌与>降低10% FEV1与没有感染的患者进行比较。总的流行率P。绿脓杆菌, ERCF患者最常分离的病原菌为4592 / 6774 (67.8%);培养阳性患者的比例从6-12岁组的54.2%增加到≥18岁组的78.8%(表3)⇑).相似地,B。不过与FEV降低~ 10%有关1在所有年龄组。然而,它仅从5.6%的患者中分离出来,主要在老年组(表4)⇓).
曲霉菌和念珠菌的定植与FEV降低约5-10%相关1在所有年龄组中,分别有16.9%和33.5%的患者被分离(表4)⇑).相比之下,两者的感染年代。金黄色葡萄球菌或H。流感嗜血杆菌与低FEV无关1% pred。在整个人口中有明显的联系H。流感嗜血杆菌FEV更高1当患者按年龄分层时,%pred消失。自收获患者的百分比H。流感嗜血杆菌随着年龄的增加而减少(表4⇑),在整个人群中看到的差异可能反映了报告的患者年龄更小H。流感嗜血杆菌.
关于抗生素使用的发现与它们所指出的生物体的发现是一致的。抗假单胞菌类抗生素(喹诺酮类和吸入或静脉给药的抗生素)与>10%的FEV降低相关1而通常用于治疗葡萄球菌和嗜血杆菌的口服抗生素(喹诺酮类除外)则不是。
常规治疗及其与一秒用力呼气量的关系
一些强化常规治疗,包括口服皮质类固醇,非甾体抗炎药,多纳酶阿尔法,氧和辅助通气,用于所有年龄的患者有平均FEV1% pred >比未经治疗的患者低10%(表5)⇓).口腔支气管扩张剂和维生素与肺功能差异为5-10%。使用气道清关,吸入的支气管扩张剂,口服营养补充剂和胰酶与> 10%降低的FEV有关1仅适用于12岁>,FEV降低5-10%的患者1最年轻群体的价值观。吸入糖皮质激素和胰岛素或口服降糖药均可降低5-10%的FEV1仅在12岁>的患者中使用,而后者主要用于这些患者(表5)⇓).利尿剂的使用也与年龄有关,>使FEV降低10%1仅在>12岁的患者中。其他治疗方法在所有年龄组中都经常使用(表5)⇓).FEV之间未发现相关性1% pred值和使用粘液溶解剂/祛痰剂或熊去氧胆酸。
尽管经常运动与5-10%的FEV改善有关1在整个人群中,按年龄组进行的分析表明,这种关联只发生在成年人中。
讨论
年龄和性别
正如预期的那样,年龄对FEV产生了重大影响1% pred,随着年龄的增长,肺功能逐渐变差。因此,在6 - <13岁(儿童)、13 - <18岁(青少年)和≥18岁(成人)的年龄组中寻找相关性。
尽管在分析中女性比男性少,但在任何年龄的男性和女性之间的肺状态没有明显的差异。这与其他研究一致5,它不支持雌性更大风险的假设,如大死亡率研究所提出的建议6,12,13因为营养不良与低FEV密切相关1在ercf。因此,性别对死亡率的任何影响可能与肺功能无关。
一秒用力呼气量%与营养不良相关
回顾年龄百分位的体重,发现与FEV有很强的相关性1:意思是FEV1对于年龄百分比的<6th和6th-<23重量分别为52.0%和64.0%(表1⇑).ERCF对体重/身高数据的分析与其他研究结果一致14根据美国国家囊性纤维化登记处(National Cystic Fibrosis Registry)的数据,20%的患者的身高和体重低于年龄的第5百分位。在加拿大患者数据登记中,理想体重的百分比是预测死亡率的一个非常重要的个人因素6,但当FEV1在分析模型中引入了性别因素,未观察到体重与死亡率的相关性。这提示了年龄低体重和肺功能差之间的关系。
当通过使用肠内或更少肠外营养载体或更少肠外营养支持而识别营养不良时,它仍然是与较低的FEV相关的主要因素1% pred值。营养不良已被证明是死亡率的一个主要预测因素5,6.高能量、高脂肪饮食的好处,以及新一代肠溶胰酶的使用,在10年前就已经被清楚地证明了12.从那时起,若干研究报告了营养状况与呼吸损伤程度之间的密切关系,以及营养补充剂的能力,以改善肺部损伤患者患者的肺功能[15-17]。虽然本分析证实了这些观察结果,但它无法阐明营养与肺功能之间关系的因果关系。
临床病症与并发症之间的关联,并在一秒钟内预测临时呼气量
气胸、咯血和充血性心力衰竭是导致FEV降低的重要因素1每个年龄组内的值,可能预期的是晚期肺病中这些并发症的频率增加。有趣的是,略低于fev1在胃食管反流时观察到的值,提示这种情况的重要性可能被低估了。然而,ERCF没有提供胃食管反流的定义,因此这种潜在的关系仍有待证实。
糖尿病与FEV降低相关1提示糖尿病是成年CF患者预后不良的另一代谢并发症。CF合并糖尿病患者的死亡率显著增加18这可能是这个协会最引人注目的证据。糖尿病患者肺功能的下降与呼吸道的殖民化有关P。绿脓杆菌18,尽管它更多地与体重减轻和吸气肌肉容量受限有关,而不是与病情恶化有关P。绿脓杆菌感染[19]。ERCF数据支持糖尿病对肺功能的影响,但不是一个重要的中介作用P。绿脓杆菌(未发表的数据)。
出乎意料地,哮喘症状和ABPA仅与5-10%的较低的FEV相关联1.这可能反映这些医疗条件的可逆性随时间和治疗的疗效,使急性疾病后允许肺功能恢复。与支气管多动有关的结果可以与其他研究的结果进行比较20.,21,无法证明支气管多动与CF严重程度之间的关系。由ERCF数据得出的ABPA结果由Mastella详细分析等等。9.
正如预期的那样,在CF患者中常见的胆囊疾病与年龄纠正的结果较为肺功能差无关。类似地,门静脉高压和肝功能升高与较低的FEV无关1% pred值,尽管以前的研究报告表明这些情况可能影响肺循环或死亡率22,23.这与最近一项超过15年的肝病前瞻性研究一致24,其中肺功能的影响尚未得到证实。
鼻息肉病与较好的肺状态相关的观察以前已有报道25.然而,到目前为止,还没有科学依据表明在青少年和成人中鼻息肉和肺部疾病的严重程度之间存在适度的负相关。这提示鼻息肉是否存在可能是CF患者的预后指标8,25.
预测临床体征和症状与一秒用力呼气量的相关性%
在入组时,出现肺部症状如每日咳嗽、每日痰、喘鸣、咯吱、棒状和极度膨胀均与>低10% FEV相关1所有年龄段的人。在临床上,这提示医疗团队在选择CF患者治疗时应始终考虑肺部症状。适当的对症治疗有可能改善治疗结果,进而对患者的依从性有积极的影响。
微生物学数据与较低的用力呼气量在一秒%预测
ERCF数据显示痰培养阳性P。绿脓杆菌或B。不过是否与>低10% FEV相关1所有年龄组的价值观。这些病原体已被识别为基于来自加拿大患者数据登记处的数据的先前研究中的高度显着的负面预测因素6.肺的殖民P。绿脓杆菌似乎与肺功能下降和平均FEV密切相关1先前据报道,肺部患者据报道%pred明显降低P。绿脓杆菌感染(49%)比未感染(82.8%)26.虽然B。不过感染也与较低的FEV相关联1% pred,殖民程度被报道是无关的26.
痰培养阳性曲霉属真菌种虫害和假丝酵母SPP。与5-10%的FEV相关联1在所有年龄段。尽管痰培养呈阳性H。流感嗜血杆菌似乎与高FEV有关1当患者按年龄分层分层时,这种差异消失了这种差异。年代。金黄色葡萄球菌感染与平均FEV无相关性1% pred价值。而H。流感嗜血杆菌感染通常见于年轻患者在疾病初期的痰液中,认为侵袭性较低27-,相反的被认为是正确的年代。金黄色葡萄球菌.声誉葡萄球菌SPP。作为一种活性,侵略性病原体是难以讨论的,但很好地确定了一些慢性患者年代。金黄色葡萄球菌感染表现出肺功能下降,与观察到的P。绿脓杆菌殖民;这甚至可能导致需要肺移植。尽管Hoiby30.报道了存在年代。金黄色葡萄球菌CF患者的感染<13年龄与较低的FEV相关1% pred,在年轻患者中使用预防性抗葡萄球菌治疗仍有争议31.,32..而目前,简单的横截面分析并不支持主要影响年代。金黄色葡萄球菌在肺功能方面,它绝不排除这种生物可能以一种尚未完全了解的方式导致肺功能障碍的可能性。
基于肺原状况的囊性纤维化患者
证实了ERCF早些时候的报告8研究发现,大多数积极的常规治疗首选于FEV较低的患者1所有年龄组中的%pred。这是预期的辅助鼻孔通风和氧疗法,常规给予肺部地位较差的CF患者,但也用某些抗炎药物观察到它(如。口服皮质类固醇和非甾体抗炎药),多纳酶阿尔法和抗假单胞菌抗生素。鉴于越来越多的证据表明炎症在CF肺疾病的早期存在,迫切需要适当有力的临床试验来确定这些疗法在肺功能保存相对良好的患者中的地位。最近有一项这样的试验报道了在6-10岁强迫肺活量>85%的儿童中多纳酶α的临床益处33..
>12岁的CF患者经胰酶、气道清净、吸入支气管扩张剂和口服营养补充剂治疗后FEV也较低1;接受胰岛素或口服低血糖药物的患者FEV略低1值。虽然在分析不同年龄组的横断面数据时必须谨慎,但这些数据符合以下解释。由于大多数18岁以下的CF患者接受了胰酶治疗,而成人(≥18岁)仅在必要时才接受该治疗,因此那些从未真正需要胰酶的CF患者在成年期可能有更好的预后。胰岛素或口服低血糖与FEV降低5-10%的年龄依赖关系1% pred可能是由于糖尿病患病率的年龄依赖性增加(表2)⇑),其本身显示与肺功能差有关。
只有经常运动的成年人才表现出更高的FEV1.虽然这可能支持这种治疗的效果,但它更有可能反映出老年患者如果有更好的呼吸功能,维持锻炼方案的能力。这一解释得到了先前研究的支持34.这表明了一项训练计划能够增加工作能力和呼吸肌肉耐力,尽管这与肺功能的明显改善无关。
这项欧洲囊性纤维化流行病学登记研究分析了大量患者,并验证了之前来自较小样本的发现,这些样本可能不能真正代表他们的来源地。尽管横断面分析不能确定因果关系,但值得注意的是,这个广泛的欧洲数据库支持了许多以前的工作,并产生了新的假设,这些假设应该被纳入观察数据的统计模型中,或在多中心随机临床试验中进行检验。据作者所知,这是欧洲首次对囊性纤维化进行如此规模和性质的流行病学分析。
- 收到了2000年7月28日。
- 接受2001年3月10日。
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