文摘
特发性肺纤维化(IPF)是一种进步,并总是致命的条件,被认为基因易感个体出现的结果异常的反复性肺泡损伤后愈合反应。确切的触发,启动纤维化的过程,仍然未知。传染性病原体,包括病毒和细菌,引起肺泡上皮细胞损伤和凋亡的能力。相对较少的研究检查了IPF感染的作用。那些,指出病毒发挥关键作用的代数余子式IPF的发生和发展。也有一些证据表明,病毒感染可能是负责IPF急性加重的比例。细菌在IPF发病机制所扮演的角色并不那么清晰。从其他呼吸道疾病的研究表明肺部改变微生物与疾病相关联,这些变化影响疾病的行为。新兴的分子微生物技术正在研究微生物群落的肺变得更加容易。希望通过这些技术结合小心纵向表现型的IPF患者,可以阐明细菌和病毒所扮演的角色在疾病的发病机理。 If infection plays a causal role in IPF then it is possible that therapeutic strategies, utilising currently available antiviral or antibiotic drugs, may be effective in modifying the course of this devastating condition.
介绍
在特发性肺纤维化(IPF)的发病机理仍然知之甚少的条件被认为由于反复发作患者肺泡损伤的自愈功能失调的肺泡机制(1]。这种模式表明IPF环境和宿主因素,,十有八九,两者之间的相互作用。最近的研究导致了越来越多的理解复杂的遗传学基础IPF (2,3]。然而,尽管流行病学研究强调几个环境因素,它赋予风险增加发展IPF (4),统一触发(或触发),启动基因易感个体纤维化的过程,仍然未知。时间和空间异质性中观察到的常见的间质性肺炎(IPF)的组织学相关证明的重要性可能重复的伤害作为一个关键疾病的发病机制的启动因素。所有可能的因素导致肺泡损伤,包括粉尘、污染、纤维(特别是石棉),和胃管,可能最常见但至少感激,纤维化的上下文中,是感染。最近的研究指出无序宿主防御和因此对感染的易感性,IPF疾病进展的一个重要因素。PANTHER-IPF(强的松、咪唑硫嘌呤和N乙酰半胱氨酸:一项研究评估响应在IPF)研究清楚地表明,免疫抑制皮质类固醇和咪唑硫嘌呤在IPF患者是有害的5,6]。同时,外周血转录组的分析凸显了缺陷的基因与宿主防御IPF (7]。因此本文试图恢复平衡并描述了当前的知识感染发病机制中所扮演的角色,进展和IPF(急性)恶化。
感染和IPF的发病机制
病毒一直怀疑IPF发病机制中发挥作用(表1),它也认识到,许多病人报告viral-type前驱症状前的初始发展呼吸道症状(24]。然而,病毒的证据支持一个角色IPF不足,往往相互矛盾。丙型肝炎病毒(HCV) RNA病毒,是一种积极意义经常导致肝脏纤维化导致肝硬化。许多病例报告和案例系列建议中丙肝病毒的作用IPF的发展。在日本的一项研究中,含有66例IPF和9646名对照,Ueda等(8)发现,28.8%的IPF主题,但只有3.66%的控制,之前的丙肝病毒感染的证据。一个消除et al。(9从相反的方向)解决同样的问题。他们研究了一群6150患者丙肝病毒和一群2050患者乙肝(HBV)。丙肝病毒组他们指出IPF的10年和20年累积发病率为0.3%和0.9%,分别。这比没有例IPF乙肝病毒组。多变量分析表明,年龄、吸烟和肝硬化都是独立的风险因素IPF的发展。然而,许多研究未能复制本协会(10),一些人仅仅演示了一个协会有一系列non-fibrotic呼吸疾病的丙肝病毒(11]。这些差异研究地理的变化可能反映了丙肝病毒的发病率。缺乏相干信号在研究表明丙肝病毒不太可能是一个重要的触发IPF的发展。
除了全身感染,肺部经常暴露在空气中的病毒和有越来越多的证据表明,获得人体组织和动物模型,支持机械作用对这些病原体在IPF的发生和发展。人类疱疹病毒(研究人员)是一个大家庭的无处不在的DNA病毒,包括常见的病原体单纯疱疹病毒1型(1型单纯疱疹病毒),eb病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)和HHV-7 8。Vergnonet al。(14),在第一项研究表明它与IPF,报道称,12日的13 IPF患者血清反应阳性的患者EBV而没有12其他形式的间质性肺病。其他几个研究已经报告了类似的结果EBV的发病率增加肺活组织检查和支气管肺泡灌洗(BAL)标本IPF受试者相比,控制(15- - - - - -17,25]。同时EBV最经常研究的研究人员,T盎et al。(18)更广泛的看着一系列疱疹家庭成员和发现过去的至少一个疱疹感染97%的IPF患者相比,只有36%的健康对照组。超过50%的IPF患者在他们的研究中有至少两个研究人员过去感染的证据。分子技术在IPF肺组织建议潜在的存在,溶解性研究,在肺泡上皮细胞内。有人建议,重新激活该病毒的行为作为第二打击后的上皮细胞接触第一有害的侮辱(26]。同时这是一个有吸引力的假设应该强调,所有的研究到目前为止已经回顾在设计和在非常小的群体。此外,这些研究只演示一个协会与IPF疱疹,而不是因果关系。
的局限性在活的有机体内人类研究到目前为止,这是所学的知识指导看纤维化动物模型。鼠疱疹病毒68型(mhv - 68)与它密切相关,和人类一样,会感染呼吸道上皮细胞(27]。感染年轻健康的小鼠mhv - 68不会导致肺纤维化。然而,当mhv - 68管理结合纤维刺激(如。博来霉素或异硫氰酸荧光素(FITC)),它大大增强了肺纤维化(20.,21]。这个观察给人建议,病毒感染可能是一个重要的辅助因子在IPF的发展。有趣的是,老鼠和人类的进一步支持数据,潜伏性感染mhv - 68之前纤维化的挑战(博来霉素或FITC)开发了一个夸张的纤维化反应相比,未受感染的动物(22]。纤维化的发生没有任何证据的增加激活的mhv - 68。其他观察小鼠可能与IPF包括发现interferon-γ缺乏小鼠(动物模拟辅助细胞2型主要细胞因子环境IPF患者的肺部发现)开发纤维化当单独感染mhv - 68 (21]。同样,衰老,但不是年轻,老鼠(年龄在15—18个月,相当于人类60 - 75岁)时也出现肺纤维化感染mhv - 68 (23]。
病毒和IPF发病机制
病毒的机制可能会使IPF的发展开始被阐明。疱疹引发内质网(ER)压力和细胞凋亡在体外在上皮细胞(28]。在活的有机体内在人类IPF活检样本,Lawsonet al。(29日)表现出潜在的co-localisation疱疹和ER应激和凋亡的标志29日]。激活这些通路一直强调发展的IPF和肺纤维化与罕见的遗传性疾病相关Humansky-Pudlak综合症(30.,31日]。在小鼠博来霉素模型中,慢性mhv - 68感染导致胶原的沉积,增加肿瘤生长因子(TGF) -β表达式和改变表面活性剂的合成蛋白质22]。同样,mhv - 68诱导衰老小鼠肺纤维化与强有力的pro-fibrotic生长因子的上调,TGF-β[23]。
如果病毒感染很重要发展或进展IPF那么它可能希望有效的抗病毒治疗疾病在IPF修改效果。IPF的稳定,通过抗病毒治疗管理,案例报告中描述,尽管BAL患者感染的证据或活组织检查(18]。最近E氮化镓et al。(32)公布的一项小型研究的非盲更昔洛韦在14例严重IPF和积极的EBV-IgG血清学。更昔洛韦,2周后九14个主题显示改进的8周的至少三四个测量复合的结果。这包括减少类固醇剂量,用力肺活量的变化,改善二乙三胺五醋酸(diethylenetriaminepentaacetic酸)。小型研究大小,开放式设计,研究时间短,缺乏控制杆,所有贡献从而无法得出任何结论关于抗病毒治疗的疗效稳定IPF的一种手段。尽管如此,这项研究是挑衅和更大的未来试验提供了一个理由IPF的抗病毒治疗。
感染和IPF急性加重
急性发作是毁灭性的修水龙头,快速进行性呼吸妥协,发生在个人与IPF (33]。组织学检查发现的急性发作的特点是弥漫性肺泡损伤(爸爸)。这些事件已经被证明在临床试验中影响IPF患者的4 - 15%之间,每年,的一个重要原因IPF-related死亡率< 50%的3个月生存(34,35]。当前国际诊断指南强调急性发作后不明原因引起的,只能确认排除感染。一些侮辱已经被证明能够引起爸爸的发展IPF患者(其中一个原因是确认当前命名法排除了这些事件被定义为急性发作),尤其是胸手术和药物。IPF患者,呼吸道感染需要住院授予死亡风险区别,出现急性发作(36]。事后剖析经常检查在这种情况下披露相关的爸爸。由于缺乏敏感性与当前culture-dependant遇到临床微生物学技术和有限的工具来诊断急性病毒感染,它是合理的假设,许多明显的急性发作只是代表感染的后遗症。那么,他们的证据可以支持这一观点吗?
在动物模型中现在有很好的证据表明,病毒感染会加剧了纤维化和这样做产生一种类似父亲的病变(37]。然而,在研究43个人痛苦IPF的急性加重,Woottonet al。(13]未能清楚地识别病毒或其他传染病引发的急性恶化在绝大多数的科目。IPF受试者急性加重的所有43 -细菌培养和-病毒血清学。随后的PCR分析BAL流体(BALF)确定四个样品为鼻病毒阳性,副流感病毒、冠状病毒。然而,没有证据表明在PCR检测病毒BALF流体从40,稳定,IPF患者(p = 0.12)。除了PCR, Woottonet al。(13)继续雇佣pan-viral微阵列,确定额外的HSV的证据,EBV,有趣的是,12例输血传播病毒(TTV)恶化队列稳定疾病组中没有检测到病毒。深度测序的样品也被用来寻找新病毒不是由PCR检测或基于数组的方法,但这没有确定任何额外的病毒。虽然台视不存在稳定的IPF患者,发现类似的发病率在一群控制急性肺损伤。因此,作者得出结论,他们的发现可能仅仅反映潜在的炎症严重的后遗症而不是证明病毒感染之间的联系和IPF急性加重。同样的基因转录谱研究肺来自8个病人死于急性恶化的IPF未能确定一个签名,可能在病毒感染38]。但是,与其他呼吸系统疾病发作在哪里真正的急性事件,在IPF发病急性恶化更阴险的(39]。这是有可能的,因此,通过演示的时候任何触发病毒不再检测。
细菌在IPF发病机制中的作用
虽然有一些证据表明病毒IPF发病机制的作用,任何作用的细菌要少得多。唯一的观测证据来自Richter等。(40),他在2008年展示了积极BAL文化(包括已知病原体嗜血杆菌,链球菌和假单胞菌)在八22稳定IPF患者。最近一个大型多中心,随机,安慰剂对照研究评估预防性使用12个月的septrin作为治疗IPF (41]。作者报道,没有差别的主要终点变化在肺活量比较septrin和安慰剂。虽然有大量的辍学生septrin臂的研究中,事后分析表明,在治疗附着,septrin导致感染和死亡率的减少。这个观察,再加上高死亡率与IPF细菌性呼吸道感染有关,表明细菌可能在驾驶IPF疾病进展中发挥作用。
缺乏兴趣的作用的细菌IPF的发病机制主要是由于长期以来,但是不正确,认为较低的航空公司是不育的。最近分子文化无关技术识别复杂的微生物群落的航空公司有明显改变微生物发生在许多呼吸道条件(42- - - - - -44]。分子技术使一个完整的可视化的微生物群在任何特定的环境。这些技术还没有完全应用于IPF。一项小型研究,主要是观察慢性的潜在作用卡式肺感染IPF,演示了一个数量的无教养的细菌落下帷幕的IPF患者,使用基本文化无关技术(45]。分子技术的应用领域的细菌学一直在呕吐激动人心的见解在其他器官系统疾病发病机理(46]。到目前为止,还没有评估呼吸作用的微生物发病机理,发展或IPF的恶化。然而,预计IPF的评估肺微生物将揭示细菌殖民化所扮演的角色重要的航空公司在开发和纤维化的进展47]。
结论
环境诱因几乎可以肯定积分IPF的发病和进展。病毒和细菌都可能造成气道上皮细胞损伤和凋亡,有能力调节宿主反应损伤。同时积极感染IPF随身携带着高发病率和死亡率,潜伏病毒感染的影响或改变肺部微生物的构成仍然未知。现代微生物技术允许一个详细的分析肺病原体。因此,它希望这些方法的应用大量人口,大大表型的IPF个体,将帮助定义病毒和细菌所扮演的角色的发展,进展和IPF患者的急性发作。反过来,这应该让这种毁灭性疾病的新治疗方法的发展。
脚注
出处:提交文章,同行评议。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2013年2月24日。
- 接受2013年4月4日。
- ©2013人队