囊性纤维化(CF)的主要发病率和死亡率来自于进行性肺疾病伴支气管扩张导致呼吸衰竭。毫无疑问,在20世纪后半叶和21世纪初,CF患者的生存时间呈进行性增加,CF患者的生活质量也大幅提高。然而,CF仍然是一种严重的缩短寿命的疾病。事实上,来自全国CF登记的最新数据显示了生存曲线的斜率1并且肺功能损失率根本没有改变,至少超出童年。潜在的原因是CF肺病始于早期生命,而当前治疗可能会增加儿童的健康,如果有的话,如果有的话,以防止破坏性肺病的发病或进展,也不是慢性呼吸的必然发作失败。
来自多个来源的数据表明,CF肺病在生命早期就开始了2- - - - - -6.可以说,最好的数据来自澳大利亚呼吸囊性纤维化的早期监测团队(休息一会儿CF),基本上所有的孩子被诊断为CF在定义的地理区域位于西澳大利亚的维多利亚和检测后不久通过新生儿筛查评估诊断后,每年到6 - 7岁的年龄7.这些数据表明,相当大比例的婴儿在3个月大时有肺部炎症和感染的证据,即使在临床上没有明显的肺部疾病8.包括支气管扩张的结构肺病,患有CF的婴儿和幼儿中普遍存在8- - - - - -10;主要的危险因素是中性粒细胞炎症、肺中游离中性粒细胞弹性蛋白酶活性的存在和肺部感染,尤其是伴铜绿假单胞菌8,9.目前在儿科CF诊所常规使用的治疗策略中,没有一种专门针对中性粒细胞炎症或结构性肺疾病的一级预防。我们的数据还表明,这些结构异常一旦出现,在绝大多数儿童中都是进行性的(AREST CF,未发表的观察)。
目前,许多令人兴奋的CF新疗法正在开发中,其中一些已经进入临床试验阶段。这些包括:各种旨在纠正或克服囊性纤维化跨膜电导调节剂生产中的遗传异常或改善其作为氯通道的功能的制剂,以及克服上皮表面液体(ESL)层脱水的新策略。虽然这些策略通过改善ESL患者的电解质平衡可能是治疗CF更有效的方法,但都不可能逆转已确立的支气管扩张。药物开发的通常模式是在已确诊疾病的成人身上开始临床试验,如果初步研究令人鼓舞,就转移到儿童身上。然而,这种方法将可能对预防儿童早期疾病有效的药物扔进了药物垃圾箱11当他们未能改善成年人的既定疾病时。显然需要一种新的方法。
通过他们的本性,设计用于测试疗法以防止早期生命中疾病的试验将难以进行。主要困难包括:询问适当的研究问题;有适当的结果变量;包括足够长的后续行动,以确保疾病已被预防;并且需要大的样本大小来展示可能相对较小的效果。此外,这种试验将是昂贵的,并不适用于制药行业营销部门的经常短期目标。
尽管设计和开展CF一级预防策略试验的困难可能很大,但并非不可克服。提出适当研究问题所需的数据可能已经存在,例如在国家CF数据注册表中。在当前版本的欧洲呼吸杂志,德Boecket al。12报告来自比利时国家CF数据注册表的数据,显示肺功能下降幅度小但显著,以1秒内用力呼气量(FEV)表示1)%预测,在服用定期吸入皮质类固醇的儿童中。这是一个早期的报告,基于北美CF注册表数据的类似发现13.来自比利时的数据显示,尽管总体上有好处,但吸入皮质激素的好处仅限于6至12岁的儿童;然而,没有6岁以下儿童的数据12.登记数据显示FEV的平均下降16 ~ 12岁儿童患病率为1.37%。作者计算出一项研究显示肺功能下降率有1%的预测差异,假设在4年里每年进行4次测量,每个研究小组需要242名儿童12.这个报告12展示了仔细收集的注册数据在提出适当的研究问题和帮助研究设计方面的潜在用途。然而,国家登记处包含的数据很少,这些数据可以用来为旨在预防结构性肺病发病的研究提供信息。此外,建议的研究所需的样本量将需要一项重大的、昂贵的国际合作努力。
开展良好的监测研究,无论是横断面研究还是系统的纵向研究,都可以为临床试验提供数据基础。来自AREST CF监测项目的横断面和纵向数据显示,3岁时放射学定义的支气管扩张患病率在30 - 70%之间8,9(未发表的观察)。确定样本容量使用传统的基于假设检验过程频率论的统计方法,研究旨在减少支气管扩张的患病率在3岁年龄的50%由诊断治疗需要每组58个孩子(P1 = 0.5, p = 0.25,β= 0.8,α= 0.05)。这种类型的研究不能在一个合理的时间框架内在一个单一的中心实现,但可以通过国家、多中心的方法实现。然而,其他的方法可能会促进这种试验,或者需要更少的实验对象,或者使用国际合作。
一种这样的方法是利用从纵向研究中收集的数据。AREST CF监视计划包括计算断层扫描(CT)扫描很快在诊断后立即进行,每年在6年龄9.用里昂的方法14,通过在12个月和3个YRS中包括支气管扩张数据,并且假设脑内相关系数(ICC)高达0.8,每组52名儿童将使80%的权力在患有支气管切除的儿童比例的情况下检测组之间的50%差异在安慰剂组中为0.5(α= 0.05)。如果ICC较低,所需的组尺寸尺寸减小,ICC为0.40和35的ICC为0.20的41。由于大多数要在1到3年之间获得5岁的儿童,那么在1到3年之间,国际社会委员会之间可能相当低。
也有可能超越二元结果,检查每个儿童的支气管扩张程度。目前,对AREST CF扫描的评估是通过分别检查肺的每个区域(右上肺、右中肺、右下肺、左上肺、舌状肺和左下肺),并为每个区域赋值0到2之间,其中0表示没有气道扩张,1是≤50%的气道可见扩张区,2是≥50%的气道可见扩张区,给出的范围为0-12。因此,我们可以计算支气管扩张程度累积评分(BECS)在两次扫描范围从0到24。我们检查了38名3岁前接受过三次CT扫描的儿童的初步数据,发现38名儿童的总BECS为169,平均为4.4。假设每个孩子的分数可以近似为平均4.4的泊松分布,一项由58名儿童组成的试验将有80%的能力发现BECS为1.0 (即。3.4相对4.4), α = 0.05 (AREST CF,未发表的观察)。
几乎所有进展到临床试验阶段的疗法都有某种形式的初步数据可用。在目前的例子中,这些数据可能来自国家数据登记处或监测规划。在试验的设计阶段,频率主义者的样本量计算包含了这一先验信息。然而,贝叶斯统计可以在研究的设计和分析阶段利用先前的信息。贝叶斯分析使用贝叶斯定理将先验信息(表示为概率分布)与当前信息(即。正在进行的随机临床试验的结果),以产生每个感兴趣量的后验分布;在我们的病例中,在不同的预防治疗下,支气管扩张的患病率在3岁。贝叶斯方法允许研究者在数据积累时更新其知识状态。因此,适应性试验设计可以用来潜在地减少试验的规模,例如当收集到足够的信息来回答主要的研究问题时,试验就可以结束。虽然适应性方法需要广泛的预先规划,但它通常会提高效率。在研究设计阶段,在样本量计算方面,特别是在主要结果的可变性估计方面,常常存在不确定性。如果结果的变异比预期的多,那么这项研究就可能动力不足;如果结果的差异小于预期,那么研究人员可能会收集更多的个人数据。然而,在贝叶斯分析中,可变性是随着研究的进展而了解的,适应性设计允许研究酌情终止或继续。在纵向研究中,在研究初期进行的测量可能被用来预测最终结果,可能会减少整体研究的长度。例如,如果12个月和36个月时支气管扩张的进展有足够强的相关性,然后,研究早期入组的参与者(包括12个月和36个月测量的参与者)的数据可以用来预测研究后期入组的、仅记录了12个月数据的参与者的支气管扩张进展情况。
另一个策略包括多个站点使用当地资金进行自己的试验,但确保数据可以通过使用“协调”协议与其他站点结合。最终的例子是,每个站点在“协议特许经营”安排下使用完全相同的协议,牵头站点开发协议和相关的试验文件(可能与其他站点的调查人员合作),本地站点完全采用该协议,获得当地的伦理许可和资金,并遵守协议的所有方面。试验地点的数据将被转移到一个单一的数据管理和分析地点进行汇编。然而,协调协议的概念确实允许在不同站点的程序中存在一些可变性。需要一个统一的核心数据集,但随后具有特定专业知识的站点可以收集额外的数据,基本上作为主要试验的子研究。在一项旨在证明X治疗在预防支气管扩张的有效性的试验中,所有部位可能需要在3、12和36个月大时进行CT扫描,以提供主要结果数据。具有支气管肺泡灌洗(BAL)专业知识的部位可以提供X治疗如何预防支气管扩张的机制数据,具有婴儿肺功能测试专业知识的部位可以提供数据,显示支气管扩张的成功预防是否反映在肺功能的改善。基本上,对试验地点的唯一要求是遵循核心和补充协议(BAL,肺功能测试,等等。)并且它们与引线站点交互以获得盲目的随机化码,其必须由现场分层,并准备将盲化数据发送到协调场所。虽然这种方法听起来很简单,但它确实需要充分资源的协调场所和良好的员工来自各方15.
我们正处于CF研究和管理中潜在令人兴奋的时代,但需要一个需要改变方法的方法,这使得制定,测试和引入设计用于防止CF的破坏性肺病特征的新疗法。CF现场的临床医生和学术将需要带领潜在的行业作为愿意的合作伙伴,以便达到新的地平线。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
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