144名SARS在大多雅地区患者的临床特征及短期结果

语境严重的急性呼吸综合征（SARS）是2002年11月在中国的人类中表现出的新兴传染病，随后在全球范围内传播。

目标描述北美第一大群SARS患者的临床特征和短期预后;描述这些患者是如何治疗的，以及与不良预后相关的变量。

设计、环境和患者回顾性案例系列涉及144名成年患者在2003年3月7日至4月10日至4月10日至4月10日之间的地区录取10个学术和社区医院，诊断为疑似或可能的SARS。如果患者出现发烧，则包括发烧，在胸部射线照片上观察到呼吸症状或呼吸症状或渗透。如果确定替代诊断，则排除患者。

主要结果测量接触SARS的地点;入院时的病史、体格检查和实验室检查的特点;以及21天的预后，如死亡或重症监护病房(ICU)住院，是否有机械通气。

结果在144名患者中，111名(77%)在医院环境中暴露于SARS。在这些患者入院时最常见的临床检查特征是自我报告发热(99%)、记录的体温升高(85%)、无分泌性咳嗽(69%)、肌痛(49%)和呼吸困难(42%)。常见的实验室特征包括乳酸脱氢酶升高(87%)、低钙血症(60%)和淋巴细胞减少(54%)。只有2%的患者有鼻漏。共有126名患者(88%)接受了利巴韦林治疗，尽管其使用与显著的毒性有关，包括溶血(76%)和血红蛋白下降2 g/dL(49%)。29例(20%)患者入住ICU，有无机械通气，8例死亡(21天死亡率，6.5%;95%可信区间[CI]， 1.9%-11.8%)。多变量分析显示存在糖尿病(相对危险度[RR]， 3.1;95%置信区间,1.4 - -7.2;P.= .01)或其他合并症(RR, 2.5;95%置信区间,1.1 - -5.8;P.= .03）与差的结果（死亡，ICU入学或机械通气）独立相关。

结论大多伦多地区SARS爆发的大多数病例与医院接触有关。在接触史变得不可靠的情况下，临床表现的几个特征将有助于提出SARS的怀疑。尽管SARS与显著的发病率和死亡率相关，特别是在糖尿病或其他共病的患者中，我们队列中的绝大多数患者(93.5%)存活了下来。

结论2003年5月6日在线发表(doi:10.1001/jama.289.21 joc30885)。

2003年3月，世界卫生组织(WHO)发出全球警报，描述在香港、中国和越南出现不明原因的非典型肺炎病例。¹截至2003年4月28日，28个国家出现了严重急性呼吸系统综合症(SARS)，涉及5050人，造成217人死亡。²自2002年11月以来，随后的信息表明，SARS已在中国广东省出席。^3.

如世卫组织所定义的，疑似的SARS案例是发烧的个体（温度> 38°C [100.4°F]），咳嗽或呼吸困难，以及与据信具有SARS的个人接触或已经向那里行驶的人已被记录过疾病的传播。可能的案件是疑似案例的个人符合标准以及肺炎，呼吸窘迫综合征或未解释的呼吸道疾病的射线照相特征，导致尸检导致尸检结果，展示呼吸窘迫综合征病理而无可识别的原因。^3.

参与国际合作的研究人员试图确定一种特定的病毒病原学，以便将目前最好的描述为综合症的疾病转化为一种特定的疾病。目前，一种新型冠状病毒是头号嫌疑人。^4.那5.这种病毒的基因组测序最近已经完成。^6.那7.正在开发旨在鉴定该病毒暴露的病毒或血清学证据的实验室测定。

最初的报告描述了少数患者的临床特征。^8.那9.最近发表了较大的香港队列的临床和实验室特征。^10.已经描述了使用利巴韦林和类固醇的经验治疗的轶事经验，但这些方案没有系统地研究以确定它们是否有效治疗。^10.迫切需要进一步的信息来更好地表征这种疾病的临床特征和结果。这些数据可能允许全世界的医生预期基于预后变量的疾病和风险分层患者的过程。

本回顾性病例系列旨在描述安大略省大多伦多地区SARS患者的临床特征和短期预后。目前SARS病例的定义很大程度上依赖于接触暴露史。目前，大多伦多地区的联系历史仍然完好无损。然而，有可能在那里和其他地方，这一有价值的临床评估的组成部分在未来可能无法为一些患者。因此，这项研究的目标之一是，在发现客观诊断测试之前，可靠地确定接触者的能力就丧失了，从而描述SARS。我们还检查正在使用的治疗方法及其潜在的毒性，并评估临床和实验室特征，这些特征可能预测死亡、插管或需要重症监护病房(ICU)住院的综合结果。

如最近的出版物所述，加拿大的第一个SARS案件涉及一个居住在多伦多的香港血统家庭。^8.一名78岁的女子和她的丈夫于2003年2月23日至2月23日到2003年2月23日前往香港，拜访亲戚。他们住在一个酒店，众所周知，有13名涉嫌或可能的SARS的人留下来。^11.回到家后两天，女人发烧发烧，肌痛，喉咙痛，咳嗽和进步呼吸困难。她于3月份在家去世5.几个与指数案件密切接触的家庭成员随后发育了呼吸系统症状。随后，一个家庭成员被录取为一家当地社区医院，成为多伦多爆发的震中。

在加拿大医学界明显意识到SARS的重大意识之前，SARS蔓延到本医院内的其他患者和医疗保健人员，并且在患者的密集呼吸预防措施之前，已知是必要的，并实施。当患者在机构之间转移时，其他多伦多医院受到影响。这导致患者，医疗工作者和医院访客的额外感染。

截至4月27日，139名有可能和128例疑似案件（根据世卫组织标准）在安大略省，占247名医院入院和21人死亡。这些案件几乎完全在大多雅多地区。^12.有强有力的证据表明，疫情正在逐渐平息。2003年4月19日至27日期间，安大略省仅有18例疑似或可能的SARS新病例。自4月9日以来，没有出现社区传播病例，唯一发生在卫生保健场所之外的病例是一名受影响的卫生保健工作者的两名家庭接触者。^12.那13.

这项研究包括2003年3月7日至4月10日在大多伦多地区住院的SARS患者。Poutanen等人之前曾对我们队列中的9例患者进行过描述^8.dwesh等最近报道了其中11例患者。^14.我们包括医院，为大多雅地区的绝大多数SARS患者提供护理。

如果他们符合4月10日的疑似案件的疾病控制和预防中心（CDC）标准，则包括成年患者：发烧，已知暴露于SARS，以及在胸部射线照片上观察到的呼吸症状或渗透。^15.（请注意，疑似案件的CDC标准于2003年4月20日修订。）已知对SARS的暴露定义为以下内容：与之紧密接触（即，有关，与之相关的，或与之相关的，或者有面对 -脸接触）的SARS的疑似或可能的情况;前往香港，中国，越南，新加坡或台湾;或者在大多伦多地区访问受影响的SARS受影响的医院。呼吸系统症状包括咳嗽，呼吸困难或低氧血症（氧饱和度<95％，房间空气由我们的研究方案定义）。如果替代医学或微生物诊断解释了他们的临床表现，则被排除在外。

这个回顾性病例系列是在大多伦多地区SARS爆发期间进行的。来自参与医院的临床医生通过监测其医院的所有患者，确定了符合研究纳入标准的患者。本文的作者包括研究期间在这些医院监督或直接提供SARS患者护理的医生，以确保所有病例的完全识别。由于持续的疫情爆发以及研究人员在不同地点之间的旅行受到限制，患者图表被复制并发送到两个数据收集中心。

一支训练有素的医生和医学生致审查了患者图表和记录了标准化数据收集表格的人口统计学，临床，实验室信息（可根据提交人提供）。SARS（CDC，WHO和HANDADA）的所有定义的各个组成部分单独记录并由监督作者检查。然后，通过计算机为每个定义的算法确定满足各种定义的患者的比例。将数据重复输入到计算机数据库中。通过仅在数据收集表格上录制出生日期和性别日期来维护患者保密性。每个参与医院和多伦多大学的研究伦理委员会批准了这项研究。

中位数和界面范围（IQRS）被计算为连续变量的摘要。对于分类变量，计算每个类别的患者的百分比。Wilcoxon等级和测试^16.用于比较随后患有不良结果和没有的患者的患者的患者之间的连续变量的分布。结果不佳被定义为最早的死亡，需要机械通气或ICU入院。使用存活分析调查了排出时间，死亡时间和较差的结果，所有从医院入学和结束于2003年4月17日开始的患者的随访。如果在随访结束时被审查他们仍然在医院（耗时的时间），仍然活着（时间去死），并且没有差的结果（令人难以差的结果）。KAPLAN-MEIER产品限制估算器用于估计生存和时间段地图。^17.使用Cox比例风险模型进行时间到事件数据组之间的比较，并对风险的比例进行图形和统计检查。^18.那19.只有30个不良结果，我们遵循了公认的统计实践，在我们的多元回归模型中只考虑了3个变量。^20.特别是，由于先验假设，我们检查了3个二元变量:糖尿病、其他合并症(慢性阻塞性肺病、癌症、心脏病)和年龄60岁或以上。所有分析均使用S-Plus 2000 Professional Release 3统计软件(Mathsoft, Seattle, Wash)进行。

最初的研究队列包括147名成年患者。在SARS爆发前很久就开始长期住院期间(如髋部骨折)感染SARS的3名患者被排除在该队列之外，因为难以确定他们的疾病起源，留下144名患者供后续分析。人口学细节和共病见表1．学习人口的中位数（IQR）年龄为45岁（34-57岁），61％是女性。七十三名患者（51％）是医疗工作者（护士，呼吸治疗师，医生，放射学和心电图技术人员，管家，文职人员，保安人员，护理人员和研究助理）。

总共111名患者（77％）暴露于医院环境中的SARS（作为医疗保健工作者，患者或访客）。大多数曝光发生在医院A中，在爆发的早期被治疗的索引案例中的一个儿子。当家庭成员或医院相关病例的朋友与受影响的人密切接触时，发生了家庭曝光。

从自我报告的已知最早暴露到出现症状的中位数(IQR)时间是前驱症状(头痛、不适或肌痛)6天(3-10天)，自我报告发热7天(4-10天)，腹泻8天(4-11天)，咳嗽或呼吸困难9天(5-12天)。由于这一信息依赖于患者的回忆，并包括存在1次以上可能接触的病例中最早可能接触的时间，因此对潜伏期的任何推断都必须谨慎。

SARS的最早症状表现在表2.．大多数人报告发烧（74％）或产物症状（51％），作为第一个症状星座的一部分。呼吸系统症状较少报告为SARS的初始症状。由医生（34％）进行了第四十九个体（34％）并在被送往医院之前送回家，通常是因为他们的初始症状并没有建议SARS，或者他们确实符合要求入场的案例定义。对于后一组，所在的家庭检疫和后续程序被提起。中位数（IQR）时间，直到这些人入院的时间为3天（2-5天）。

入院时所有报告的症状的相对频率显示在图1．常见的临床特征包括发热(99%)、非生产性咳嗽(69%)、肌痛(49%)和呼吸困难(42%)。只有2%的患者报告有鼻漏，并且伴有一种或多种其他症状。

在入场时，85％的患者的记录温度为38°C（100.4°F）或更大。剩下的15％在医院或在介绍之前发烧而发烧。在住院4天，只有28％的患者仍然是发热的。在46％的患者中发现心动过速（心率> 100 / min），而Tachypnea（呼吸率> 20 / min）和戒律分别以37％和26％的患者注意到。没有患者有purpura或皮疹。患者中的三分之一（34％）在其医院课程中给予补充氧气。

入院的胸部射线照相是正常的25％的人，而单方面和双侧渗透分别以46％和29％的患者观察到。百分之三十 - 百分之一（45/144）在医院的肺浸润的进展（表3）.然而，15名患者（10％）从未形成过渗透。SARS的一些特征射线照相特征如图所示图2．虽然浸润的形式有相当多的变异性(局灶性、叶性、弥漫性)，但大多数患者有多局灶性混浊。3%的患者在住院期间出现气胸。

入场的实验室指数显示在表4.．超过半数(54%)的队列患者出现中度淋巴减少(<1000/µL)。入院时IQR淋巴细胞计数中位数为900/µL(700 ~ 1300/µL)，住院时下降至500/µL(400 ~ 900/µL)。入院时出现电解质和生化异常使病程恶化。这些变化显示在表5.．住院期间，许多患者出现低钙血症(70%)、低钾血症(43%)、低镁血症(57%)和低磷血症(53%)。

绝大多数患者（95％）在住院过程中获得了经验抗生素治疗。利巴韦林用于126/144（88％）患者。这些个体中的百分之九十一度在前48小时内接受利巴韦林。虽然医院之间存在可变性，但大多数患者静脉内接受了2g的装载剂量，然后每6小时静脉内静脉注射1克，然后每8小时每8小时静脉注射3天。^21.利巴韦林的中位(IQR)疗程为6天(5-7天)。40%的人接受了类固醇;然而，不到一半的患者在48小时内接受了治疗。尽管各医院之间存在差异，但大多数患者接受了大约20至50毫克/天的氢化可的松，持续10天。只有1例患者接受了脉冲剂量。

利巴韦林的使用暂时与显着的毒性相关。启动利巴韦林后，七十一名患者（49％）经历了血红蛋白水平的血红蛋白水平降低。这些患者中的百分之六个患者有溶血的证据（定义为胆红素的1.5倍或增加或降低哈达氟胺水平）。许多溶血患者无法安装足够的网状细胞反应。具有溶血的个体中的中位数（IQR）括号计数为25000个细胞/μl（16000-35000个单元/μl）。在接受利巴韦林的40％的患者中观察到转氨酶升高（定义为Aspharate氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶的1.5倍上升），而患有14％和4％的患者的Bradycardia和喉咙痛。这些毒性导致18％患者的利巴韦林过早停药。

在144例住院SARS患者中，有8例死亡(21天死亡率，6.5%;95%可信区间[CI]， Kaplan-Meier分析为1.9% ~ 11.8%)。这些患者中有6人患有糖尿病。在另外两名患者中，一名患有癌症，另一名除了有吸烟史之外没有其他疾病。截至4月17日，大多数患者(103/144[72%])已痊愈出院。幸存患者中位(IQR)住院时间为10天(6-15天)，74%的患者在第14天出院(95% CI, 65%-81%)。大多数患者在2周的住院期间都有平稳的进展性康复。

在其疾病的第二周期间，小比例（<10％）恢复了发烧，其他症状或恶化的胸部射线照片渗透。其中一些患者起初没有接受利巴韦林或类固醇，但随后用这些方案治疗。在治疗停止后，其他人爆发了他们的症状。对于后一组，练习变化，只有一些疗法重新服用。无论如何，所有这些患者此后恢复。

截至2003年4月17日，23％的患者（33/144）仍在住院;其中8个仍然接受机械通风。在整个队列中，20％的患者（29/144）被录取为ICU和69％（20/29）这些接受的机械通气。在接受机械通气的20名患者中，7（35％）死亡，2（1％）排出，截至2003年4月17日，11名（55％）仍然住院治疗。死于机械通气的第八名患者。

在21天，我们的队列30名患者（21％; 95％CI，Kaplan-Meier分析的14％-28％）达到了较差的结果（死亡或ICU入场或没有机械通气的录取）的标准。这些差的成果中的大部分发生在前6天的住院期，在医院的第一周后只有3个。表6.显示差别差异化的年龄，性别和初始实验室结果的摘要。对这些数据的单变量分析表明，年龄增加，男性性别和增加的中性粒细胞计数，肌酸激酶和尿素显着与差的结果显着相关。

在一个单变量的Cox比例危险模型中，对于60岁或以上的人（相对风险[RR]，1.9; 95％CI，1.3-2.7;P.<.001）。发现存在任何可混合疾病（糖尿病，慢性阻塞性肺病，癌症或心脏病），以增加结果差的风险（RR，4.4; 95％CI，2.1-8.9;P.<.001)，糖尿病单独存在也是如此(RR, 5.4;95%置信区间,2.5 - -11.5;P.<.001）。虽然对于用利巴韦林治疗的人更常见的结果差，但这在统计学上没有统计学意义（RR，1.9; 95％CI，0.45-8.0;P.= .36）。

假设年龄和可血管疾病与差的结果无关（较差的结果），进行多变量的Cox比例危害分析表6.）.在糖尿病、其他共病和年龄在60岁或以上的模型中，高龄和不良结局之间存在中度相关性(RR, 1.4;95%置信区间,0.95 - -2.10;P.= .09）。糖尿病（RR，3.1; 95％CI，1.4-7.2;P.= .01）和其他同血管疾病（慢性阻塞性肺病，癌症和心脏病）（RR，2.5; 95％CI，1.1-5.8;P.= .03）与结果无关。

尽管60岁以上、糖尿病和其他共病的存在都是正相关的，但单变量和多变量模型的参数估计和SEs的比较表明共线性不是问题。在多元回归模型中，年龄参数的SE仅略大于仅年龄模型，而参数估计本身几乎小50%。图3显示由糖尿病的存在和不存在和其他可用性定义的4组的Kaplan-Meier存活曲线。任何COX模型分析都没有证据表明非营养危害。

由于SARS是一种新出现的传染病，病例定义在不断变化，各国之间并不一致。我们检验了改变定义对我们的队列的影响。2003年4月20日之前，美国疾病控制与预防中心对SARS病例的定义包括1类“疑似SARS”，对“疑似SARS”没有定义。这与世界卫生组织和加拿大卫生部的定义不同，后者包括两类:疑似SARS和可能的SARS。2003年4月20日，美国疾病控制与预防中心将其定义修订为“疑似SARS”和“可能的SARS”，3家机构使用的疑似病例定义一致，包括发热、重大接触或旅行史、呼吸道症状或体征。^{3.那16.那22.}由世卫组织和CDC（2003年4月20日之后）界定的可能案件包括所有疑似病例，患有射线照相胸部浸润，而卫生保健的可能案例包括所有疑似案件“严重渐进性呼吸道疾病”。我们选择定义严重的渐进性呼吸系统疾病，如下：进行肺浸润，低氧血症（氧饱和<95％，室内空气），需要ICU入院。

表7.显示患者在核心核心核查中的患者的比例，他在医院入院和随后作为医院开发的新临床特征。我们的队列中的所有患者确实在4月20日改变之前达到了原始的CDC定义。然而，在我们的队列中使用最新的定义，16个（11％）的144个个人不符合怀疑SARS的标准，因为他们没有报告呼吸系统症状尽管有发烧，接触历史和胸部渗透。

我们描述了144名成年患者的群组，他们在大多雅地区的SARS住院。大多数案件由医疗工作者，患者和访客在医院获得。大多数病例在加拿大医学界明显意识到SARS的重大意识之前，为患者和他们的联系人提出了密集的呼吸预防措施之前，大多数病例发生在爆发之前。医生看到三分之一的患者，并在入场前的日子患上SARS的早期症状。

这些观察结果具有重要的感染控制和公共卫生影响。在评估有未分化的呼吸状况及其家庭成员的患者时，必须准备好的医院和临床医生办公室，以防止在医院环境中引入SARS。诸如卫生保健工作者或家庭接触者接触到SARS患者的案件的个人，特别是具有早期症状的人，需要被孤立地放置并具有适当的随访。这两个建议可以形成含有新社区的疾病的基础。

我们发现SARS的临床特征与Lee等人最近报道的临床特征^10.在香港的138名SARS患者的队列中。最常见的症状是发烧，非生产性咳嗽，肌痛和呼吸困难。在我们的队列中，令人叹步比香港往往普及。发烧是许多患者报告的第一种症状（74％）。单独存在rhinorrea的存在表明诊断不太可能是SARS。一部分患者（25％）的患者（25％）对医院的入场产生正常的胸部射线照片。Hallmark实验室发现包括淋巴细胞（88％）和乳酸脱氢酶（94％）。这些射线照相和实验室调查结果也与李和同事报告的那些。^10.许多患者在入院时也表现为钙、磷、镁和钾水平低，肌酸激酶升高。这些电解质异常在入院时出现，在住院期间趋于恶化。目前尚不清楚这是否代表疾病的自然史，还是利巴韦林或其他疗法对肾小管功能的影响。在SARS患者中，密切监测电解质并确保足够的电解质补充是很重要的。

鉴于我们研究的回顾性性质，很难确定用于治疗SARS的治疗方案是否有任何治疗效益，特别是利巴韦林和类固醇。最近的报告表明，尽管没有接受利巴韦林或类固醇治疗，大多数患者都能从SARS中康复。^23.我们的研究表现出与利巴韦林或其他疗法相关的许多不利影响，特别是溶血和转氨酶升高。几乎所有患者都接受了每加拿大社区肺炎管理指南的经验抗生素。^24.

我们队列中14%的患者需要机械通气，这与香港报告的经验相同。尽管我们的总体粗死亡率略高(5.6% vs 3.6%;P.= .60 byχ²测试），2个队列之间的后续行动完整性的差异使得比较难以解释（例如，45％的香港队列在文章被编写的时间与我们的23％相比）。在解释结果事件率的变化时，必须考虑使用哪个定义来定义群组。我们的研究表明，改变SARS的案例定义对其中包括患者描述的影响。

单变量分析显示60岁或以上的年龄或更老，疾病，男性，以及几种与差的结果相关的生化异常。在我们多变量的Cox比例危险模型中，糖尿病和其他合并症的病症与差的结果无关，但年龄60岁的年龄不是。需要更大的研究以进一步阐明患者最多的死亡风险或需要机械通气。

本研究的结果必须根据几种方法局限性解释。这是一项回顾性案例系列研究，依赖于临床笔记和患者图表的抽象数据。因此，各种患者缺少某些信息，以及某些可能是基于患者记忆的某些数据，例如有关患有症状发作的暴露史和时序的细节，可能受到召回偏差的影响。本研究不包括评估可能SARS但未最终符合任何案例定义的患者。因此，它不能提供判定规则，以区分SARS来自非SARS疾病，而是为SARS（即，所有发现的敏感性而不是特异性的敏感性提供了患者的概况。最后，为了将信息快速传播给全球临床医生，我们只评估了短期结果。对这些患者进行后续评估将确定这种疾病的长期影响是很重要的。

目前还没有诊断SARS的金标准测试。目前，SARS是一种综合症，而不是一种特定的病毒性疾病。这项研究的结果表明，即使接触史是不可靠的，病史、体格检查和实验室检查的一些特征也应该提醒临床医生有可能诊断为SARS。这些特征包括自我报告的发热、前驱症状(头痛、不适或肌痛)、记录的体温升高、淋巴细胞减少、乳酸脱氢酶升高和低钙血症。在该综合征普遍进入社区且接触史丢失的地区(在大多伦多地区还没有发生这种情况)，这些发现可能是重要的。如果从未见过这种疾病，临床医生在评估呼吸系统疾病患者时也应考虑这些发现。在评估此类患者时，应进行胸片检查并测量氧饱和度，并进行完整评估以排除其他诊断或病因。

SARS的当前情况定义排除了有发烧，接触历史和肺渗透但没有呼吸系统症状的大量人物。这具有重要的公共卫生影响。这些个体可能实际上可以获得导致SARS的病毒而不发展完整综合症。因此，它们及其联系人可能需要隔离。这些患者至少需要紧密跟进。

总之，尽管SARS普遍影响，但我们研究的总体生存率为93.5％。临床医生，研究人员和政府机构之间的国际合作精神是需要继续努力更好地理解和控制这种新兴的传染病。