影响长期Unresolving甲基强的松龙治疗急性呼吸窘迫综合征:随机对照试验

Context. -没有发现有效的药理治疗协议修改临床的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和死亡率仍超过50%。

Objective. -确定长期的影响甲基强的松龙治疗患者的肺功能和死亡率unresolving ARDS。

令人惊奇,随机、双盲、安慰剂对照试验。

环境-医疗重症监护病房的医疗中心。

协作,24严重ARDS患者未能改善肺损伤评分(LIS)呼吸衰竭的第七天。

Interventions. -十六个患者接受甲基强的松龙和8则接受安慰剂治疗。甲强龙剂量最初2毫克/公斤/天,治疗的持续时间是32天。四个病人的LIS未能提高至少10天的治疗后1点是盲目地进入了替代治疗。

主要结果Measures. -主要结果措施改善肺功能和死亡率。二次结果措施改善多器官功能障碍综合征(插件)和院内感染的发展。

结果- - - - - -生理特征在ARDS的发病在两组相似。在研究入口(9天(SD, 3) ARDS),两组类似的LIS, PaO的比率₂一部分灵感氧气(FIO)₂)和插件的分数。变化研究观察到10天甲强龙vs安慰剂如下:减少LIS(平均(SEM), 1.7(0.1)和3.0 (0.2);P<措施);改善PaO的比例₂对FIO₂(意思是(SEM), 262 [19] vs 148 [35];P<措施);减少插件评分(平均(SEM), 0.7(0.2)和1.8 (0.3);P<措施);和成功拔管(7比0;P= . 05)。治疗组与安慰剂组的死亡率与重症监护室是0 16(0%)和5 (62%)8 (P= .002)和医院的死亡率2 16(12%)和5 (62%)8 (P= 03)。每天的感染治疗的两组相似,和肺炎是经常发现没有发烧。

Conclusions. -在这项研究中,长期管理患者甲强龙unresolving ARDS与改善肺损伤和插件分数和降低死亡率。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的血氧过低的原因引起的呼吸衰竭的突然发展分散终端呼吸道损伤单元与渗出性肺水肿。¹虽然大多数病人(85% - -95%)生存沉淀ARDS的最初的侮辱,¹没有药理治疗协议是有效地修改这个条件,²和死亡率仍大于50%。³ARDS的第一个星期期间,nonsurvivors相比之下,幸存者的实验室和组织学证据更强烈的炎症和纤维化的活动和不适应的肺修复。¹死亡病人未能改善气体交换的第七天ARDS据报道,超过80%。^{4- - - - - -6}

两个最近进行了荟萃分析^7,8随机试验调查短期课程(≤48小时)大剂量甲基强的松龙在早期败血症和ARDS发现没有证据表明一个有益的效果。相比之下,我们和其他人在肺功能显著改善长时间的甲强龙政府在医疗^{9- - - - - -13}和手术^14,15患者unresolving ARDS和发现,生存与肺功能的改善。在第二阶段试验包括34个病人,我们报道29日死亡率17%改善患者肺功能在5 nonresponders(反应)和100%。^11,12基于开放肺活检标本获得甲基强的松龙治疗之前,肺组织学显示黏液样细胞纤维化和肺泡结构保存在反应但在nonresponders密集的非细胞纤维化。¹¹这些发现表明,长期甲基强的松龙治疗的疗效可能失去一次晚期纤维化开始了。反应总是有大于1点减少肺损伤评分(LIS)第十天的治疗。从这些结果,我们得出结论,如果管理晚期纤维化发展,延长甲基强的松龙治疗可以有效地改善患者的肺功能和结果unresolving ARDS。

在这项研究中,我们评估长期甲基强的松龙治疗的有效性和安全性的前瞻性,随机,双盲,安慰剂对照试验的患者unresolving ARDS。主要的目的是测试假设甲强龙治疗结合监测将改善脓毒症患者的肺功能和降低死亡率unresolving ARDS。前瞻性的研究设计也允许我们评估的影响甲基强的松龙治疗多器官功能障碍综合征(插件)和院内感染的发展。

这次调查是在1994年10月和1996年11月进行的医疗重症监护病房(icu)的浸信会医疗中心和东方医院、区域医疗中心,田纳西大学馆中滚出医疗中心和退伍军人医疗中心,所有在孟菲斯。研究方案是每个机构审查委员会批准,并获得了知情同意从患者或入学前患者的近亲。

患者年龄超过18年都有资格如果他们满足以下所有条件:(1)诊断ARDS的共识标准,¹⁷(2)机械通气的LIS 7天2.5或更高版本,不到1点减少ARDS的第1天,和(3)没有证据表明治疗感染。排除标准是注册在其他任何调查,ARDS 3或更多的星期,广泛烧伤,平均寿命不到3个月因为绝症,怀孕,主要在过去3个月内消化道出血,或存在疾病需要超过1毫克/公斤/天甲强龙当量(如哮喘)。

呼吸机管理旨在限制高原压力35厘米或更少的水。¹⁸除非禁忌,¹⁹诊断纤维支气管镜检查与双边支气管肺泡灌洗(BAL)进行5天的机械通风排除与机械通气相关肺炎(VAP)的神秘。^6,20.落下帷幕,实验室的方法处理和诊断标准共识指南。¹⁹发热患者接受先前描述的诊断评估。²¹记录患者感染需要适当的抗生素治疗前三天以上研究条目。

验证合格后,病人被随机分为甲基强的松龙或安慰剂3块根据随机数生成器。随机分层的网站。随机化的时间表是2(甲基强的松龙)到1(安慰剂),通过双盲治疗的进程。

治疗协议。甲基强的松龙或安慰剂是每天静脉推每6小时(每天的四分之一),改变了单一口服剂量口服摄入时恢复。负荷剂量2毫克/公斤是紧随其后的是2毫克/公斤/天从第一天到14天,1毫克/公斤/天15 - 21天,每天0.5毫克/公斤22日至28日,每天0.25毫克/公斤/天在天29日和30日和0.125毫克/公斤/天天31和32。如果病人拔管前14天,是先进的15天药物治疗和锥形根据时间表。甲强龙的近似的半衰期是180分钟,²²我们管理药品每隔6小时。患者随机控制臂收到无菌生理盐水的体积等于研究药物或安慰剂药片,相似的形状,大小和颜色甲强龙平板电脑。

为患者提供协议包含一个交叉没有回应其他治疗干预。研究病人的LIS未能提高至少10天的治疗后1点是盲目地进入了替代治疗,以避免不必要的暴露在无效的治疗;这个替代治疗方案是持续了32天。发达消化道出血患者退出研究,如果他们需要输血假丝酵母物种从多个站点中恢复过来,或者开发出一种新的危及生命的疾病,可能会提高甲基强的松龙治疗。快速逐渐减少最初的治疗是制定如果病人进入了我们的替代治疗手臂或退出研究。

监测支气管镜检查进行研究第五天,每周患者气管插管。患者每天监测发展的感染或其他并发症。如果患者出现发烧或有超过0.10不成熟中性粒细胞外周白细胞计数或不明原因的每分通气量增加30%以上,寻找感染了。²¹我们实现了一个先前描述系统与VAP仔细搜索协议,鼻窦炎,导管相关性感染,尿路感染,腹部病理。²¹感染的诊断(s)建立了严格的标准。²¹

数据收集和结果的定义。ARDS的诱发原因分为直接或间接的肺损伤。直接肺损伤被定义为直接侮辱等肺胃内容物的发生肺炎或愿望。间接肺损伤被定义为一个肺外侮辱等,发生肺外感染源,炎症,或冲击。

ARDS的过程中,以下数据得到天1,2,3,5,7 ARDS和天1,3,5,7,10,14日和21的治疗:李家的组件(气管插管时),²³插件的分数,²⁴全身炎症反应综合征(SIRS)得分,²⁵通风的需求,和血流动力学变量如果肺动脉导管。

改善肺功能被定义为减少LIS超过1点。¹¹解决个别器官功能障碍专家小组的建议。²³死亡定义为与unresolving ARDS如果呼吸衰竭并没有解决和启发的病人需要超过0.8分数氧(FIO)₂)保持PaO₂超过60毫米汞柱。死亡的审判和难治性低氧血症与unresolving ARDS是由2被调查者独立审查收集到的数据。

统计分析。这项研究的目的是作为一个连续的和非常数的检查间隔基于临床试验观察到的死亡人数(即在ICU中3和5人死亡)。感兴趣的主要变量是ICU生存和改善LIS(> 1点)治疗10天后。我们明确的假设改善LIS和ICU生存是高度相关的。这个试验试图回答的问题是是否添加甲基强的松龙unresolving患者的标准治疗ARDS提供了临床有意义的好处与标准治疗相比。在一个连续的临床试验,我们的目标是尽早停止试验,从而避免不必要的发病率和潜在的死亡率。在1-sided场景中,审判可能会停止,如果甲强龙治疗优于或与安慰剂。确定甲基强的松龙治疗不如安慰剂比决定是否需要更多的病人并不是不同的安慰剂。因此,替代假说有关利益的主要变量是1-sided;零假设是与甲基强的松龙、ICU生存是相同或比标准治疗(安慰剂),LIS仍在两组相同或恶化。所有其他假说进行测试对双向选择。

通过设计,基于显著性水平和能力,决定结束进入审判是由序列分析结果数据积累。¹⁶在这个连续的临床试验中,样本大小没有固定数量。受试者的实际数量是由组织接收和之间的差异没有得到甲基强的松龙。Whitehead的连续的三角测试¹⁶是用于测试两组之间的差异。工作水平的α和β. 05。因此,权力的工作水平为0.95。在这个试验的设计,我们推测,改善患者的比例由LIS和幸存的甲基强的松龙组的比例将是0.80,这两个比例在安慰剂组都是0.50。固定样本容量的99名患者被要求检测的比例之间的差异为0.30幸存者在患者接受甲基强的松龙和幸存者在接受标准治疗的比例(即安慰剂)。连续的三角测试或停止边界构造满足α和β的工作水平。决定结束试验是检验统计量超过了上限,从而表示应该拒绝零假设。患者登记的实际数量是24。因为没有死亡发生在甲基强的松龙组,实现优势比的自然对数,Whitehead所需的连续的三角测试,是未定义的。因此,一个正式的方法测试采用重复的意义而不是怀特黑德三角测试。 Two sequential inspections of the data were conducted with Fisher exact tests. Total sample sizes, 1-tailedP值,无条件的权力(忽视积累的数据)第一次检查是14日,03和0.63,分别和第二检查24日.002,分别和0.79。第二次检验后,证实试验是使用怀特黑德顺序下三角测试1假设推定死亡甲基强的松龙组(数据没有提交)。因为检验统计量超过了上停止边界怀特黑德顺序三角测试,已经决定拒绝零假设的显著性水平小于0。和功率大于0.95。随后,尽管只有24例,总样本量招生停了下来。没有违反协议;根据随机化方案所有的数据进行了分析。

为2×2表,Fisher精确1-tailed或2-tailed测试使用,或φ系数和渐近SEs估计。对Cochran-Mantel-Haenszel感染率随着时间的推移,评估测试使用;感染率比率和95%置信区间估计。生存使用kaplan meier方法估计得到,使用生存率较和分布进行了比较。生存曲线,审查时间从幸存者获得甲基强的松龙和安慰剂组。对于连续变量,由学生治疗比较t测试和Mann-WhitneyU测试。连续变量评估随着时间的推移,最小二乘方法,两组在每次与预先计划的对比的上下文中重复测量方差分析(分裂阴谋)。²⁶因为招生提前停止,控制潜在的混杂变量(即所有30个变量用来计算急性生理和慢性健康评估(APACHE)第三,插件,和先生们成绩),事后分析(针对双向替代假说)使用Cochran-Mantel-Haenszel测试进行地层由严重性的混杂变量。

在25个月以来的时期,33 ARDS患者符合入学标准筛选,和24进入研究(图1)。十六个患者接受甲基强的松龙和8则接受安慰剂治疗。数据报告为意味着(SE)。两组有相似的临床和生理^{23- - - - - -25,27}ARDS的发病特点和研究条目(表1)。我们分析每个临床变量用来计算李家,²³插件分数,²⁴和先生们²⁵分数在研究入口,只找到了一个无意义的区别低血小板计数在安慰剂组(150 vs 290 [30] [49];P= .09点)。甲基强的松龙和安慰剂组,6例(38%),4例(50%),分别有一个LIS大于3 (P= .19)。甲基强的松龙组9例(56%)有插件的2个或更多的与之相比,安慰剂组5例(63%)(P= 13)。12个病人经历了最近的手术(4[3]天ARDS),和2立即术后腹腔脓毒症造成ARDS(甲强龙组)和愿望(安慰剂组)。十个感染被确定的研究条目(5天内表1),所有患者接受了抗生素治疗至少3天前随机化治疗。

生理反应在第十天的学习所示图2和表2。甲基强的松龙组,观察改进PaO的比率₂对FIO₂第五天(161 [13]217 [16];P= . 01)、静态肺合规白天7 (32 25 [1][2];P= .002),由第五天(3.0 [。01]2.2 [. 01];P<措施),平均肺动脉压力,第五天(30 [1]22 [3];P= .04点)和插件的分数²⁴第七天(1.7 [。01]1.2 [. 01];P<措施)。这些变量在安慰剂组改善。在治疗的前十天,循环不成熟的中性粒细胞的百分比和每分通气量两组没有变化。甲基强的松龙组,观察持续降低体温白天3 (P= 04)和白细胞总数增加7 (P= .04点)。

甲基强的松龙组在第一次10天,所有患者改善以LIS和没有了安慰剂(如由协议)。安慰剂组在第一次10天,2例改善(幸存者),2死了,4人未能改善被盲目地跨越甲基强的松龙(如由协议)。患者中跨越2未能改善,后死亡11和69天,分别1改进和幸存下来,然后1有所改善,但退出研究,经验丰富的健康恶化和死亡。因此,改善LIS在所有患者最初随机甲基强的松龙和2 4的交叉/甲基强的松龙10天后安慰剂(P= .04点)。死亡率明显高于那些跨越与随机甲基强的松龙。

平均机械通气时间所示表3。幸存者的安慰剂组,平均机械通气时间是14天。气管切开患者出院的辅助呼吸,在ICU里除了1 4天内取消机械通风。一个病人甲强龙组直接出院康复单元,并从机械通气成功断奶。改善后10天的治疗和医院生存相关(r= 0.688 [0.165])。

死亡率数据所示图3和表3。在控制了潜在的混杂变量,ICU死亡率在两组之间的差异仍然显著(所有P值< .008)。没有观察到在医院死亡率的差异。在安慰剂组,死亡总是伴随着unresolving ARDS;4 5例高碳酸血。2甲基强的松龙组的死亡发生在ICU出院后,与ARDS(心律失常患者之前已知的冠状动脉疾病和心脏骤停患者的神经功能障碍)和复发性愿望。

并发症观察治疗期间所示表4。感染速率常数随着时间的推移,两组之间的相似。机械通气的感染率比每天甲基强的松龙与安慰剂比较为1.80(95%置信区间,0.86 - -3.76)。因为这审判结束早,足够数量的病人不能入学评估这一假设。甲基强的松龙组27进行了支气管镜检查排除肺炎;4 16监测支气管镜检查患者没有发烧识别病原体的显著增长。调查的第一个星期期间大多数肺炎诊断治疗。没有甲基强的松龙治疗期间开发的特殊反应和发达上消化道出血病人需要输血。

两名患者退出了研究(图1)。一个病人,随机分为甲强龙,退出研究一天20因为candidemia积极发现尿液和中线导管文化;这个病人对两性霉素治疗气管切开。另一个是安慰剂的病人是跨越甲基强的松龙和患有血小板减少症和一个大直肠溃疡出血需要主要输血;她退出了研究31天,甲基强的松龙治疗22天后,LIS的1。LIS和插件分数后恶化,她死于研究天57。

我们评估长期甲基强的松龙治疗的有效性和安全性。她们在一次前瞻性随机、双盲、安慰剂对照研究的患者unresolving ARDS。协议包含一个盲目准备交叉最初没有回应替代治疗的患者感染监测和过程,包括与双边BAL支气管镜检查。使用一个连续的临床试验,我们已经表明,长期甲基强的松龙治疗患者unresolving ARDS与改善LIS和插件的分数显著减少死亡率。甲强龙的时机影响政府对治疗的反应,临床上重要的并发症的治疗。

长期和夸张的宿主防御介质的释放是负责的肺循环和体循环表现unresolving ARDS。^1,28,29日LIS)和甲基强的松龙治疗期间插件支持改善肺和肺外器官功能障碍的常见致病的机制在ARDS。¹在unresolving ARDS, alveolocapillary膜的破坏^30.支持通过细胞因子产生的肺进入体循环,导致插件的开发或维护。¹

在我们的研究中,LIS和生存相关的改善。改善LIS的程度是相似的响应,我们之前已经观察到在20(快速反应)34 ARDS患者接受甲强龙抢救治疗。^11,12在快速反应,这种治疗是降低等离子体和BAL肿瘤坏死因子α,白介素(IL) 1ß,IL - 6,并引发平行的水平减少LIS和BAL白蛋白;镓正常化柠檬酸Ga 67肺吸收;恢复正常的肺泡结构(后续组织学);和较低的死亡率。^11,12

在最近的研究中,延迟管理甲基强的松龙在没有改善与安慰剂的患者50%失败率;之间存在显著相关这么晚开始的治疗未能改善(P= .04点)。在协议与实验工作中,^31日我们之前提供的数据来支持之间的因果关系在ARDS宿主防御反应的强度和持续时间,肺fibroproliferation进展,甲基强的松龙治疗的反应。¹²这一证据表明,甲基强的松龙治疗前应该开始fibroproliferation进展到终末期非细胞纤维化的I型胶原蛋白,抗消化,占了主导地位。¹¹

目前的研究是在协议与我们之前应该长期观察甲基强的松龙治疗效果的控制宿主防御反应,这是至关重要的逆转ARDS和插件。^11,12这一发现是由以前的动物^{32- - - - - -34}和临床^{9,13,14,35,36}研究。在实验性急性肺损伤,糖皮质激素政府一直在有效降低肺胶原蛋白和水肿形成,只要治疗是长期的,而药物戒断迅速否定这积极的影响。^33,34,37此外,短疗程的糖皮质激素治疗可能妥协ARDS复苏;限制治疗的前6天实验中断治疗后急性肺损伤增强胶原蛋白的积累。³⁴此外,细胞因子对脂多糖挑战人类由前显著提高糖皮质激素短期课程,³⁸这个反应可以解释感染相关性死亡的不同研究之间使用短期24小时的治疗³⁹和我们的调查的结果。

期间我们曾表明,甲基强的松龙治疗VAP经常发展没有发烧,和感染监测,包括每周监测落下帷幕,两国需要肺炎和其他严重感染的早期检测。¹¹在目前的研究中,感染率没有明显影响甲基强的松龙治疗或机械通气的时间。院内感染的潜在的致命病原体发展期间甲基强的松龙治疗ARDS的解决或临床结果的影响。这个证据强化赫德利的结果等⁶适当治疗院内感染,尽管ARDS的一个常见并发症,自身不会导致死亡。

糖皮质激素抑制宿主防御反应网络在几乎所有的水平,通过特定的施加的影响,无所不在地分布式胞内糖皮质激素受体。⁴⁰类固醇绑定后,激活糖皮质激素受体抑制一些细胞因子和细胞粘附基因的转录激活绑定到转录因子(2型机制)或阻止他们激活。^40,41糖皮质激素也抑制磷脂酶的合成₂1、环氧酶2和一氧化氮合成酶基因,减少前列腺素类的生产,platelet-activating因子、一氧化氮(3炎症通路中的关键物质)⁴²并对纤维发生有抑制作用。¹⁰

虽然甲强龙的药物代谢动力学情况是受到年龄,性别,种族,^22,43不存在任何实验数据来指导ARDS治疗剂量。治疗剂量、管理时间间隔和持续时间在这项研究是由我们的经验和参照标准实践治疗间质炎症性肺部疾病。¹¹评价纤维发生甲基强的松龙治疗的有效性,我们获得连续测量等离子体和BAL I型和III型胶原aminoterminal前肽水平,之前和之后的随机化。⁴⁴患者随机分配到甲基强的松龙快速,意义重大,和持续减少等离子体和平衡水平的标记,而没有减少观察到病人随机安慰剂。⁴⁴

终止这序贯试验早期产生的三个主要后果。第一次是不可避免的因为停止任何试验早期偏见的估计治疗效果。在这个实验中积极作用的估计甲基强的松龙对ICU患者的生存和改善LIS与安慰剂相比可能是更大的比估计会是如果审判并没有终止。第二个后果,不信任的协议被执行死刑,是解决通过验证,所有人员和辅助人员严格遵守协议。第三涉及潜在后果之间缺乏可比性的两组患者的治疗效果可能仅仅反映了一些混淆变量,如严重的疾病。当总样本量相对较小,随机化的过程可能不会阻止一些重要变量混淆与治疗组和结果。基于APACHE三世在条目得分,最严重的病人被随机的安慰剂组,并死亡。当天随机,安慰剂组中的其他nonsurvivors APACHE三世分数都不到的几个幸存者在甲基强的松龙组。因此,尽管甲强龙的积极作用的估计可能是偏见,我们认为不太可能,任何混杂变量可以解释结果在两组之间的差异。

这个随机、安慰剂对照试验证实,扩大观察7之前的观察性研究^{9- - - - - -15}76名患者unresolving ARDS。我们的研究结果表明,在以前的大,随机、多中心研究评估大剂量甲基强的松龙在脓毒症和ARDS早期,治疗的相对较短的时间可能与故障检测有益的效果。皮质类固醇治疗的时机和持续时间似乎治疗结果的关键变量。这次调查和最近的升值肾上腺轴之间的复杂关系,糖皮质激素受体功能,细胞因子调制的宿主防御反应的关键疾病建议需要重新评价甲基强的松龙治疗ARDS。¹