摘要
美国吸入糖皮质激素(ICS)的类标签警告称,这些药物可能会降低儿童的生长速度。本文从临床的角度回顾了这种警告的证据。
哮喘的儿童往往比预接种年龄的同龄人往往会慢得多,因为他们在后续时代进入青春期。然而,哮喘的儿童确实可以实现(近)正常成人高度。在随机对照临床试验中,使用吸入的替代塞酮,预烯烯酮和氟替卡松与治疗的第一个月内的增长降低有关,大约0.5-1.5cm·Yr-1.然而,这种效果不太可能继续或持续存在,因为累积证据表明,哮喘的儿童,即使它们多年来过IC治疗,也可以获得正常的成人高度。然而,报告了个体罕见的病例,其中ICS使用与临床相关的生长抑制相关。
吸入的皮质类固醇是可用于维持儿童哮喘的最有效的治疗方法。恐惧降低的生长速度是基于特殊情况而不是组数据。因此,应该是在哮喘患儿中扣留或撤回这种高效治疗的理由。
1998年夏季,美国食品和药物管理局(FDA)肺 - 内分泌药物咨询委员会召开,在美国贝塞斯达召开,审查有关吸入皮质类固醇(ICS)对哮喘儿童生长的影响的数据。委员会由Conrevsus决定改变儿童所有鼻内和吸入皮质类固醇的类标签,包括预防性声明,即在推荐剂量中使用这些药物可能与生长速度的降低有关。本委员会决定在全世界受到广泛的关注,通过儿科医生关注ICS治疗的可能副作用。
在大约同一时间,一位13年的老女孩具有中度严重的哮喘,通过一般儿科医生提到了本作者,因为在ICS治疗期间她的生长减少了(图1⇓).以前四年半,在8岁时,她每天入射到吸入的Enclomethasone二倍体(BDP)400μg,通过干粉吸入器(DPI),因为她单独的吸入支气管胆管不充分控制哮喘症状。在她开始ICS之后,她的哮喘受到了很好的控制;试图减少日常剂量导致麻烦的夜间症状复发。她的母亲非常关心她的女儿的成长(“她现在到了迄今为止班上的最小女孩,医生!”)并带来了她从互联网下载的FDA委员会的报告的摘要。她要求支持她决定阻止ICS治疗并以另一种形式的抗炎维持治疗开始。
Linda患者的生长曲线,使用吸入的哮喘的女孩使用吸入塞洛塞塞松400μg·日-1从8岁开始,直到她在13岁时被提到。虚线代表正常平均±2标准偏差。
在这种情况下有哪些问题?
每个儿科医生都熟悉如此。在提出决定撤回或持续ICS治疗之前,需要审查有关若干问题的证据(表1⇓).然后,应解决证据对特定案件的适用性;这个孩子的ICS治疗的优缺点是什么,以及它们应该如何平衡?
皮质类固醇对一般增长的影响是什么?
有令人信服的证据表明,使用系统性糖皮质激素的日常维持治疗降低了患有各种疾病的儿童的生长1那2.交替日口腔皮质类固醇治疗也与增长率降低相关,但比日本计划较小3..累积增长降低系统皮质类固醇的效果可能达到10厘米以上,虽然许多儿童甚至在长期全身类固醇治疗期间甚至在长期全身性类固醇治疗期间通常均继续生长4..由于全身使用糖皮质激素治疗期间生长抑制的风险很大,吸入糖皮质激素也可能抑制生长的担忧是可以理解的5..
吸入皮质类固醇的生物利用度是多少?
吸入的皮质类固醇只能在系统性上可用后降低生长。IC的系统副作用由肺和肠道的吸收决定(图2⇓)6.-8..沉积在肺部和胃痛中的药物的量主要取决于使用的吸入器装置和患者吸入技术的类型9.那10..如果使用间隔物装置,口咽沉积低;未沉积在肺中的药物的最大比例仍然存在于垫片中11.那12..如果使用没有间隔物的DPI或计量剂量吸入器(MDI),则在Oropharynx中沉积着大部分的吸入药物(高达60%),吞咽,因此可以有助于系统性可用性13.那14..在这种情况下,全身性生物利用度取决于肝脏中的首次灭活程度,对于氟酮(FP,99%)和Budesonide(Bud 90%)比BDP(70%)较大15..口咽沉积可以通过嘴漂洗减少16..无论吸入装置和特定药物吸入,全身性生物利用度主要由沉积在肺中的药物量决定(图2⇓)9..因此,改善的肺沉积将不可避免地导致IC的系统性可用性增加。可以假设肺部沉积在健康受试者和哮喘患者中较高,而不是更严重的气道阻塞的患者17..
![图2.-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/287/F2.medium.gif)
吸入的皮质类固醇的系统可用性取决于肠道和肺的吸收。
系统上可用的ICS引起副作用的潜力也是由其药代动力学性质决定的。FP是最亲脂性IC,不仅具有最大的皮质类固醇受体亲和力,而且还具有更大的分布体积和比其他IC的更长的消除半衰期18..这可能有助于解释为什么FP比芽导致更多的肾上腺抑制,特别是在稳态日常给药期间19.-22..在单剂量研究期间,不发生亲脂性化合物的积累,并且系统效应可能不那么清晰23..因此,对于ICS的全身副作用的研究最好在稳态给药期间进行。
什么是吸入皮质类固醇对系统副作用的剂量效应关系?
皮质类固醇的抗炎和全身效应是剂量依赖性,但肺和全身效应的剂量反应曲线显着不同(图3⇓)7.那24.那25..用于肺效应的剂量响应曲线似乎在相对较低的日剂量下具有其陡峭的部分,以使朝向更高的日剂量趋达。对于系统效应,反向模式适用(图3⇓).虽然这种基本原理适用于今天所有可用的IC,但是各种化合物之间的确切剂量响应曲线可能不同,甚至在不同的个体之间使用相同的化合物15..糖皮质激素受体的基因多态性可能解释了个体对糖皮质激素效应敏感性的差异26..
![图3.-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/287/F3.medium.gif)
肺抗炎作用( - )和不期望的全身副作用( - - ),如果在不同的日常剂量中吸入高速增强剂(ICS)。该图旨在说明这两种不同剂量响应曲线的基本原理。这里描绘的曲线属于假设的IC;IC和患者之间的X轴上的精确值可能不同。
临床实例最佳地解释基本原理。从10至200μg的情况下增加了IC的日常剂量,将显着提高其少量或没有增强的全身效应的效果,而从说法的增加,800至1600μg会产生额外的额外疗效系统副作用的风险明显增加。
哮喘的儿童在未被吸入皮质类固醇治疗时会生长吗?
与任何慢性病一样,哮喘本身可能会减缓生长。虽然这种生长衰减在个体患者之间是高度可变的,但它似乎与疾病的严重程度有关,在慢性、控制不良的哮喘中最为明显。然而,在管理良好和控制良好的哮喘中也可以发现青春期前生长的减少和青春期开始的延迟以及青春期生长突增27.-30..这种现象的根本原因被理解得很差。研究表明,虽然青春期和青春期生长急于往往发生,但它们在任何其他方面都不是异常,哮喘的儿童以后显示追赶增长,以达到正常或接近正常的成人高度31.那32..
吸入皮质类固醇对哮喘儿童生长的影响是什么?回顾性研究
轻度和严重哮喘的儿童的生长差异使对哮喘儿童的生长的任何回顾性数据的解释复杂化了对被ICS治疗的任何回顾性数据。1981年,小屋等等。33.是第一个报告哮喘儿童的速度增长较慢的哮喘。他们回顾性地比较了249名儿童的高度标准偏差分数(SDS),用吸入的支气管扩张剂或Cromolyn钠治疗,与使用BDP的81名儿童治疗,发现ICS上的儿童的高度SDS分数平均低于0.5在支气管扩张剂或克罗摩人。然而,由于在20世纪70年代后期和20世纪80年代初,ICS只给了患有严重哮喘的儿童,因此ICS组的增长速度较慢是由于哮喘严重,而不是与IC的治疗。随后公布了一些关于ICS和哮喘儿童生长的其他类似设计的回顾性研究。1994年在Meta分析中总结了这些研究1:在汇总分析中,ICS对增长的影响并不统计学意义。从上述情况下,需要前瞻性研究来揭示ICS对增长的真实效果。
吸入皮质类固醇对哮喘儿童生长的影响是什么?前瞻性控制临床试验
短期研究(周)
许多精心设计的对照临床试验已经使用膝关节测量技术检测了ICS对生长的短期影响。由于使用这种方法,小腿长度的测量精度可以达到0.1毫米,因此它特别适合于监测几天到几周的生长情况34..虽然这种短期增长率不会以任何有意义的方式预测长期增长35.,刀刀被认为是确定短期ICS系统副作用中最有价值的工具36..在图4中总结了在治疗期间进行短期生长的五种这些耐肢交叉研究的结果。 437.-41..ICS短期治疗期间小腿生长有剂量依赖性的减少,这在BDP中最为明显。最近的一项研究表明,在4周的处理期间,BUD(800µg·d)每日单次给予比分为两次400µg的处理更能抑制小腿生长42.支持假设ICS对生长对生长的影响可能在每日给药时的效果可能不那么明显,而不是每次给药两次5..
中期研究(月份)
学习ICS在几个月内效果的受控临床试验已经发布至今已发布(表2⇓).4项研究比较了BDP 400 μg·day-1其他治疗(茶碱,沙美特罗,或安慰剂)。尽管在研究设计、对照组药物使用、吸入器使用和年龄范围方面存在差异,但这些研究的结果显著一致:使用BDP的儿童生长明显减慢(可达1.8 cm·yr-1)比来自对照组的孩子43.-46..在两项研究中未发现这种增长迟缓效果,将MDI和间隔物与其他几个月的其他维护疗法进行比较,以多年的跟进47.那48..然而,在芽吸入悬浮液的一年维持治疗期间发现了一种小但统计学意义的生长速度的降低(表2⇓)49..同样,最近的一项研究表明,DPI芽的第一年治疗期间儿童的生长比使用安慰剂或Nedocromil的儿童少1.1厘米50..有趣的是,在进一步随访4 - 6年期间,对治疗的第一年的生长速度的这种小幅度降低不会持续50..因此,ICS对增长速度的影响似乎是暂时的。
一个开放标签研究与FP(100μg·日)比较1年维持治疗之间的增长率-1用克罗姆诺伊州。虽然来自FP组的患者平均增长0.5厘米·Yr-1比来自克洛米诺组的孩子慢,差异没有统计学意义51..另一项研究比较哮喘儿童的增长与安慰剂和FP(100和200μg每日)治疗1年的哮喘儿童(每日100和200μg)报告群体之间的增长率没有显着的总体差异52..然而,当分析与安慰剂的每个FP组之间的每个FP组之间的生长率之间的生长率差异时,使用较高剂量(每日200μg)的基团显示出0.42cm·Yr的增长显着降低-1(表2.⇑).在Meta分析中报道了类似的结果对氟酮对生长的影响53..
长期研究(最终身高)
即使ICS治疗确实减少了短期或中期的生长,完全可以想到,这种效果只是暂时的,就像疾病哮喘本身的效果一样,并且最终成年高度不受影响。从哮喘患者的成人身高发表的少数研究,似乎是这种情况4.那30.-32.那54.-56..这些研究的结果总结在表3中⇓.需要强调的是,这些研究的患者数量较少,而且大多数研究是回顾性的4.那55.那56..此外,使用不使用ICS的哮喘的对照组可能无效,因为ICS治疗组中的儿童可能比对照组的儿童更严重的哮喘,这可能影响了它们的增长和最终高度.鉴于表3中提出的大多数研究的令人放心的结果⇓,可以接受的结论是,目前没有证据表明ICS的降低最终达到的高度。需要强调的是,这似乎不仅是中重度哮喘住院人群的事实4.那30.那54.-56.但也在一般人群对轻度哮喘学的研究中31.那32..因此,即使在轻度哮喘学中,也认为系统副作用的风险被认为是最大的15.那17.研究表明,长期ICS治疗对成人最终身高没有不利影响。
证据适用于个人案件
上面提出的证据表明,尽管IC(特别是BDP)治疗可能会抑制哮喘儿童的短期和中期生长,但效果可能是暂时的。实际上,在两项研究中,与未治疗IC的儿童相比,ICS治疗的第一年减少了增长,但在第一年治疗中的增长与最终高度无关,并且没有IC在最终身高的影响成立50.那54..因此,即使ICS的使用多年,它们也不太可能在哮喘儿童中造成永久性生长延迟或降低成人身高。
第二个合理的结论是,ICS治疗对数周至数月的增长的影响是依赖性的。在任何患者中,应在任何患者中小心使用更高剂量,因为它们只会略微改善疗效,而是增加副作用(包括降低生长)的风险,这么大大(图3⇑).对于服用高剂量ICS效果不佳的患者,重要的是考虑依从性差,有缺陷的吸入技术57.或替代诊断58.在任何进一步增加剂量之前。
重要的是要强调,在儿童哮喘中反对临床相关和持续的增长迟缓效果的总体证据并不排除IC在诸如此类的单个案件中的临床相关的增长延迟效果。案例报告已发表在BDP维护治疗期间显示出严重的生长抑制59.那60.芽61.和fp.62..尽管使用高剂量的ICS时,这种生长抑制的风险更高,但临床上任何患者的任何剂量的ICS都可能发生显著的生长抑制。这表明,ICS治疗期间生长减缓是一种特殊事件——特定患者对糖皮质激素全身副作用的个体敏感性增加的结果。如果这种现象背后的机制(可能涉及糖皮质激素受体多态性26.),这类患者将来可能在经历类固醇治疗的严重副作用之前就被识别出来。
积累了证据,即生长抑制主要在ICS治疗的前3-12个月内发生50.那54.那63..因此,如果患者在ICS治疗的前6个月期间生长良好,则患者发育生长抑制的风险随后很小。然而,重要的是继续使用ICS的所有哮喘儿童监测增长。只有那么才能确定延迟青春期或显着的生长迟缓的局部病例。
那么病人怎么样?
考虑到以上所有内容,我们如何解释患者的增长曲线?在8岁时,生长速度的降低似乎开始,大约是ICS治疗开始的时间。在5年之后,她的身高标准偏差评分(SDS)在13岁时从零(人口平均值)到-1.45岁。高度增长超过0.25 SDS·YR-1被儿科内分泌学家考虑到临床意义,并保证进一步调查64..
在体检中,该女孩显然健康状况良好。没有青春期的迹象(Tanner期P1 M1),她的呼吸声清晰;没有喘息声。进一步的体格检查无异常。根据坦纳和怀特豪斯的方法她的骨龄是11.5岁。
结论是由于青春期的延迟发作,患者的生长被延迟,至多可见哮喘儿童的50%30..除了及时的同意之外,没有特别的理由假设她的缓慢增长是与ICS治疗相关的任何方式。决定继续患者的ICS治疗,并通过DPI从BDP转换为FP(每天200μg)。她拒绝了在医学引起的青春期的提议。进一步的随访证明她的权利,因为之后的青春期不久之后发育出来,她表现出正常(虽然延迟)青春期生长刺激。在最近的随访时,在16岁时,她的身高为170厘米 - 井在其目标高度范围内(图5⇓).
短期治疗期间的痛琴生长研究结果(2-8周),吸入皮质类固醇(ICS)或安慰剂。结果是均值小腿增长率(mm·wk-1)95%的置信区间。高于零的值表明ICS治疗期间降低的小腿增长。每日剂量作为ICS:剂量呈现。1:布德尼斯;2:普发酮丙酸盐;3:Belomethansone双发生;MDI:计量剂量吸入器;DPI:干粉吸入器。
![图5.-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/287/F5.medium.gif)
Linda患者在15岁时的生长曲线。她仍然使用BECLOMETHANSONE400μg·日-1.生长曲线显示典型的延迟呕吐生长刺激,追赶正常高度。厚的黑色棒再吸收目标高度范围。虚线表示正常平均高度±2标准偏差。
结论
尽管有一致的证据表明吸入糖皮质激素会减少短期生长,并降低生长速度约1厘米·年-1在治疗的第一年期间,目前没有理由假设在“正常”日剂量(最高400μg·日)中具有吸入皮质类固醇的维持治疗-1对于浸入浸润或浸润或预裂解剂,或200μg·日-1对于氟替卡松丙酸盐)导致临床相关的生长抑制或减少总体大多数患者的最终高度。由于特质反应(对吸入皮质类固醇的全身效应的敏感性增加)不能在个体患者中排除,建议在吸入的皮质类固醇治疗中仔细监测哮喘儿童的吸入皮质类固醇治疗。如果高度增长减少超过0.25标准偏差得分·Yr-1,有必要进一步调查。使用吸入的皮质类固醇的哮喘儿童的最常见的预先生育生长抑制的原因是青春期的延迟发作(患者中的情况)。这可以通过物理检查和骨龄的测定容易地诊断。即使在吸入皮质类固醇治疗导致的真正临床相关生长抑制的罕见事件中,继续治疗的原因(良好控制的哮喘)几乎总是超过撤回治疗的原因(较慢的生长)。恐惧降低的生长速度不应该是在哮喘儿童中扣留或撤回这种高效治疗的理由,而美国食品和药物管理局标签警告应相应调整。
- 已收到2000年5月20日。
- 公认2000年10月18日。
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