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摘要
背景:生物标志物作为全身性炎症的表达已被认为是评估社区获得性肺炎(CAP)宿主反应的有用指标。本研究的目的是评估生物标志物降钙素原(PCT)和c反应蛋白(CRP)是否可以反映治疗72小时后的稳定性和随后没有严重并发症。
方法:一项前瞻性队列研究对394例住院CAP患者进行了研究。采用改进的Halm标准评估临床稳定性:温度≤37.2°C;心率≤100次/分;呼吸频率≤24次/min;收缩压小于90 mm Hg;氧饱和度大于或等于90%;或动脉氧张力小于60 mm Hg。在第1天和72小时后测量PCT和CRP水平。严重并发症定义为机械通气、休克和/或重症监护病房(ICU)入院，或治疗72小时后死亡。
结果:220例患者在72小时达到临床稳定，CRP (4.2 vs 7 mg/dl)和PCT (0.33 vs 0.48 ng/ml)水平显著降低。采用回归逻辑分析计算ROC曲线下的几个区域(AUC)来预测严重并发症。临床稳定性AUC为0.77，加CRP组为0.84 (p = 0.059)，加PCT组为0.77 (p = 0.45)。当72h内达到临床稳定且标志物水平低于临界值(PCT为0.25 ng/ml, CRP为3 mg/dl)时，没有发生严重并发症。
结论:除临床标准外，72h时CRP和PCT水平较低可能提高对无严重并发症的预测。
来自Altmetric.com的统计数据
预后量表提供了预测死亡率的关键信息，但这些信息不足以评估对抗生素治疗的反应和临床稳定性。1临床稳定性的概念对临床医生来说是非常重要的，因为它允许决定出院和治疗时间。由Halm出版的稳定性临床标准等2为定义这一概念提供了基本依据，该概念已列入准则。3.然而，对于临床表达低、多种相关疾病或慢性呼吸功能不全的老年患者，临床标准有时难以评估。正因为如此，拥有客观且易于测量的数据来表明“生物稳定性”将是非常有价值的。
c反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)等标志物已被用于量化严重程度、全身炎症和预后。456789据观察，入院后72小时内标志物和细胞因子的增加与治疗失败和预后不良有关。1此外，这些水平的降低与良好的反应有关。189一个有趣的观点是评估标志物在提供抗生素治疗后炎症程度解决信息方面的有用性。众所周知，经过适当处理72小时后，微生物的浓度急剧降低10然后达到临床稳定。211我们的假设是，当达到临床稳定时，由于全身性炎症对患者来说处于较低的安全水平，标志物的降低幅度更大。如果能够证明这一点，那么系统标记物的水平可以单独使用，也可以与临床稳定性标准联合使用，以确定患者是否存在后续风险。
本研究的目的是:(1)调查临床稳定性与生物标志物水平之间是否存在相关性;(2)评估生物标志物和/或临床稳定性标准评估是否可以预测无严重并发症;(3)寻找或确定PCT和CRP的最佳分界点，以确定抗生素治疗72小时后无严重并发症或预后不良。
方法
病人
对2003年10月至2004年6月在两所三级教学医院连续住院的CAP患者进行了前瞻性纵向研究。纳入标准为新的x线片浸润，符合急性肺炎的存在和至少两种CAP的体征或症状(例如，体温> - 38°C，咳咳，胸痛，呼吸急促，听诊时有杂音)。排除标准为入院前15天内，养老院患者，免疫抑制治疗和/或类固醇(> 15mg /天)，白细胞计数<1000/mm3.或中性粒细胞计数<500/mm3.(可归因于CAP的情况除外)。
数据收集
收集了年龄、性别、吸烟和饮酒习惯(bbb80克/天)、在发生肺炎前接种当年三价灭活流感疫苗、慢性阻塞性肺病等合并症疾病以及心脏、肝脏、肾脏或中枢神经系统疾病等数据。记录的临床体征和症状为:咳嗽、咳痰、胸膜炎性胸痛、呼吸困难、急性神志不清、体温、呼吸和心率、收缩压和舒张压以及有啰音。记录以下分析数据:白细胞计数、钠、钾、血清肌酐、ALT/AST和动脉血气分析。入院时，风险等级很好12并记录CURB-65。13记录了最初的经经验抗菌治疗，并将其分类为:β-内酰胺(头孢曲松/头孢噻肟或共阿莫西-克拉维酸酯)联合大环内酯类药物(克拉霉素或阿奇霉素)、氟喹诺酮(左氧氟沙星)、β-内酰胺联合喹诺酮、β-内酰胺单药治疗等方案。存活患者在30天后接受放射学和血清学随访。
定义
临床稳定性是在对Halm标准稍作修改后确定的211作为达到以下阈值的条件对于所有参数:温度≤37.2°C，心率≤100次/分钟，呼吸速率≤24次/分钟，收缩压大于或等于90 mm Hg，氧饱和度大于或等于90%或动脉氧张力大于或等于60 mm Hg，当患者未接受补充氧气时。在接受家庭氧气治疗的患者中，当他们的氧气需求与入院前相同时，被认为达到了稳定性。
主要结局(治疗72小时后严重并发症)定义为治疗72小时后和入院30天内死亡;休克或需要机械通气(有创或无创);或在治疗72小时后入住ICU。
细胞因子、PCT、CRP的测定
第一天抽取血液样本，离心、编码并在- 80°C冷冻，等待后续分析。白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子α (TNFα)的测定采用商业酶免疫测定技术(Biosource, Nivelles，比利时)。检测限分别为tnf - α 3 pg/ml、IL-6 2 pg/ml、IL-8 0.7 pg/ml、IL-10 1 pg/ml。采用免疫荧光技术测定PCT (Liaison Bhams PCT, DiaSorin, Saluggia, Italy)，检出限为0.3 ng/ml。采用市售的Advia 2400(检测限1.5 mg/dl)免疫比浊法检测CRP。
统计分析
采用SPSS 15.0软件进行统计分析。的χ2对定性变量和学生进行检验t或Mann-Whitney U检验。相关性分析采用Spearman相关分析。
进行多变量逻辑回归分析以预测第3天(因变量)后是否存在严重并发症。自变量为治疗前72小时的临床稳定性、第3天的CRP水平和第3天的PCT水平。
为了计算标志物(CRP和PCT)和临床稳定性标准的预测价值，通过几种组合进行多变量logistic回归分析，计算ROC曲线下面积(AUC)。对于每个回归逻辑模型，计算无严重并发症的AUC。采用Hanley和McNeil方法对auc进行统计比较;14P值<0.05为显著性。计算所得模型的敏感性、特异性以及阳性预测值和阴性预测值。对每个模型进行Hosmer和Lemeshow拟合优度检验。15
结果
患者人群
研究期间纳入394例患者，平均(SD)年龄为66.5(17.2)岁。220例(55.8%)患者在使用抗生素72 h后达到临床稳定。72 h及以后临床稳定的两组患者的主要人口学特征、合并症和初始严重程度见表1．初始抗菌药物处方为:β-内酰胺(头孢曲松/头孢噻肟或复方阿莫西-克拉维酸)加大环内酯(克拉霉素或阿奇霉素)250例(58.3%)，氟喹诺酮(左氧氟沙星)99例(23.1%)，β-内酰胺加喹诺酮29例(6.8%)，β-内酰胺单药24例(5.6%)，其他27例(6.3%)。组与组之间的差异见表1．
24例患者(5.6%)在住院期间死亡。30天内死亡率为6.8%(29例)。治疗72 h后，31例(7.2%)出现严重并发症:4例入住ICU, 8例需要机械通气，10例发生休克，23例死亡。
最常见的微生物有:链球菌引起的肺炎(n = 79, 20%);嗜肺性军团菌(n = 17, 4.3%);金黄色葡萄球菌(n = 10, 2.5%);流感嗜血杆菌(n = 11, 2.8%);铜绿假单胞菌(n = 10, 2.5%);大肠杆菌(n = 5, 1.3%);肺炎支原体(n = 5, 1.3%)和其他27种微生物。混合病因24例;14了年代肺炎和其他微生物一起。
临床稳定性及指标
单变量分析
根据临床稳定与否，CRP和PCT指标结果见表2．
在第3天未达到临床稳定的患者中，CRP、PCT、IL-6和IL-10的中位水平显著升高(图1)。为了不低估任何严重并发症，我们选择了特异性和阳性预测值最高的标记物预测无严重并发症的截断点。第3天，PCT水平<0.25 ng/ml的患者中有5/103例出现严重并发症，而PCT水平较高的患者中有22/213例出现严重并发症(p<0.05); CRP水平<3 mg/dl的患者中有3/105例出现严重并发症，而CRP水平较高的患者中有24/214例出现严重并发症(p<0.05)。
72小时后(A) c反应蛋白(CRP)和(B)降钙素原(PCT)的中位水平按临床稳定性分层，是否出现严重并发症。
15例患者CRP水平< 3mg /dl, PCT水平<0.25 ng/ml，但根据临床标准未达到临床稳定性，2例患者(13.3%)随后出现严重并发症(1例死亡，1例无创机械通气严重呼吸功能不全)。
135例患者在第3天达到临床稳定，但PCT和CRP水平仍然很高;发生并发症3例(2.2%)(1例感染性休克，2例死亡)。
当临床稳定性也纳入预测时，得到以下结果:达到临床稳定且PCT <0.25 ng/ml: 0/28例患者出现严重并发症，28/291例未达到临床稳定且PCT水平较高(p<0.015)。在第3天，CRP水平≥3 mg/dl和临床稳定的患者报告了类似的结果:0/30患者出现严重并发症，而30/293患者没有稳定和较高的CRP水平(p<0.012)。诊断价值，以确定没有严重的并发症显示在表3．当这两种指标加入临床稳定性标准时，预测值没有增加。
多变量分析
三次logistic回归分析预测治疗72小时后的严重并发症(因变量)。第一个模型以临床稳定性和第3天CRP水平为自变量，第二个模型以临床稳定性和PCT水平为自变量，第三个模型以临床稳定性和CRP和PCT水平为自变量，临床稳定性是无严重并发症的显著独立预测因子(0.78 (95% CI 0.71 ~ 0.86))。CRP也被发现是一个重要的独立预测因子(0.86 (95% CI 0.77 ~ 0.97))，但PCT没有独立相关性(1.17 (95% CI 0.78 ~ 1.76))。
计算不同logistic回归模型与临床稳定性指标组合的auc。使用临床稳定性预测第3天无严重并发症的AUC为0.77 (95% CI 0.64 ~ 0.90);当CRP值增加时，面积增加到0.84 (95% CI 0.75 ~ 0.92)， p = 0.059;当加入PCT时，为0.77 (95% CI 0.63 ~ 0.91)， p = 0.45。
讨论
本研究最重要的发现是:(1)根据临床稳定性标准，标志物在预测无并发症方面提高了安全性;(2)将PCT水平降至<0.25 ng/ml, CRP水平降至< 3mg /dl，再加上临床稳定性，可以识别出具有高阴性预测值的患者，而不会出现严重并发症。
客观参数，如这些指标，以确定临床稳定性和确定患者不会发生严重的并发症，将是非常有用的临床医生。该信息对于决定后续随访、序贯治疗和可能的出院非常重要。众所周知，如果患者在病情不稳定的情况下出院，死亡的可能性会更高。1617达到临床稳定的平均时间为3天21117出院会延长住院时间18主要是因为对稳定后可能出现的并发症持保守或保护态度，缺乏预测的能力。事实上，一个可修改的护理过程将是安全地减少病人的这个时间。虽然之前的研究表明，在实现稳定并切换抗生素治疗后，不需要一天的住院观察，19一些作者报告了在接受住院观察的队列中30天死亡率降低的非显著趋势。这一发现，以及报告住院时间缩短与30天死亡率升高趋势相关的研究表明，不能完全排除住院观察的临床益处。20.
我们的研究结果显示，在最初72小时内达到临床稳定的患者，其PCT、CRP和细胞因子(IL-6和IL-10)的初始水平显著降低。这些发现是可信的，并支持标志物表达全身性炎症程度并反映对感染解决的反应的观点。因此，治疗72小时后高水平的标志物和细胞因子与治疗失败有关1和死亡。21Kellum等21研究表明，细胞因子初始水平越高，预后越差，并且细胞因子水平在前3天下降得更快。2122有趣的是，72小时后炎症的持续也对中长期死亡率有影响。23Yende等23结果表明，放电时高水平的IL-6(平均6.0 pg/ml)和较低程度的IL-10 (1.2 pg/ml)可增加放电后3个月期间的死亡概率。
单独CRP预测第3天严重并发症的能力达到与临床标准相似的诊断价值，特异性和阳性预测值与稳定性临床标准相似。我们发现，减少全身炎症的信息与临床稳定性相补充，可以排除后续并发症。这是哈尔姆的研究等2指出在达到临床稳定性后不太可能出现严重并发症，但人口的逐渐老龄化，合并症数量的增加以及多种相关治疗(如类固醇)会干扰稳定性参数。我们的研究证实了达到稳定后无严重并发症的高预测价值(3/135例患者(2.2%)有严重并发症)，但我们发现这3例患者CRP和PCT水平仍然很高，事实上，CRP预测无并发症的AUC (AUC 0.77-0.84)增加了预测并发症临床标准的安全性。为了计算这两种标志物的阈值，我们选择了特异性更高且对无严重并发症具有阳性预测价值的标志物。虽然在稳定性标准中加入CRP或PCT只略微增加了特异性，但它在临床上具有高度相关性，因为它增加了预测无严重并发症的安全性。
分析第3天临床不稳定但生物标志物水平低于既定分界点的患者的进展也很有趣。严重并发症的发生概率也较低(CRP水平< 3mg /dl为2.9%，PCT水平<0.25 ng/ml为4.9%)，低于上述指标水平保持较高的患者。Capelastegui等17报道出院时不稳定的临床参数对死亡率有较大影响。在分析的四个参数(持续发热、收缩压<90 mm Hg、呼吸率bbb24和氧饱和度低于90%)中，他们发现持续发热与死亡率有更密切的关系，这可能是由于更高的全身性炎症。
PCT水平降低的重要性已被用于计算抗生素治疗的持续时间。6这些研究表明，PCT水平<0.25 ng/ml可用于指示暂停治疗。然而，据我们所知，目前还没有研究将CAP中的标志物水平与稳定性信息一起分析。使用标志物作为炎症的表达是对临床参数的补充，如果它们保持高水平(即使达到临床稳定性)，则提醒临床医生，如果它们降低，则降低警告水平。早期和安全出院的经济影响是巨大的。
总之，我们的研究结果表明，稳定性的临床标准和治疗72小时后生物标志物水平的降低对于排除随后的严重并发症具有很高的阴性预测值。将CRP和PCT水平提供的生物学信息添加到临床稳定性标准中，提高了该预测的安全性。这一信息，如果在其他研究中得到证实，将为CAP住院患者的安全早期出院提供实用和有用的信息。
参考文献
脚注
资金呼吸道疾病研究所(CIBERES, una iniciativa del ISCIII)， La Marató TV3 (040530)， FIS PI04/1136和Beca SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica) 2003。
相互竞争的利益AT曾担任勃拉姆斯的顾问，并获得了勃拉姆斯的研究资助。其他作者没有利益冲突。
伦理批准该研究得到了两个伦理委员会的批准，患者签署了知情同意书。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。