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摘要
背景:在2003年3月至6月初期间，香港有超过1700名病人被诊断患有严重急性呼吸系统综合症(沙士)。
方法:自2003年3月起，香港大型区域性医院伊利沙伯医院收治了115名被诊断患有“沙士”的病人，其中100人于5月31日出院或死亡。入院后对患者进行前瞻性研究，以评估他们的短期结局和与不良结局相关的危险因素，定义为死亡或需要机械通气
结果:在撰写本文时，已有18例患者死亡，粗死亡率为15.7%，21天死亡率为10%(标准误差3%)。39例患者(34%)入住重症监护病房，其中30例(26%)需要机械通气。多因素分析显示年龄在60岁以上(危险比(HR) 3.5, 95% CI 1.2 ~ 10.2;p=0.02)，存在糖尿病或心脏病(HR 9.1, 95% CI 2.8 ~ 29.1;p<0.001)，以及存在其他共病情况(HR 5.2, 95% CI 1.4 ~ 19.7;P =0.01)与死亡率独立相关。然而，只有糖尿病和/或心脏病的存在(HR 7.3, 95% CI 3.1至17.4;P <0.001)与整体不良结局相关。
结论:SARS是一种具有显著发病率和死亡率的新型疾病实体。已经确定了预测不利结果的特定临床和实验室参数。
- 严重急性呼吸综合征（非典）
- 风险因素
- 死亡率
数据来自Altmetric.com
由新型冠状病毒引起的严重急性呼吸系统综合征(SARS)1 -3.自2003年3月起在香港有报道，文献中也报道了几个系列的患者。4 -7在3月9日至5月31日期间，有115名成年人被诊断患有临床SARS。根据香港医院管理局的指导方针，从疫情开始就采用了包括利巴韦林和全身类固醇的联合治疗方案。8不幸的是，如果没有明确可靠的治疗方案(至少在初始阶段)，重症监护病房(ICU)的入院人数和死亡率一直很高。
我们描述了这些患者的临床特征和短期结果，并试图确定可能导致不良临床结果的初始表现因素。
方法
我们医院收治的所有符合世界卫生组织SARS疑似标准的患者都被纳入研究。9简而言之，SARS的定义是:在发病时或前两天发烧38摄氏度或更高;胸片或高分辨率CT扫描发现新的肺浸润，有或无畏寒或发冷;咳嗽或呼吸短促;有接触史;而且没有替代诊断来解释临床表现。
入院时使用标准图表记录患者的人口统计学和临床信息，包括年龄、性别、暴露史、职业、症状、身体检查结果和最初的胸部x线表现。实验室检查包括全血图像与差异计数、凝血谱、生化试验(肝肾功能、电解质、肌酸激酶、乳酸脱氢酶)、排除其他病原体的微生物试验(痰、血、尿细菌培养、血清学检查)支原体，衣原体，军团菌、流感、副流感、呼吸道合胞病毒及腺病毒、鼻咽拭子或抽吸物作流感快速抗原测试、痰液作AFB涂片及培养)。对呼吸道样本(鼻咽抽吸物、咽拭子或气管抽吸物)进行SARS病毒逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测，如有腹泻则对粪便样本进行检测。在诊断和开始SARS治疗的当天，以及在第7、14和21天或出院时，也采集了冠状病毒IgG抗体的血液样本(免疫荧光试验)。所有患者在入院期间至少每天进行一次胸部x线摄影，并由同一呼吸小组进行评估。在有明确暴露史并持续发热但胸片平片正常的情况下，进行胸部高分辨率CT扫描以早期诊断肺炎变化。
所有患者均使用广谱抗生素治疗，包括β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(阿莫西林-克拉维酸)或头孢菌素(头孢噻肟或头孢曲松)，以及大环内酯(阿奇霉素或克拉霉素)。左氧氟沙星用于有β-内酰胺过敏史的患者。如果对抗生素无临床或放射反应且符合SARS的临床标准，则每8小时静脉注射利巴韦林400 mg，持续10-14天，并以尾剂量给予全身类固醇(从每6-8小时静脉注射氢化可的松200 mg/kg/天或静脉注射甲基强的松3 mg/kg/天开始)，持续21天。如果与已知SARS患者有明确的密切接触史(如职业或家庭接触者)，则应加速使用利巴韦林和类固醇。使用甲基强的松龙的方案和使用这种联合治疗的理论背景最近被详细描述。10如果临床状况、放射学表现或氧饱和度恶化(至少三种中的两种)且淋巴细胞减少持续存在，则给予脉冲甲基强的松龙，每日剂量为500mg至1g，持续2天。在脉冲类固醇治疗后继续使用标准的皮质类固醇治疗方案。当认为有必要使用脉冲类固醇时，也会同时改用更有效的抗生素，增加革兰氏阴性菌的覆盖范围。需要机械通气的患者或尽管补氧大于或或大于4 l/min，但仍不能维持在>90%氧饱和度水平的患者转到ICU进行密切监测。
收集和分析患者的临床、人口统计学、实验室和放射学结果。主要终点为死亡，次要终点(不良临床结局)定义为需要机械通气或死亡。
数据分析
除非另有说明，数据以平均值(SD)报告。使用生存分析调查死亡时间和发生不良结果的时间，并从入院开始随访至2003年5月31日。不良结局定义为需要机械通气或死亡。如果在随访结束时患者仍然活着(死亡率)或没有不良结局(不良结局)，则对其进行检查。使用Kaplan-Meier方法绘制时间-事件图。使用Cox比例风险模型对各组时间到事件数据进行比较。使用多变量Cox比例风险模型从三个变量中寻找死亡率的独立危险因素:存在糖尿病或心脏病，存在其他共病疾病，或年龄在60岁以上。采用类似的方法来确定不良结果的危险因素。所有统计分析均使用SPSS(11.0版)。
结果
2003年3月9日至5月31日期间，伊利沙伯医院收治了115名病人。82例患者出院，18例死亡，粗死亡率为15.7%，21天死亡率为10 (SE 3)%。39例(34%)需要ICU入院，30例(26%)需要机械通气。中位随访时间为62天(四分位差(IQR) 47.75-73.0)。患者的平均(SD)年龄为41.0(14.8)岁。男性45人(39%)，中国人106人(92%)。26例患者(22.6%)有一种或多种合并症(糖尿病、高血压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、哮喘、脑血管意外和慢性肾功能衰竭)。15人(13%)在症状出现后2周内曾前往中国大陆，24人(21%)为卫生保健工作者(5名医生、18名护士和1名辅助医务人员)。
症状包括发热(100%)、寒战(55%)、咳嗽(46%)、肌痛(38%)、不适(35%)、咳痰(15%)、头痛(11%)、腹泻(11%)、喉咙痛(7%)和呼吸困难(10%)。从症状出现到入院的平均(SD)时间为3.6(2.4)天。出现时的平均(SD)温度为38.9(0.6)°C，氧饱和度为96.9(2.5)%，收缩压为120.8 (17.1)mmhg，脉搏率为91.7(17.3)次/分钟。常见的实验室表现包括淋巴细胞减少(平均(SD)淋巴细胞计数0.87 (0.37)× 10)9提高乳酸脱氢酶(LDH)(平均(SD) 562.5 (351.4) IU/l)。血清谷丙转氨酶(ALT)升高(平均(SD) 35.83 (26.5) U/l)和严重血小板减少(平均初始血小板计数184.3 (73.3)× 10)9/l)在我们的队列中不常见。15例患者(13%)的初始胸部x线片清晰，这些患者使用高分辨率胸部CT扫描来检测肺炎的存在。26例(22.6%)出现多叶性肺异常。
RT-PCR检测新冠病毒直到3月底才开始使用。我们队列的总阳性率为41%，粪便样本的敏感性(20/28，敏感性71.4%)高于呼吸道样本(鼻咽抽吸物(18/ 50,36%)、气管抽吸物(6/ 20,30%)或咽拭子(28/ 92,30.4%)。撰写本文时，冠状病毒IgG抗体的血清转化率为89%。
除2名患者在住院期间发生急性心肌梗死外，其余患者均死于SARS引起的急性呼吸窘迫综合征导致的呼吸衰竭。
影响死亡率的因素
单因素Cox比例风险模型显示，60岁以上人群的死亡风险高出6.8倍(95% CI 2.5 - 18.3;p < 0.001)。年龄每增加10岁，死亡风险就增加1.9岁。合并症的存在增加了死亡风险(HR 9.0, 95% CI 3.2 ~ 25.3;p<0.001)，伴心脏疾病(HR 9.2, 95% CI 3.5 ~ 23.9;p< 0.001)和糖尿病(HR 4.7, 95% CI 1.5 ~ 14.3;p=0.008)是最重要的合并症(表1)。糖尿病和/或心脏病的存在与12.5的死亡风险增加相关(95% CI 4.1至37.7;p<0.001)，而其他共病的存在与5.6的死亡风险增加相关(95% CI 1.5 ~ 20.8;p<0.001，图1)。其他显著影响死亡率的因素包括凝血活酶时间延长、尿素水平升高和乳酸脱氢酶水平升高(>450 IU/l;表1)。
生存分析显示从入院到死亡的共病时间。DM =糖尿病;CVS =心血管疾病。
多变量Cox比例风险模型用于寻找死亡率的独立危险因素。使用年龄在60岁以上、存在糖尿病和/或心脏疾病以及存在其他合并症的模型，发现存在糖尿病和/或心血管疾病(HR 9.1, 95% CI 2.8至29.1,p<0.001)，存在其他合并症(HR 5.2, 95% CI 1.4至19.7;p=0.01)，年龄在60岁以上(HR 3.5, 95% CI 1.2 ~ 10.2;P =0.03)均为死亡的独立预测因子(表2)。
影响不良结果的因素
在使用单变量Cox比例风险模型分析影响不良结果的危险因素时，发现年龄在60岁以上(HR 2.6, 95% CI 1.0 ~ 6.9;p=0.048)，是否存在合并症(HR 5.0, 95% CI 2.4 ~ 10.3;p<0.001)，胸片上多叶受累(HR 2.6, 95% CI 1.2 ~ 5.4;P =0.011)均显著。与死亡率一样，糖尿病和/或心脏病的存在对不良结局的影响显著(HR 8.2, 95% CI 3.7至18.2,p<0.001)，但其他共病的存在作为一个组无统计学意义(p=0.065)。
多变量Cox比例风险模型用于寻找不良结果的独立危险因素。在年龄大于60岁的模型中，存在多叶x线片受累，存在糖尿病或心脏病，以及存在其他共病，只有糖尿病或心脏病的存在被发现是不良结局的独立危险因素(HR 7.3, 95% CI 3.1至17.4,p<0.001)。
讨论
本研究旨在确定一组主要是中国SARS患者的短期结局和与不良临床病程和死亡率相关的危险因素。年龄在60岁以上且同时存在合并症与较高的死亡率相关。糖尿病和/或心脏病的存在与较高的死亡率和不良结局有关。粗死亡率为15.7%，21天死亡率为10%(标准误差3%)，似乎高于最近发表的其他研究5 -7但是，正如唐纳利所指出的等，11在疫情仍在持续的情况下，很难计算出该疾病的真实死亡率，也无法确定剩余患者中哪些人最终会死亡或出院。唐纳利估计的病死率等60岁以下患者为13.2%，60岁以上患者为40%以上。11
合并症的存在，特别是糖尿病和心脏病，被发现对我们患者的结局有重要影响。年龄的影响5 -7和并发症6也在其他SARS患者队列中得到了解决。这并不奇怪，因为这些已被证明会增加社区获得性肺炎(CAP)患者的死亡风险或复杂病程。12糖尿病也被认为是CAP患者死亡的预后因素。13糖尿病的存在可导致医院内肺炎的叠加金黄色葡萄球菌14或其他药物在这些已经危重的患者中，尽管在我们的患者中没有观察到这一点。心脏次优状态和胸部暴发性疾病的存在可导致血流动力学状态的损害，特别是当同时存在重叠感染和贫血时。
除了这种新型病毒引起的感染固有的严重性质外，治疗药物的潜在严重副作用也可能导致在这组相对年轻的患者中观察到的与SARS相关的死亡率和发病率。我们所有的患者都按照当地医院管理局的指导方针接受了利巴韦林和类固醇。香港和加拿大的其他医院也采用了类似的治疗方案，6，7，10但是在使用这些药物治疗这种疾病方面存在一些争议。15，16在感染性疾病的早期使用高剂量皮质类固醇是有争议的。在一项小型随机研究中，皮质类固醇仅在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的晚期有效，17但它在ARDS中的应用还没有得到很好的支持，需要更大规模的前瞻性研究提供更多的证据。加拿大使用的类固醇剂量也远低于香港。6然而，皮质类固醇也被发现对呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道感染无效。18在我们的患者中观察到的可能至少间接与使用高剂量糖皮质激素相关的情况包括非糖尿病患者的高血糖(15%)、低钾血症(39%)、胃肠道出血(3%)和高血压(7%)。皮质类固醇是否在疾病过程的后期更有用，此时免疫过程被细胞因子激活，这是有争议的。虽然没有观察到溶血，但在我们的患者中，34%的患者在疾病过程中发现了贫血，这至少可能是部分由利巴韦林引起的，这种药物有许多副作用。19不幸的是，在缺乏足够的体外数据和随机对照研究的情况下，目前还不可能对现有方案的疗效得出任何确切的结论。
ICU患者的入院率很高，其中76.9%需要机械通气。ICU入院率高可能与我们较早开始密切监测患者有关。如果认为插管是必要的，则在ICU中以受控的方式进行，因为在复苏、紧急插管和手动装袋患者过程中有疑似感染的报告。与普通隔离病房的急诊程序相比，ICU的可控选择性插管可使医护人员做好更好的准备和保护。
没有实验室参数被确定为不良结果的独立预测因素，包括李所描述的乳酸脱氢酶升高和高中性粒细胞计数等．5虽然淋巴细胞减少已被普遍观察到，但在我们的研究中，绝对淋巴细胞计数与不良结果无关。
目前，SARS的诊断仍是临床诊断，其依据可能包括其他感染的若干参数。虽然已经描述了新型冠状病毒，但RT-PCR检测病毒的可靠性还有待提高。在我们的患者中，RT-PCR检测冠状病毒的总体敏感性仅为41%。这可能受到样本来源、获取样本的技术以及获得样本时患者的病毒载量的影响。在这些患者中，使用高剂量类固醇也可能影响血清转化的时间。当所有这些患者的冠状病毒血清学结果都可用时，可能会将重点放在“冠状病毒相关的SARS”或“冠状病毒肺炎”实体上，后续对这些患者临床数据的分析将更有意义和可靠。在这个阶段，不同中心的短期结果似乎有很大差异，因此需要进行更大规模的多中心研究，以更可靠地描述这种新疾病。