在的当前问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志,我EE等。[1]已经做了出色的工作,开发和确认的事件肺动脉高压(PAH)患者在英国风险方程。此外,它们具有非常有益总结了新开发的苏格兰综合得分(SCS)以及其他当代PAH生存方程之间的异同。其中最重要的方法论的选择是在分析中包括唯一事件的情况下决定的,这是值得,因为在PAH登记和其他观测研究的设计的影响的进一步讨论的问题。
普遍的同伙很容易发生固有偏见。在PAH多见同伙,而事实上对于任何疾病,都受到了幸存者偏差,因为谁病后很快死亡患者发病是不太可能被包含在一个普遍的群体。例如,考虑两个不同的小组,一个用4年的平均生存期,另一个8岁的平均存活时间。如果发病率是恒定随着时间的推移,从后者队列患者,预后较好,会随着可能两倍于前一组出现在一个流行的队列。如果一个有兴趣的事件队列的分配后一组因此将过多。这种性质的影响估计存活率的两种不同的方式发展幸存者偏差。首先,由普遍的患者进行分析队列将有过高的数量较低风险的患者。在PAH流行的同伙,我们看到更多的女性,更少的功能类(FC),Ⅳ期患者和较长的6分钟步行距离(6MWDs)更多的患者。因为有更多的这类患者,他们获得更多的重量在方程的发展。其次,这种低风险人群的预后未来会更好,这样的生存对于整体人群的总量估计会比如果生存估计是从事件患者的更有利。
Humbert等。[2), McGOON和M伊勒河[3]表明,从总体上,普遍患者比事件或初诊患者预后较好。然而,B全国等。[4]显示,注册表以评估早期和长期PAH疾病管理(REVEAL)风险计算器,在开发的主要流行队列,在预测初诊患者仍然风险有效。在揭示新诊断的队列在风险最低的阶层较少的患者多的患者在风险最高的阶层,所以幸存者偏差显然影响了两个队列之间的病例组合,但对于风险评估它似乎是通过风险得到充分的占调整。换句话说,幸存者偏差可能是一个棘手的问题时,普遍病人被用来估计聚集的曲线,但它可能不会是风险评估的一个重要问题。类似地,在肺动脉高压连接的发展(PHC)方程[五,基线右心导管插管(RHC)并不总是与诊断同时进行,但使用其他研究的RHC数据(时间为0)可以成功地验证该公式[6]。
揭密预测方程,这对风险计算器的基础上,利用之前在任何时间点最近的评估,登记,评估风险[开发7]。这反映了临床需要对患者整个病程进行持续的风险评估。当然,在诊断时对预后进行准确评估是非常具体的需要,因为此时可能正在考虑最有潜力的治疗方案。
像SCS,法国注册登记公式是[8使用]诊断为基准点的日期;然而,与SCS,流行的确诊患者在入学3年被列入分析。纳入普遍的患者,在使用诊断为基准点,以左截断数据创建一个问题。因此使用了延迟入门车型所以一年后诊断谁入选例如,患者未在危险性评估用于曲线的第一年。换句话说,幸存者只用于估计曲线,估计专门使用幸存者无论如何,即使一个启动与事件队列的后面部分。的McGOON和M伊勒河[3]演示如何使用所有患者在延迟入门车型很好的镜子明确排除先前确诊患者总曲线的总曲线。
利用统计数据来估计一段时间内的风险是可能的。Kaplan-Meier估计值和Kalbfleisch-Prentice估计值(Cox比例风险模型的核心)都是随时间变化的瞬时风险的产物[9]。这意味着,一个纯粹的事件队列被用于估计仅在最初诊断后的第一个时刻的危险。但是,它是必要的初始诊断后以考虑生存和随着时间的推移有危险估计变化。在统计学术语中,危险估计的任何时间点t,大于零,是在具有存活到至少时间t为条件。因此,谁是在时间x一个研究招募和通过时间,随后X + C的患者(C =附加上研究随访时间)可用于在时间t只要X
值得注意的是,无论是延迟进入模型还是限制性纳入标准都没有解决与患者未能存活到诊断的幸存者偏差。GRIMES和Schulz[11注意奈曼的偏见,事件,流行偏见的一种形式,尤其常见于“是迅速致命的......或亚临床疾病”。由于PAH是一种罕见的疾病,非特异性症状,发病时间及诊断[之间经常长时间的延迟12],目前还不清楚有多少病人而不必一个RHC因此也不会死亡的任何归属确诊PAH死亡。此外,由于在医疗系统,包括访问专家和与接收先进的治疗相关联的不同的诊断要求不同,预诊断幸存者偏压可国家之间有所不同。因此,从一个国家事件队列可能不容易普遍意义到另一个国家。可推广性是观察性研究分析的一个重要的好处,主要是因为良好的外部有效性是观察性研究提供的。外部有效性简单地定义为“它抱起来,可以在其他同伙真”。这是为了随机化临床试验的较弱的推广性,其被设计成具有更大的焦点上内部有效性互补13]。随机试验使用严格的入选标准来创建一个定义明确的患者队列,并使用高度结构化的后续安排,以治疗效果优化评价。有显著的成本,以及潜在的道德问题,与患者随机化在其中一个治疗效果是不太可能被观察到的关联。内部和外部效度的平衡可以适用于观察性研究为好。有一个狭窄的重点,一个目标的研究可能会受益于严格的入选标准,但普遍存在的患者在人群纳入扩大的可能回答问题的数量。
需要做更多的工作需要了解如果患者普遍存在的风险因素,从事件患者的危险因素不同。可以肯定的是,有些改变的危险因素是事件的患者不太重要,假设他们得到及时和有效的治疗,而那些相同的风险因素可能预示着普遍的病人谁已经是在治疗预后较差。这是一个检验的假设,如果一个队列包括事件和流行的病人。
在登记了发病和流行患者的研究中,可以通过在模型中正式加入交互项来评估风险分布和预后之间的交互作用。乍一看,这是一个简单的解决方案,在一般建模技术中经常使用。然而,在只包括事件案例的研究中,需要更长的和更全面的入学后随访来测试相互作用。相互作用很难检测,因为它们通常需要非常大的样本量,而这在罕见疾病中是不容易获得的。此外,选择要评估的交互的可管理数量也很困难,因为评估的池太大会导致错误的结果。因此,假设和测试交互作用可能是在许多国家通过与多个大型观察性研究相关的集体智慧(最理想的方法是使用荟萃分析)可以获得最多成果的领域之一。虽然单个研究可能不足以检测相互作用,但多个研究之间一致的趋势将是更可靠的信号。此外,一项研究可能被证明是假设产生,而其他研究可以用来复制和验证结果,以防止虚假的发现。
事实上,我们已经掌握了已通过不同注册的集体经验。今天预后明显好于它在健康的第一大PAH注册表全国学院[时间五,8,14]。有一种矛盾的说法是,多环芳烃主要是女性的诊断,而男性的情况更糟,这一点现在已经得到了坚定的证实。系统性硬化症合并肺动脉高压预后较差,而门肺高血压和家族性肺动脉高压仍存在混杂信号。6MWD和血流动力学是所有研究中最一致的预测因子,但最重要的特定血流动力学参数仍存在争议。其他变量,如脑利钠肽和肺对一氧化碳的扩散能力,被确定为SCS发育的单变量预测因子,但在最终得分中没有达到统计显著性。这些变量可以作为可能的交互的候选者。也就是说,在病人病程的后期,它们可能是更好或更坏预后的更强的标记物。
有趣的是,FC被保留在仅在揭密风险计算器的多变量模型,虽然它在南海的开发和法国的注册表方程强大的单变量的预测。大号EE等。[1]是正确的注意FC评估的变化[15]作为一个潜在的罪魁祸首说明在最终方程没有FC的。鉴于大量参与网站显示,它可能是变异存在其他测试以及与该6MWD作为预测的一致的强度与获得跨站点一致的结果没有一个核心实验室的能力。
最后,PAH研究团体正在迅速提高其不朽的时间偏差和偏见生存的理解。准确地报告在危险期,在此期间患者的研究是为了避免不朽的时间偏差的最重要的步骤之一。准确地报告时间零和澄清的可推广性的目标人群是避免幸存者偏差的最重要的步骤之一。如果可推广的目标人群是照顾下所有PAH患者在实践中,目标人群包括幸存者和长期幸存者偏差是没有意义的。如果目标人群是事件的患者,常见患者应该只被用来估计晚年的生存曲线。该PH社会需要共同努力,进一步我们对疾病的认识。事实上,这将是一个问题明确流行病学和登记工作队在即将举行的第五届世界专题讨论会讨论(www.wsph2013.com),它将于明年在法国尼斯(2月26日至3月1日,2013年)[16]。
脚注
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