健康人体微生物群的结构、功能和多样性

对人体微生物组的研究表明，即使是健康的个体，肠道、皮肤和阴道等栖息地的微生物也存在显著差异。尽管饮食、环境、宿主遗传和早期微生物暴露都与这种多样性有关，但这种多样性在很大程度上仍无法解释。因此，为了描述人类相关微生物群落的生态学特征，人类微生物组计划迄今为止分析了最大的队列和一组独特的临床相关身体栖息地。我们发现，即使在健康受试者中，每个栖息地的标志性微生物的多样性和丰度也存在很大差异，在个体内部和个体之间都有很强的生态位专业化。据估计，该项目遇到了健康西方微生物群所占据的81-99%的属、酶科和群落结构。尽管群落结构不同，但代谢途径的宏基因组携带在个体之间是稳定的，种族/种族背景被证明是途径和微生物与临床元数据之间最强的关联之一。因此，这些结果描绘了健康人群微生物群落中正常的结构和功能配置的范围，使未来的流行病学、生态学和人类微生物组的转化应用成为可能。

共4788个样本来自242个筛选和表型成人¹(129名男性，113名女性)可用于本研究，代表了人类微生物组计划(HMP)目标300人队列的大多数。根据一份冗长的排除标准清单，招募了缺乏疾病证据的成年受试者;我们在这里将其称为“健康”，这是由联盟临床抽样标准(K. Aagaard)定义的et al。，稿件已提交)。女性在18个身体部位取样，男性在15个(不包括3个阴道部位)，分布在5个主要身体部位。从口腔和口咽采集9份标本:唾液;颊黏膜(颊)，角质化的牙龈(牙龈)，腭，扁桃体，喉咙和舌头软组织，龈上和龈下牙菌斑(牙龈上下的牙齿生物膜)。从两个耳后折痕(每耳后)和两个肘前窝(内肘)收集了四份皮肤标本，并从前鼻孔(鼻孔)收集了一份标本。自收集的粪便标本代表下消化道的微生物区系，阴道标本从阴道入口、中点和后穹窿收集。为了评估受试者体内微生物群的稳定性，在额外的时间点对这些数据中的131人进行了采样(首次采样后平均219天，平均sd为69天，范围35-404天)。质量控制后，采用454 pyrosequencing(以下简称16S profiling，平均每个样品5408条，s.d 4605条过滤序列)进行16S rRNA基因分析;为了评估功能，681个样本使用配对端Illumina霰弹枪宏基因组测序(平均2.9千兆酶(Gb)，平均每个样本2.1 Gb)¹．在相关的HMP出版物中提供了关于数据生成的更多详细信息¹而在补充的方法．

特定身体栖息地内微生物的多样性可以定义为不同类型生物体的数量和丰度分布，这与几种人类疾病有关:肠道中的低多样性与肥胖和炎症性肠病有关^2，3.例如，阴道中细菌性阴道病的多样性较高⁴．在这项涉及从美国两个不同地理位置的健康志愿者收集的微生物组样本的大型研究中，我们已经定义了每个身体栖息地的微生物群落，遇到了81-99%的预测属，并饱和了整体群落配置的范围(图1，补充图1而且补充表1；另见图4)。口腔和粪便群落在群落成员方面尤其多样化，扩大了先前的观察⁵，以及有特别简单群落的阴道地点(图1一个)．这项研究确定了这些α多样性的模式(在样本内)与来自同一栖息地的样本之间的比较显著不同(β多样性，图1 b)．例如，唾液具有最高的中位数阿尔法多样性的操作分类单位(OTUs，大致的物种级别分类，见http://hmpdacc.org/HMQCP)，但却是beta多样性最低的物种之一——因此，尽管每个个体的唾液生态丰富，但种群成员共享相似的生物体。相反，屈前窝(皮肤)的β多样性最高，但α多样性处于中等水平。阴道的alpha多样性最低，属水平的beta多样性相当低，但由于存在distinct, OTUs的beta多样性非常高乳酸菌spp。(图1 b)．群落结构的主要变化模式遵循主要的身体栖息地组(口腔、皮肤、肠道和阴道)，因此定义了人类微生物群落栖息地在种群范围内的主体间变化的完整范围(图1 c)．在有机体组成和代谢功能方面，随着时间的推移，受试者内部的变异始终低于受试者之间的变异(图1 d)．因此，每个个体微生物群落的独特性似乎随着时间的推移而稳定(相对于整个种群而言)，这可能是与健康特别相关的人类微生物群落的另一个特征。

一个，按身体栖息地划分的受试者的Alpha多样性，按区域分组，使用属级系统分型的相对逆辛普森指数(青色)、16S rRNA基因OTUs(蓝色)、与参考基因组匹配的鸟枪宏基因组读数(橙色)、功能模块(暗橙色)和酶家族(黄色)进行测量。口腔内多样性普遍较高，阴道多样性较低，其他生境居中;个体之间的差异往往超过身体栖息地之间的差异。b，布雷-柯蒂斯贝塔多样性在受试者的身体栖息地，颜色为一个．不同受试者的皮肤差异最大，口腔皮肤和阴道皮肤更稳定。虽然alpha和beta多样性没有直接可比性，但群落结构的变化(一个)所占的动态范围比群体内个体间的变化(b)．c，主坐标图显示样本间的差异，表明主要的聚类是按身体面积，口腔、胃肠、皮肤和泌尿生殖栖息地分开;鼻孔的栖息地连接口腔和皮肤栖息地。d来自同一受试者(蓝色)的重复样本比来自不同受试者(红色)的微生物群落更相似。技术复制(灰色)依次更加相似;这些模式对于所有的身体栖息地以及系统发育和代谢群落组成都是一致的。参见前面描述的样本计数¹对于所有的比较。

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与几种途径(图2而且补充图2，见下文)，尽管一些演化支表现出广泛的流行和相对丰富的运输模式^6，7．相反，正如个别重点研究所表明的那样^{2，3.，5，8，9}，几乎每个研究对象的每个身体栖息地都有一个或几个特征类群，构成群落的多数(图3)．在属水平上的特征支平均在其各自身体栖息地的17%至84%之间形成，在一些群落中完全没有(在此检测水平上为0%)，而在其他群落中则代表整个种群(100%)。值得注意的是，在个体和身体栖息地中，低优势类群也具有高度的个性化;例如，在口腔中，大多数栖息地是由链球菌，但这些是紧随其后的大量嗜血杆菌在口腔黏膜中，放线菌龈上斑，以及普氏菌在紧邻的(但低氧)龈下菌斑中¹⁰．

一个，b，竖条分别用霰弹枪和16S数据表示7个地点按身体栖息地划分的微生物组样本;条形图显示了由微生物门着色的相对丰度(一个)和代谢模块(b)．图示表明，在一个或多个身体栖息地中，平均最丰富的门/通路;RC，耳后折痕。大多数群落的成员由一个主要的门(通常是属;看到补充图2)，但这既不适用于所有的生境，也不适用于所有的个体。相反，大多数代谢途径在个体和身体栖息地中均匀分布和普遍存在。

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一个- - - - - -c，流行率(强度，颜色表示门/类)和在健康微生物组中存在支时的丰度(大小)。经宏基因组鉴定的最丰富的物种(一个)， 16s鉴定属(b)及派翠克¹²病原体(宏基因组)(c)。d，e， HMP的种群大小和测序深度已经很好地定义了所有被测身体部位的微生物组，通过添加群落代谢配置的饱和度进行评估(宏基因组酶类丰度的最小Bray-Curtis beta多样性与最近邻居的稀缺性，超过100个样本的四分位数范围)(d)和系统发育配置(最小16S OTU加权UniFrac距离最近邻居)(e)．

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通过在宏基因组数据中识别独特的标记序列，提供了人类微生物组的额外分类学细节¹¹（图3)以补充16S剖析(图3 b)．这两种概况通常非常一致(补充图3)，前者在某些情况下提供了在生境中存在差异的特征属成员的更具体的信息(例如阴道属)普氏菌amnii和肠道普氏菌copri)或在个体之间(例如，阴道乳酸菌这种特异性的一个应用是确认NIAID(国家过敏和传染病研究所)A-C类病原体的缺乏，含量超过0.1%(除了金黄色葡萄球菌而且大肠杆菌)，但PATRIC定义的机会性“病原体”几乎无处不在，分布广泛¹²．典型病原体包括霍乱弧菌，鸟型分支杆菌，空肠弯曲杆菌而且沙门氏菌血清在这个灵敏度水平下没有被检测到。幽门螺杆菌只在两个粪便样本中发现，均<0.01%，而大肠杆菌>0.1%丰度存在于15%的粪便微生物群中(>0%丰度存在于61%)。使用PhylOTU对一小部分粪便样本进行了类似的物种水平观察，获得了454个焦磷酸测序宏基因组学数据^13，14．在健康微生物组中共检测到327种PATRIC病原体中的56种(>1%的患病率，>0.1%的丰度，补充表2)，都是机会主义的，而且引人注目的是，它们通常在宿主和栖息地中普遍存在。后者与许多最丰富的特征类群形成对比，这些类群通常更具有生境特异性和宿主之间的差异(图3a, b)．总体上没有特别有害的微生物，这支持了一种假设，即即使考虑到这一队列的高度多样性，微生物群在健康中往往占据一系列不同于迄今为止研究的许多疾病扰动的配置^3.，15．

微生物组的个体间变异被证明是特异性的，功能相关的和个性化的。的例子说明了这一点链球菌口腔的种。这个属支配口咽¹⁶，在每个取样的身体栖息地内都有丰富的不同物种(见http://hmpdacc.org/HMSMCP)，甚至在物种水平上，每个栖息地内个体间的载重也有显著差异(图4)．在许多与人类相关的微生物中，泛基因组与核心基因组的比例很高¹⁷在美国，这种丰度的变化可能是由于选择性压力作用于不同的途径链球菌品种或品种(图4 b)．事实上，我们在该种群的微生物物种中观察到广泛的菌株水平基因组变异，在基因组岛周围富集了宿主特异性结构变异(图4摄氏度)．甚至是关于单身的链球菌菌株B6，与这些事件相关的基因丢失是常见的，例如差异消除美国缓和的v型atp酶或胆碱结合蛋白cbp6和cbp12在宿主种群亚群中的携带情况(图4 d)．通过与参考分离基因组的比较，这些损失很容易观察到，这些初步发现表明微生物菌株和宿主特异性基因的获得和多态性可能同样普遍存在。

用MetaPhlAn处理了来自90个受试者的127个舌头样本的宏基因组读数，以确定每个物种的相对丰度。一个， 11种不同的相对丰度链球菌除了在更广泛的演化支中的变异(见图2)，同一生境内的个别物种的成分变化范围很大。插图说明平均舌样组成。bKEGG中代谢模块存在/不存在(灰色/白色)²⁴舌链球菌的参考基因组表示菌株特异性功能分化的选定区域。cpnt,组件。c，比较单个的基因组覆盖率链球菌B6株。灰点是1 kb窗口的中位数读数每千碱基每百万读数(RPKM)，灰条是所有样本的第25至75个百分位，红线是lowous平滑的平均值。底部的红条突出了预测的基因组岛²⁷．大型、离散和高度可变的岛屿通常没有得到充分的代表。d，突出显示两个岛，V (V型H⁺atp酶亚基I, K, E, C, F, A和B)和CH(胆碱结合蛋白cbp6和cbp12)，表明个体人类宿主中菌株特异性基因丢失的功能内聚性。

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其他在种和菌株水平上功能相关的个体间变异的例子发生在整个微生物组中。在肠道里，脆弱拟杆菌已证明在动物模型中通过荚膜多糖A¹⁸在HMP粪便样本中，16%的样本中该类群的丰度至少为0.1%(3%的样本中丰度超过1%)。叫多形拟杆菌是否研究过其对宿主胃肠代谢的影响¹⁹同样普遍的是46%的患病率。在皮肤上，金黄色葡萄球菌特别有趣的是，它是甲氧西林耐药的原因金黄色葡萄球菌(MRSA)感染，有29%的鼻携带率和4%的皮肤携带率，大致与预期一致^20.．密切的亲缘关系，如葡萄球菌epidermidis(本身被认为是共生体)，相比之下，在皮肤上普遍存在，在93%的nares样本中存在，而在另一个极端铜绿假单胞菌(一种具有代表性的革兰氏阴性皮肤病原体)在两种身体环境中都完全不存在(在此检测水平为0%)。上述数据和上述数据表明，人类微生物组中某些物种的携带模式可能类似于遗传特征，即在种群中保持中等风险的隐性等位基因。在人类微生物组的情况下，高风险病原体仍然不存在，而构成适度风险的物种似乎也稳定地维持在这个生态位中。

最后，微生物在身体栖息地内部和之间表现出相互关系，提示驱动的物理因素，如氧气、水分和pH值，宿主免疫因素，以及微生物相互作用，如互惠或竞争²¹（补充图4)．整体群落相似性和人类微生物群落中的微生物共出现和共排除将18个身体栖息地分为四个组，对应于五个目标身体区域(补充图4a、b)．不同的阴道部位差异不大乳酸菌sp .支配所有三个和相互关联的数量。然而,乳酸菌与放线菌门和拟杆菌门相反(见补充图4c而且无花果2而且3.)，这在之前的研究中也有发现⁹．肠道菌群关系主要包括与肠道菌群的负相关拟杆菌这些细菌在一些研究对象中占主导地位，在其他研究对象中占少数，这些研究对象携带着更多样化的厚壁菌门。类似的进展在皮肤群落中也很明显，以其中一种为主葡萄球菌(门壁厚菌门),丙酸菌属,或棒状杆菌属(都是放线菌门)，以及一系列口腔生物(例如，链球菌)出现在纳雷斯社区(补充图4c)．这些观察表明，这些个体中的微生物群落结构有时可能占据离散的配置，在其他情况下持续变化，这是几个HMP调查更详细地讨论的主题(参考文献)。6以及未发表的结果)。个体在这种配置中的位置指示了当前的微生物携带(包括病原体)和社区抵御未来病原体获取或生态失调的能力;因此，它可能被证明与疾病易感性或其他表型特征有关。

作为第一项包括来自大量人群的身体栖息地的标记基因和宏基因组数据的研究，我们还评估了这些群落中微生物代谢和功能途径的生态学。我们重建了群落宏基因组中通路的相对丰度²²，与生物丰度相比，生物丰度更加稳定和均匀(图2 b，参见图1)，证实了这是整个人类微生物群的生态属性²．我们同样能够第一次确定微生物群落的分类学和功能alpha多样性显著相关(斯皮尔曼的逆辛普森r= 0.60,P= 3.6 × 10⁻⁶⁷，n= 661)，后者则属于较受限制的社区结构范围(补充图5)．

与微生物类群不同，在个体和身体栖息地中，有几种途径无处不在。这些“核心”途径中最丰富的包括核糖体和翻译机制、核苷酸充电和ATP合成以及糖酵解，并反映了宿主相关微生物生命的基础。与类群相比，在任何身体栖息地内，很少有路径在受试者之间高度可变;例外包括Sec(口服，通路相对丰度s.d. = 0.0052;口服标准偏差的总平均值= 0.0011,s.d. = 0.0016)和Tat(全球，通路s.d. = 0.0055;全球标准偏差的平均值= 0.0023,s.d = 0.0033)的分泌系统，表明在健康的人类微生物区系中，宿主-微生物和微生物-微生物的相互作用程度很高。这种高变异性尤其存在于口腔中;用于磷酸盐、单糖、双糖和氨基酸在黏膜中的转运;以及脂多糖的生物合成和亚精胺/腐胺的合成及在斑块和舌头上的运输(http://hmpdacc.org/HMMRC)．这种管家“核心”的稳定性和高宏基因组丰度与罕见但始终存在的途径中niche-specific功能的较大变化率和较低丰度形成对比;例如，亚精胺生物合成、蛋氨酸降解和硫化氢的产生，所有的例子都在胃肠道的身体部位非常普遍(92%的样本中非零)，但丰度非常低(中位相对丰度< 0.0052)。这种低丰度基因和通路的“长尾”也可能编码了这些宏基因组的许多未特征的生物分子功能和代谢，其表达水平仍有待未来的元转录组学研究探索。

蛋白质家族的多样性和流行趋势与全通路相似，从最大值仅为∼阴道内的每个群落有16,000个独特的家族，而口腔内的每个群落有近400,000个(图1a, b；http://hmpdacc.org/HMGI)．在这些家族中，有相当一部分确实没有功能特征，包括读图检测到的家族，在口腔中最少(平均58%，平均6.8%)，在鼻腔中最多(平均77%，平均11%)。同样，从组合中标注的许多基因不能被赋予代谢功能，在阴道中最低(平均78% s.d. 3.4%)，在肠道中最高(平均86% s.d. 0.9%)。后者的范围没有因身体栖息地而有很大差异，并且与以前肠道宏基因组的综合基因目录密切一致^3.．结合上述在整个人类微生物组中观察到的微生物变异，个体之间的功能变异可能表明，在面对这些受试者的个性化免疫、环境或饮食暴露时，在维持群落结构方面具有特别重要的途径。确定未鉴定的核心蛋白和可变蛋白家族的功能对于理解微生物群在健康和疾病中的作用尤其重要。

最后，我们研究了微生物群中的分支和代谢与宿主属性(如年龄、性别、身体质量指数(BMI)和其他可用的临床元数据)之间的关系。图5而且补充表3)．利用稀疏多元模型，960个微生物、酶或途径丰度与15个受试者表型和样本元数据特征中的一个或多个显著相关。在不同的生境中，不同的类群、基因家族和代谢途径在不同的种族中有不同的分布(图5)，代表数量最多的表型(假发现率为266)问与微生物组的总相关性< 0.2)。阴道pH值也被观察到与微生物组组成相关⁹我们在这个人群中发现了预期的减少乳酸菌在较高的pH值下，代谢多样性也相应增加(图5 b)．有趣的是，以前没有观察到，受试者的年龄与皮肤上高度差异的宏基因组编码通路的集合最相关(图5度)，以及包括耳后厚壁菌门(P= 1 × 10⁻⁴，问= 0.033)。然而，与种族和阴道pH值相关的例子与微生物组的相关性最强，并且大多数相关(例如，与受试者BMI，图5 d)更具有代表性。这种较低程度的相关性适用于大多数可用的生物识别技术(性别、体温、血压等)，即使是最显著的关联通常也具有较低的效应量和相当大的无法解释的方差。我们的结论是，这些表型元数据不能很好地解释人类微生物组的大多数变异，其他潜在的重要因素，如短期和长期饮食、每日周期、奠基者效应(如交付方式)和宿主遗传学，应该在未来的分析中考虑。

一个- - - - - -d途径和分支丰度最显著相关(所有FDR问< 0.2)，采用受试种族或民族的多元线性模型(一个)、阴道后穹窿pH值(b)、受试者年龄(c)和BMI (d)．样本的散点图用直线表示最佳的简单线性拟合。种族和阴道pH值的相关性特别强;年龄和BMI更能代表典型的中等表型关联(补充表3)，这表明健康菌群的变化可能与其他宿主或环境因素相对应。

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在许多受试者和身体栖息地广泛采样的人类微生物群提供了西方人群健康成年人正常微生物群的初步特征。大样本量和对同一个体的许多位点的一致采样首次使人们了解了微生物之间的关系，以及微生物组和临床参数之间的关系，这些关系奠定了个体变异的基础，而这种变异最终可能对理解基于微生物组的疾病至关重要。微生物组的临床研究将能够利用由此产生的广泛的分类单元、途径和基因目录¹，尽管它们还必须包括精心匹配的内部控制。即使在这个参考人群中，每个个体的微生物群的独特性也为未来的研究提供了理由，在可能的情况下考虑前瞻性的受试者设计。HMP对人体栖息地的生物体和功能数据的独特组合，包括16S和宏基因组分析，以及对每个受试者的详细描述，使我们和后续研究能够超越对人类微生物组的可变性的观察，以了解这些微生物群落如何以及为什么会如此广泛地变化。

在这项参考研究的基础上，还有许多细节需要进一步的工作来填补。在不同的身体栖息地，早期的殖民和终生的变化是如何变化的?有益或无害微生物传播的流行病学模式是否反映了病原体的传播模式?微生物之间的哪些共同现象反映了对环境的共同反应，而不是竞争或互惠的相互作用?宿主免疫或基因在形成多样性模式方面发挥了多大的作用?在北美人群中观察到的模式与世界各地的模式相比如何?基于人类微生物组项目建立的基因和生物目录的未来研究，包括对元转录组和元蛋白质组的越来越详细的研究，将有助于解开这些悬而未决的问题，并使我们能够更全面地了解人类微生物组、健康和疾病之间的联系。

在一个或两个时间点从多达18个身体部位收集微生物组样本，这些样本来自242名临床筛查的无疾病患者(K. Aagaardet al。，稿件已提交)。样本进行16S核糖体RNA基因焦磷酸测序(454 Life Sciences)，并使用Illumina GAIIx平台对一个子集进行大基因组测序¹．利用QIIME进行16S数据处理和多样性估计²³，宏基因组数据使用MetaPhlAn进行分类分析¹¹，由HUMAnN进行代谢分析²²，并组装成一个独特的基因注释和聚类目录¹．利用PATRIC数据库鉴定潜在病原体¹²，从KEGG中分离出参考基因组注释²⁴，以及BWA进行的参考基因组定位²⁵到一组可以匹配短读的基因组²⁶．微生物之间的联系通过相似性测量来评估，以考虑组合性²¹，表型关联测试在r中进行。所有数据和附加协议细节可在http://hmpdacc.org．详细的方法附在本文中补充信息．

该联盟要感谢我们的外部科学顾问委员会:R. Blumberg, J. Davies, R. Holt, P. Ossorio, F. Ouellette, G. Schoolnik和A. Williamson。我们也要感谢我们在国际人类微生物组联盟的合作者，特别是MetaHIT项目的研究人员，他们推动了人类微生物组研究。数据存储库管理由国家生物技术信息中心和NIH国家医学图书馆的校内研究计划提供。我们感谢来自密苏里州圣路易斯和德克萨斯州休斯顿地区的个人参与，他们使这项研究成为可能。本研究部分由美国国立卫生研究院资助U54HG004969;U54HG003273到R.A.G.;U54HG004973到r.a.g.， S.K.H.和J.F.P.;U54HG003067到E.S.Lander;U54AI084844到K.E.N.;N01AI30071致R.L.Strausberg; U54HG004968 to G.M.W.; U01HG004866 to O.R.W.; U54HG003079 to R.K.W.; R01HG005969 to C.H.; R01HG004872 to R.K.; R01HG004885 to M.P.; R01HG005975 to P.D.S.; R01HG004908 to Y.Y.; R01HG004900 to M.K.Cho and P. Sankar; R01HG005171 to D.E.H.; R01HG004853 to A.L.M.; R01HG004856 to R.R.; R01HG004877 to R.R.S. and R.F.; R01HG005172 to P. Spicer.; R01HG004857 to M.P.; R01HG004906 to T.M.S.; R21HG005811 to E.A.V.; M.J.B. was supported by UH2AR057506; G.A.B. was supported by UH2AI083263 and UH3AI083263 (G.A.B., C. N. Cornelissen, L. K. Eaves and J. F. Strauss); S.M.H. was supported by UH3DK083993 (V. B. Young, E. B. Chang, F. Meyer, T. M. S., M. L. Sogin, J. M. Tiedje); K.P.R. was supported by UH2DK083990 (J. V.); J.A.S. and H.H.K. were supported by UH2AR057504 and UH3AR057504 (J.A.S.); DP2OD001500 to K.M.A.; N01HG62088 to the Coriell Institute for Medical Research; U01DE016937 to F.E.D.; S.K.H. was supported by RC1DE0202098 and R01DE021574 (S.K.H. and H. Li); J.I. was supported by R21CA139193 (J.I. and D. S. Michaud); K.P.L. was supported by P30DE020751 (D. J. Smith); Army Research Office grant W911NF-11-1-0473 to C.H.; National Science Foundation grants NSF DBI-1053486 to C.H. and NSF IIS-0812111 to M.P.; The Office of Science of the US Department of Energy under Contract No. DE-AC02-05CH11231 for P.S. C.; LANL Laboratory-Directed Research and Development grant 20100034DR and the US Defense Threat Reduction Agency grants B104153I and B084531I to P.S.C.; Research Foundation - Flanders (FWO) grant to K.F. and J.Raes; R.K. is an HHMI Early Career Scientist; Gordon & Betty Moore Foundation funding and institutional funding from the J. David Gladstone Institutes to K.S.P.; A.M.S. was supported by fellowships provided by the Rackham Graduate School and the NIH Molecular Mechanisms in Microbial Pathogenesis Training Grant T32AI007528; a Crohn’s and Colitis Foundation of Canada Grant in Aid of Research to E.A.V.; 2010 IBM Faculty Award to K.C.W.; analysis of the HMP data was performed using National Energy Research Scientific Computing resources, the BluBioU Computational Resource at Rice University.

1. Curtis Huttenhower和Dirk Gevers:这些作者对这项工作做出了同样的贡献。

从属关系

1. 哈佛大学公共卫生学院生物统计学，美国马萨诸塞州波士顿02115

   Curtis Huttenhower, Curtis Huttenhower, J. Fah Sathirapongsasuti和Nicola Segata

2. 麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所，美国马萨诸塞州剑桥02142

   柯蒂斯·胡滕豪尔、德克·格弗斯、阿什莉·m·厄尔、迈克尔·g·菲茨杰拉德、莎拉·k·杨、曾倩东、埃里克·j·阿尔姆、露西亚·阿尔瓦拉多、斯科特·安德森、哈里德拉·m·阿拉奇、托比·布鲁姆、道恩·m·席拉、瑞秋·l·埃利希、迈克尔·费尔德加登、希拉·费舍尔、丹尼斯·c·弗里德里希、乔治亚·吉安努科斯、乔纳森·m·戈德堡、艾莉森·格里格斯、莎瓦里·古贾、布莱恩·j·哈斯、特里萨·a·赫本、克林顿·豪沃思、凯瑟琳·h·黄、克里斯汀·凯尔斯、尼尔·列农、蒂娜·梅塔、查德·努斯鲍姆、马修·皮尔逊、Margaret E. Priest, Carsten Russ, Narmada Shenoy, Sean M. Sykes, Diana G. Tabbaa, Doyle V. Ward, Chandri Yandava, Jeremy D. Zucker和Bruce W. Birren

3. 科罗拉多大学化学与生物化学系，博尔德80309，美国科罗拉多州

   Rob Knight, Jose C. Clemente, Catherine A. Lozupone和Daniel McDonald

4. 霍华德休斯医学研究所，博尔德，80309，科罗拉多州，美国

   Rob骑士

5. 华盛顿大学医学院基因组研究所，美国密苏里州圣路易斯63108

   萨哈尔·阿布巴克、阿西夫·t·钦瓦拉、罗伯特·s·富尔顿、金伯莉·霍尔斯沃思-佩平、伊丽莎白·a·洛波斯、文森特·马格里尼、约翰·c·马丁、Makedonka Mitreva、艾丽卡·j·索德格伦、埃·m·沃拉姆、伊丽莎白·阿佩尔鲍姆、维纳·博纳吉里、陈雷、桑德拉·w·克利夫顿、金伯利·d·德勒汉蒂、大卫·j·杜林、坎迪斯·n·法默、卡特里娜·c·弗朗尼克、露辛达·l·富尔顿、高宏宇、布兰蒂·赫特、卡蒂克·c·科塔、伊莱恩·r·马尔迪斯、凯西·a·米辛杜拉苏利亚、帕特里克·j·明克斯、米歇尔·奥劳克林、克雷格·波尔、查德·m·汤姆林森，杰森·沃克，王正元，韦斯利·沃伦，克里斯汀·m·威利，托德·威利，叶亮，周燕郊，乔治·m·温斯托克和理查德·k·威尔逊

6. 克雷格·文特尔研究所，美国马里兰州洛克维尔20850。

   Jonathan H. Badger, Ramana Madupu, Monika Bihan, Dana A. Busam, A. Scott Durkin, Leslie Foster, Johannes Goll, Kelvin Li, Jamison M. McCorrison, Jason R. Miller, Yu-Hui Rogers, Ravi K. Sanka, Indresh Singh, Granger G. Sutton, Mathangi Thiagarajan, Manolito Torralba, Barbara A. Methé和Karen E. Nelson

7. 马里兰大学医学院基因组科学研究所，美国马里兰州巴尔的摩21201

   希瑟·h·克雷塞、米歇尔·g·吉利奥、詹妮弗·r·沃特曼、奥卢米·o·阿波卢德、塞萨·a·阿尔泽、布兰迪·l·坎塔雷尔、乔纳森·克拉布特里、诺姆·j·Davidovics、维克多·m·菲利克斯、凯瑟琳·乔丹、阿纳普·a·马赫卡尔、约书亚·奥维斯、雅克·拉威尔、林恩·施里尔、詹姆斯·r·怀特和欧文·怀特

8. 贝勒医学院人类基因组测序中心，美国德克萨斯州休斯顿，77030

   Donna M. Muzny, Kim C. Worley, Christian J. Buhay, Ding Yan, Shannon P. Dugan, Michael E. Holder, Jiang Huaiyang, Vandita Joshi, Christie L. Kovar, Sandra L. Lee, Lora Lewis, Liu Yue, Irene Newsham，覃翔，Jeffrey G. Reid, Katarzyna Wilczek-Boney，吴元庆，张兰，朱一鸣，Richard A. Gibbs, Sarah K. Highlander和Joseph F. Petrosino

9. 贝勒医学院病理与免疫学系，休斯顿，77030，美国德克萨斯州

   詹姆斯Versalovic

10. 德克萨斯州儿童医院病理科，美国德克萨斯州休斯顿77030

    詹姆斯Versalovic

11. 美国德克萨斯州休斯顿77030，贝勒医学院母胎医学部妇产科

    Kjersti M. Aagaard

12. 分子与细胞生物学，圭尔夫大学，安大略省圭尔夫N1G 2W1，加拿大。

    艾玛Allen-Vercoe

13. 麻省理工学院土木与环境工程系，美国马萨诸塞州剑桥02139

    埃里克·j·Alm

14. 劳伦斯伯克利国家实验室环境生物技术中心，美国加州伯克利94720

    加里·安德森

15. 加州大学旧金山分校牙科学院，美国加州旧金山94143

    加里·阿米蒂奇

16. 分子病毒学和微生物学，贝勒医学院，休斯顿，77030，美国德克萨斯州

    Tulin Ayvaz, Wendy A. Keitel, Matthew C. Ross, Bonnie P. Youmans, Sarah K. Highlander和Joseph F. Petrosino

17. 美国国立卫生研究院关节炎、肌肉骨骼和皮肤研究所，贝塞斯达，20892，马里兰州，美国

    卡尔·c·贝克

18. 妇女健康研究办公室，国家卫生研究院，贝塞斯达，20892，马里兰州

    丽莎·贝格

19. 美国马里兰州贝塞斯达，20892，国家卫生研究院，国家过敏和传染病研究所

    Tsegahiwot Belachew, Joseph L. Campbell, Carolyn Deal, Valentina Di Francesco, Christina Giblin和Maria Y. Giovanni

20. 纽约大学朗格尼医学中心医学系，纽约，10016，美国

    马丁·布莱泽

21. 国家人类基因组研究所，美国马里兰州贝塞斯达，20892

    维维安·博纳齐、约瑟夫·l·坎贝尔、希拉·奇巴、简·麦克尤恩、简·彼得森、莉塔·m·普洛克特、杰弗里·a·施洛斯、王路、克里斯托弗·惠灵顿和克里斯·a·韦特斯特兰德

22. 弗吉尼亚联邦大学统计科学与运筹学系，美国弗吉尼亚州里士满23284

    保罗·布鲁克斯

23. 弗吉尼亚联邦大学生物复杂性研究中心，美国弗吉尼亚州里士满23284

    保罗·布鲁克斯，格雷戈里·a·巴克，玛丽亚·c·里维拉和尼哈尔·u·舍特

24. 弗吉尼亚联邦大学生物系，美国弗吉尼亚州里士满23284

    格里高利·a·巴克和玛丽亚·c·里维拉

25. 劳伦斯伯克利国家实验室国家能源研究科学计算中心技术集成组，美国加州伯克利94720

    肖恩·r·卡农

26. 洛斯阿拉莫斯国家实验室基因组科学组生物科学部，美国新墨西哥州洛斯阿拉莫斯87545

    Patrick S. G. Chain, Chien-Chi Lo和Matthew Scholz

27. 联合基因组研究所，核桃溪，94598，加利福尼亚州，美国

    Patrick S. G. Chain, Nikos C. Kyrpides, Konstantinos Liolios, Victor M. Markowitz, Konstantinos Mavromatis和Ioanna Pagani

28. 劳伦斯伯克利国家实验室生物数据管理与技术中心计算研究部，美国加州伯克利94720

    陈一敏，朱肯，维克多·m·马科维茨和克里希纳·帕拉尼亚潘

29. 国家牙科和颅面研究所(NIDCR)，国家卫生研究院，贝塞斯达，20892，美国马里兰州

    玛丽·a·卡特、霍莉·a·汉密尔顿、艾米丽·l·哈里斯、r·德韦恩·伦斯福德和帕梅拉·麦金尼斯

30. FemCare产品安全和监管事务，宝洁公司，辛辛那提，45224，俄亥俄州，美国

    凯瑟琳·c·戴维斯

31. 生物信息部，第二基因组公司，圣布鲁诺，94066，加利福尼亚州，美国

    托德·z·德桑蒂斯

32. 福赛斯研究所分子遗传学系，剑桥，02142，马萨诸塞州，美国

    弗洛伊德·德沃斯特，雅克·伊泽德，凯瑟琳·p·莱蒙

33. 哈佛牙科医学院口腔医学、感染与免疫系，美国马萨诸塞州波士顿02115

    Floyd E. Dewhirst & Jacques Izard

34. 华盛顿大学医学院普通医学部医学部，美国密苏里州圣路易斯63110

    埃琳娜·迪奇，帕特里西奥·s·拉·罗莎和威廉·d·香农

35. 华盛顿大学医学院病理与免疫学系，美国密苏里州圣路易斯63110

    迈克尔·邓恩和马克·a·沃森

36. 梅里埃生物制药有限公司，达勒姆，27712，美国南卡罗来纳州

    迈克尔·邓恩

37. drive5.com, Tiburon, 94920，加利福尼亚州，美国

    罗伯特·c·埃德加

38. 伦理、人文和精神护理中心，克利夫兰诊所，克利夫兰，44195，俄亥俄州，美国

    露丝·m·法雷尔和理查德·r·夏普

39. 结构生物系，VIB，比利时，1050伊克塞勒，比利时。

    卡洛琳·福斯特和杰伦·瑞斯

40. 应用生物科学系，布鲁塞尔自由大学，1050 Ixelles，比利时。

    卡洛琳·福斯特和杰伦·瑞斯

41. 北卡罗来纳大学生物信息学与基因组学系，夏洛特，夏洛特，28223，美国

    安东尼·a·福多

42. 爱达荷大学生物科学系，美国爱达荷州莫斯科83844

    拉里·j·福尼

43. 麻省理工学院计算与系统生物学，美国马萨诸塞州剑桥02139。

    乔纳森·弗里德曼和克里斯托弗·s·斯迈利

44. 圣路易斯大学高级牙科教育中心，圣路易斯，63104，美国密苏里州

    她加西亚

45. 科罗拉多大学计算机科学系，博尔德80309，美国科罗拉多州

    安东尼奥·冈萨雷斯和丹·奈特斯

46. 加州大学洛杉矶分校牙科学院附属临床专科及牙科研究所，美国加州洛杉矶90095。

    苏珊·金德·哈克

47. 马里兰大学弗朗西斯·金·凯瑞法学院，美国马里兰州巴尔的摩21201

    黛安·e·霍夫曼

48. 海洋生物实验室约瑟芬湾保罗中心，伍兹霍尔，美国马萨诸塞州02543

    苏珊·m·豪斯

49. 劳伦斯伯克利国家实验室地球科学部生态部，美国加州伯克利94720

    珍妮特·k·詹森

50. 德克萨斯大学健康科学中心牙科学院牙周病系，美国德克萨斯州休斯顿，77030

    詹姆斯·a·卡泰西克

51. 圣地亚哥州立大学生物系，美国加州圣地亚哥92182

    Scott T. Kelley & Beltran Rodriguez-Mueller

52. 麦吉尔大学医学院，加拿大蒙特利尔皮尔街3647号H3A 1X1

    尼古拉斯·b·金

53. 皮肤病分部，CCR，国家癌症研究所，贝塞斯达，20892，马里兰州，美国

    孔海婷

54. 康奈尔大学微生物学系，伊萨卡，14853，美国纽约

    Omry Koren和Ruth E. Ley

55. 马里兰大学生物信息学与计算生物学中心，美国马里兰州帕克学院，20742

    Sergey Koren, Bo Liu, Mihai Pop和Daniel D. Sommer

56. 哈佛医学院波士顿儿童医院传染病科，美国马萨诸塞州波士顿02115

    凯瑟琳·p·柠檬

57. 俄克拉荷马大学人类学系，诺曼，73019，俄克拉荷马，美国

    塞西尔·m·刘易斯和保罗·斯派塞

58. 华盛顿大学医学院妇产科，美国密苏里州圣路易斯63110

    泰马登

59. 阿拉巴马大学伯明翰分校消化病学和肝病科，美国阿拉巴马州伯明翰35294

    彼得·j·曼农

60. 贝勒医学院医学伦理与卫生政策中心，美国德克萨斯州休斯顿77030

    艾米·l·麦奎尔

61. 医学-传染病，贝勒医学院，美国德克萨斯州休斯顿，77030

    该死的m·帕特尔

62. 美国田纳西州橡树岭37831橡树岭国家实验室生物科学部

    Mircea Podar & Tatiana A. Vishnivetskaya

63. 加州大学旧金山分校格莱斯顿研究所，美国加州旧金山94158

    凯瑟琳·s·波拉德，托马斯·j·夏普顿，丽贝卡·m·特鲁蒂

64. 加州大学旧金山分校人类遗传学研究所，美国加州旧金山94158

    凯瑟琳·s·波拉德

65. 加州大学旧金山分校生物统计学系，美国加州旧金山94158

    凯瑟琳·s·波拉德

66. 马里兰大学计算机科学系，美国马里兰州帕克学院，20742

    他的流行

67. 印第安纳大学信息与计算学院，美国印第安纳州布卢明顿47405

    米娜·罗和叶玉珍

68. 西奈山医学院，纽约，10029，美国纽约

    罗莎蒙德罗兹

69. 分子与人类遗传学，贝勒医学院，休斯顿，77030，美国德克萨斯州

    凯文·p·瑞尔

70. 宾夕法尼亚大学生物伦理学中心和医学伦理学系，费城，19104，美国宾夕法尼亚州

    Pamela Sankar

71. 密歇根大学微生物与免疫学系，安娜堡，48109，密歇根州，美国

    帕特里克·d·施洛斯和阿莉珊德里亚·m·舒伯特

72. 密歇根州立大学微生物与分子遗传学系，美国密歇根州东兰辛48824

    托马斯·m·施密特

73. EMMES公司，罗克维尔，20850，马里兰州，美国

    吉娜·a·西蒙

74. 美国密歇根州底特律48201，韦恩州立大学医学院哈珀大学医院

    杰克·d·索贝尔

75. 约翰霍普金斯大学医学院mckusick - nathan遗传医学研究所，美国马里兰州巴尔的摩市21205

    Todd J. Treangen

76. 克雷格·文特尔研究所，美国加利福尼亚州圣地亚哥92121

    最小Yooseph

77. 西北大学范伯格医学院，美国伊利诺伊州芝加哥60611

    劳里Zoloth

78. 贝勒医学院阿尔凯克宏基因组学和微生物研究中心，美国德克萨斯州休斯顿，77030

    约瑟夫·f·彼得罗西诺

79. 国家人类基因组研究所遗传学与分子生物学分所，美国马里兰州贝塞斯达20892

    肖恩·康兰和茱莉亚·a·塞格雷

财团

贡献

组长:B.W.B。,R.A.G S.K.H, B.A.M, K.E.N, J.F.P, G.M.W, O.W, R.K.W.手稿准备:D.G,刘昀,R.K。O.W.资助机构管理:C.C.B,结核病,V.R.B, J.L.C,南卡罗来纳州,跨距,V.D.F, C.G。M.Y.G, R.D.L,赵硕,,点,一般,L.M.P, j, L.W,老温,K.A.W.项目领导:s.a. J.H.B。,B.W.B A.T.C, H.H.C, A.M.E, M.G.F, R.S.F, D.G, M.G.G, K.H, S.K.H,刘昀,E.A.L, R.M, V.M, J.C.M, B.A.M,答,D.M.M, K.E.N, J.F.P, e.j.,丰富多彩,G.M.W, O.W, A.M.W, K.C.W, J.R.W, S.K.Y, Q.Z.分析准备手稿:J.C.C, K.F, D.G, A.G, K.H.H,刘昀,R.K。D.K, H.H.K。好吧,K.P.L, R.E.L。j。r,参考书籍,警察局,n数据发布:洛杉矶,结核病,I.A.C, kc, H.H.C, N.J.D, D.J.D, A.M.E, V.M.F, L.F, J.M.G, S.G, S.K.H, M.E.H, C.J, V.J, C.K, A.A.M, V.M.M, T.M,答,D.M.M, J.O, K.P, J.F.P, C.P。X.Q,上面,n ., i, e.j., D.V.W, O.W, K.W, K.C.W,研讨会,B.P.Y, Q.Z.方法和研究开发:s.a. H.M.A。,M.B D.M.C, A.M.E, R.L.E, M.F,顺丰速递,M.G.F, D.C.F, D.G, G.G。B.J.H, S.K.H, M.E.H, W.A.K, n.l.,提供,V.M, E.R.M, B.A.M,答,D.M.M,花旗集团(C.N:行情,J.F.P, M.E.P, X.Q, M.C.R,镉比,e.j.,克里,D.G.T, D.V.W, G.M.W, Y.W, K.M.W, S.Y, B.P.Y, S.K.Y, Q.Z. DNA序列生产:s.a.弹性轴,实际高度,结核病,C.J.B, D.A.B, K.D.D, S.P.D, A.M.E, R.L.E, C.N.F,顺丰速递,ccf, L.L.F, R.S.F, B.H, S.K.H, M.E.H, V.J, C.L.K, S.L.L, n.l., L.L。D.M.M, I.N,花旗集团(C.N:行情),邮件,J.F.P, X.Q, J.G.R, Y.R, M.C.R, D.V.W, Y.W, B.P.Y, Y.Z.临床样本收集:K.M.A,热辣丰,W.M.D, L.L.F, N.G, H.A.H, E.L.H, J.A.K, W.A.K, T.M, A.L.M,点,无子,J.F.P, G.A.S,丰富多彩,M.A.W, G.M.W.身体网站专家:G.A K.M.A E.A.V。,商量后,M.J.B,因果图,F.E.D, L.F, J.I, J.A.K, S.K.H, H.H.K, K.P.L, P.J.M。j .拉威尔T.M.S。,j, j.d., J.V.伦理、法律和社会影响:R.M.F, D.E.H, W.A.K, N.B.K, C.M.L, A.L.M,水银血压计,p . Sankar水银血压计,p . Spicer L.Z.应变管理:I.A.C E.A.V J.H.B。,kc, S.W.C, H.H.C, T.Z.D, A.S.D, A.M.E, M.G.F, M.G.G, S.K.H, V.J, N.C.K, S.L.L, L.L。提供,E.A.L, V.M.M, B.A.M, D.M.M, K.E.N, I.N, I.P。l ., e.j., C.M.T, M.T。D.V.W, G.M.W, A.M.W, Y.W, K.M.W, B.P.Y, L.Z, Y.Z. 16 s数据分析:K.M.A E.J.A。,G.L.A C.A.A, M.B, B.W.B, J.P.B, G.A.B, S.R.C,南卡罗来纳州,李鸿源,T.Z.D, F.E.D, e.d., A.M.E, R.C.E, K.F, M.F, A.A.F, J.F。H.G。D.G, B.J.H, T.A.H, S.M.H,刘昀,J.I, J.K.J, S.T.K, S.K.H, R.K。H.H.K。好吧,P.S.L, R.E.L,提供,C.A.L, d.m., B.A.M, K.A.M,答,国会议员,J.F.P,国会议员,K.S.P, X.Q。j . Raes K.P.R, M.C.R, B.R。参考书籍,警察局,T.M.S。n。,j, W.D.S, t.j., cs, e.j., R.M.T,丰富多彩,T.A.V, Z.W, D.V.W, G.M.W, J.R.W, K.M.W, Y.Y。S.Y, Y.Z.猎枪数据处理和比对:C.J.B, J.C.C, e.d., D.G, A.G, M.E.H, H.J, D.K, K.C.K, C.L.K, Y.L, J.C.M, B.A.M,答,D.M.M, J.O, J.F.P, X.Q, J.G.R,上面,N.U.S, i, e.j., G.G.S,克里,成员j.w., Z.W, G.M.W, O.W, K.C.W, T.W。S.K.Y, L.Z.组装:H.M.A C.J.B。,P.S.C L.C, Y.D, S.P.D, M.G.F, M.E.H, H.J, S.K, B.L, Y.L,部件,J.C.M, J.M.M, J.R.M, P.J.M,答,J.F.P,国会议员,M.E.P, X.Q, M.R。上面,理学硕士,库,G.G.S,克里,C.M.T, T.J.T,砂石,G.M.W, K.C.W, L.Y, Y.Y, S.K.Y, L.Z.注释: O.O.A., V.B., C.J.B., I.A.C., A.T.C., K.C., H.H.C., A.S.D., M.G.G., J.M.G., J.G., A.G., S.G., B.J.H., K.H., S.K.H., C.H., H.J., N.C.K., R.M., V.M.M., K.M., T.M., M.M., J.O., K.P., M.P., X.Q., N.S., E.J.S., G.G.S., S.M.S., M.T., G.M.W., K.C.W., J.R.W., C.Y., S.K.Y., Q.Z., L.Z., W.G.S. Metabolic reconstruction: S.A., B.L.C., J.G., C.H., J.I., B.A.M., M.M., B.R., A.M.S., N.S., M.T., G.M.W., S.Y., Q.Z., J.D.Z.

相应的作者

与柯蒂斯·胡滕豪尔的通信。

相互竞争的利益

作者声明没有竞争的经济利益。

本研究中使用的所有数据均可从人类微生物组项目数据分析和协调中心获得http://hmpdacc.org还有NCBI

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