条文本
PDF
摘要
现在已经清楚的是，维生素D除了对钙和骨骼稳态的经典作用外，还有重要的作用。由于维生素D受体在免疫细胞(B细胞、T细胞和抗原提呈细胞)上表达，这些免疫细胞都能够合成维生素D活性代谢物，因此维生素D在局部免疫环境中具有自分泌作用的能力。维生素D可调节先天免疫和适应性免疫反应。缺乏维生素D与增加自身免疫和增加感染的易感性有关。由于自身免疫性疾病中的免疫细胞对维生素D的改善作用有反应，补充缺乏维生素D的自身免疫性疾病患者的有益作用可能超出对骨骼和钙稳态的影响。
- 维生素D
- 自身免疫
- 先天免疫
- 适应性免疫
来自Altmetric.com的统计
维生素d和免疫系统
免疫系统保护身体免受外来生物的入侵，促进保护性免疫，同时保持对自身的耐受性。近年来，维生素D缺乏对免疫系统的影响已经变得越来越清晰，在维生素D缺乏的背景下，在遗传上易受自身免疫影响的宿主中，似乎增加了感染和素质的易感性。
维生素D的经典作用是促进钙稳态和促进骨骼健康。维生素D促进小肠对钙的吸收，促进破骨细胞分化和骨骼对钙的再吸收。维生素D还能促进骨骼中胶原基质的矿化。在人类中，维生素D是从饮食中获得的，或者是在皮肤中合成的1)。由于维生素D是在紫外线B光照射下皮肤产生的，它的合成受到纬度、季节、使用防晒霜和皮肤色素的影响。黑色素吸收UVB辐射，抑制7-二氢胆固醇合成维生素D。最初的维生素D化合物是不活跃的，然后在肝脏中羟基化形成25oh维生素D3 (25d) 25d也是不活跃的化合物，但它是衡量个体维生素D状况的最可靠的指标。它在肾脏中通过1-α-羟化酶(CYP27B1)转化为活性化合物1,25二羟基维生素D (1,25 D)或钙二醇，1-α-羟化酶是一种由甲状旁腺素(PTH)刺激的酶。1,25 D可被24-羟化酶(CYP24)进一步代谢为钝化的1,24,25维生素D。1,25 D水平被严格控制在一个负反馈回路中。1,25 D既抑制肾脏1-α-羟化酶，又刺激24-羟化酶，从而在有限的范围内维持循环水平，防止维生素D活性/信号转导过度。
1,25 D作用于肠，刺激钙的再吸收，作用于骨，促进成骨细胞分化和基质钙化。这种活性激素通过与维生素D受体(VDR)结合对这些组织发挥作用。这个复合物与视黄素X受体(RXR)二聚，1,25D- vdr -RXR异源二聚体易位到细胞核，在那里它结合维生素D响应基因启动子区域的维生素D响应元件，并诱导这些维生素D响应基因的表达。
除了骨骼和肠外，许多组织都表达VDR，包括骨髓细胞、大脑、结肠、乳房、恶性细胞和免疫细胞，这表明维生素D可能具有钙和骨骼稳态以外的功能。2此外，肾脏以外的组织表达1-α-羟化酶，并能在非肾室中将25 D转化为1,25 D。1、3、4因此，除了内分泌功能外，维生素D还可能以旁分泌或自分泌的方式发挥作用。一些最近认识到的维生素D的非经典作用包括对细胞增殖和分化的影响以及导致维持耐受性和促进保护性免疫能力的免疫作用。作为抗原提呈细胞(巨噬细胞和树突状细胞[DCs])， T细胞和B细胞有必要的机制来合成和对1,25 D作出反应，维生素D在免疫环境中可能以旁分泌或自分泌的方式发挥作用。此外，1,25 D的局部水平可能与全身、循环水平不同，因为维生素D合成和失活酶的局部调节与源自肾脏的对照不同。巨噬细胞肾外1-α-羟化酶不同于肾羟化酶，因为它不受甲状旁腺激素的调节。5相反，它依赖于循环中的25d水平，或可能由细胞因子诱导，如干扰素(IFN) γ、白介素(IL) 1或肿瘤坏死因子(TNF) α。6此外，巨噬细胞24羟化酶是一种非功能性的剪接变体，因此，1,25 D的局部产生不存在负反馈。
维生素d和保护性免疫
在有效的抗生素出现之前，维生素D(在不知情的情况下)已被用于治疗感染，如结核病。肺结核病人被送到疗养院，那里的治疗包括暴露在阳光下，这被认为可以直接杀死肺结核。鱼肝油是维生素D的丰富来源，也被用来治疗结核病和增强对感染的一般保护。7
有多项横向研究表明，维生素D水平较低与感染增加有关。一份报告在1988年至1994年间研究了近1.9万名受试者。即使在调整了包括季节、年龄、性别、体重和种族在内的变量后，维生素D水平较低的个体(<30 ng/mL)比维生素D水平足够的个体更有可能自我报告最近的上呼吸道感染。8维生素D水平每年都会波动。尽管季节性感染的比率各不相同，夏季最低，冬季最高，但血清维生素D水平较低与感染之间的联系在每个季节都存在。另一项对芬兰800名新兵的横断面研究根据血清维生素D水平对男性进行了分层。9与维生素D水平较高(高于40 nmol)的新兵相比，维生素D水平较低的新兵在继发性上呼吸道感染的服役期间损失的天数明显更多。还有一些其他的横向研究着眼于维生素D水平和流感发病率10以及其他感染包括细菌性阴道病11和艾滋病毒。12、13所有这些研究都报告了维生素D水平较低和感染率增加之间的联系。
关于使用维生素D减少感染的潜在益处的研究结果并不一致，这很可能是由于一些方法上的问题。14最近一项设计良好的前瞻性、双盲安慰剂研究采用客观结果、鼻咽拭子培养(而非自我报告)和维生素D治疗剂量，结果表明，服用维生素D可使流感感染的发生率显著降低(42%)。15
维生素D对保护性免疫的有益作用部分是由于它对先天免疫系统的影响。众所周知，巨噬细胞通过toll样受体(TLRs)识别细菌感染的替代物脂多糖(LPS)。tlr的参与导致一系列的事件，产生具有强杀菌活性的多肽，如抗菌肽和β防御素4。16这些肽与注入的细菌共定位于吞噬小体中，在那里它们破坏细菌细胞膜并具有有效的抗菌活性。17
维生素D在天然抗菌反应中起着重要作用。tlr结合导致1-α-羟化酶和VDR的表达增加。17、18这导致1,25 D-VDR-RXR异源二聚体与抗菌肽和β防御素4基因的维生素d反应元件结合，并随后转录这些蛋白质。抗菌肽的转录完全依赖于足够的25d。17现在很清楚，β防御素4的转录需要核因子κB与β防御素4 RNA上适当的反应元件结合。19TLR 2/1信号转导促进IL-1受体接触，导致核因子κB转位到其结合位点。19
维生素d和自身免疫性疾病
越来越多的流行病学证据表明，维生素D缺乏与自身免疫性疾病有关，包括多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎(RA)、糖尿病(DM)、炎症性肠病和系统性红斑狼疮(SLE)20.)。在MS、自身免疫性糖尿病和RA中，低血清维生素D预测未来自身免疫性疾病发展的报道已经发表。研讨会也有数据表明子宫内维生素D暴露减少与胰岛细胞自身免疫有关。24孕妇孕期维生素D摄入量较低的孕妇子宫内维生素D暴露较低，其胎儿有发展自身免疫性糖尿病的风险，这与统计上增加的婴儿胰腺自身免疫性风险有关。
维生素D还被证明能促进现有自身免疫性疾病的进展。在一项研究中，对161例早期未分化结缔组织病患者进行了平均超过2年的随访。25多数患者未进展，仍处于未分化状态。35例(21%)患者出现明确的风湿病诊断，包括RA、SLE、混合结缔组织病和干燥病，而126例没有进展。两组基线特征相似。重要的是，在发展为决定性疾病的组中，平均维生素D水平显著降低。
全球有很多关于狼疮患者维生素D状况的研究(综述于26)。患者体内的维生素D水平通常低于疾病患者或正常对照组。维生素D缺乏是非常常见的，通常超过50%的狼疮患者缺乏维生素D水平和严重缺乏(维生素D水平<10 ng/mL)是常见的。在许多但并非所有的研究中，疾病活动与维生素D呈负相关。在其他自身免疫性疾病如MS和RA中也观察到维生素D水平低与疾病活动和严重程度之间的类似相关性。的观众
维生素d和免疫功能
维生素D对免疫系统中的细胞有很多作用。抑制B细胞增殖，阻断B细胞分化和免疫球蛋白分泌。31、32维生素D还能抑制t细胞增殖33结果是由T转变而来H1到aH2表型。34、35此外，它影响T细胞的成熟，偏离炎性T细胞H17个表型36、37并促进T调节细胞的诱导。38-41这些作用导致炎症细胞因子(IL-17和IL-21)的产生减少，而抗炎细胞因子如IL-10 (图1一个)。维生素D对单核细胞和树突状细胞也有影响。它抑制单核细胞产生炎症细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α。42此外，它还抑制DC的分化和成熟，并保持不成熟表型，这可以通过降低MHC II类分子、共刺激分子和IL12的表达来证明43-45（图1 b)。
1,25维生素D对T细胞的影响包括抑制T细胞增殖，从T细胞增殖到T细胞增殖H1到aH2 .发育，抑制TH17细胞的发育和促进T调节细胞。B, 1,25维生素D对单核细胞和树突状细胞的影响包括抑制单核细胞产生炎症细胞因子和抑制DC的分化和成熟。
在自身免疫和自我耐受丧失的背景下，DC分化和成熟的抑制尤为重要。成熟DC向T细胞呈递抗原会促进对该抗原的免疫反应，而未成熟DC呈递抗原则会促进对该抗原的耐受。正常状态下，从生理细胞死亡到细胞更替，自身抗原丰富。然而，这些自我抗原通常是由不成熟的树突状细胞呈现的，从而维持对自身的耐受性。
由于维生素D对免疫系统功能的重要性和深远的缺陷在自身免疫性疾病,以及缺乏有活动性疾病的相关性,一个重要的问题是自身免疫性疾病的免疫成分是否能够适当地回应维生素D的免疫细胞(B细胞,多种自身免疫性疾病中的免疫成分对维生素D的免疫调节作用似乎有反应。不同自身免疫性疾病中的免疫成分对维生素D的反应如下:维生素D可部分逆转狼疮患者B细胞的异常。活动性狼疮患者B细胞自发产生的和刺激产生的免疫球蛋白通过与1,25维生素D预孵育细胞显著减少。46此外，与维生素D预孵育显著减少自发产生的抗dna抗体约60%。46T细胞:来自MS患者的T细胞对维生素D有反应。来自MS患者和对照组的受刺激CD4细胞的增殖在增加维生素D浓度的预孵育后同样受到抑制。27此外,TH来自对照组和MS患者的17极化T细胞在与维生素D孵育时均有反应;两者都随着IL-17和γ IFN的减少而下调。27单核细胞:维生素D抑制单核细胞产生炎症细胞因子(IL-1和TNFα)。正常对照和自身免疫性糖尿病(1型或潜伏性自身免疫性糖尿病)患者的单核细胞产生的细胞因子在维生素D的作用下显著减少。47tlr4的刺激由LPS或leipoteichoic acid同样被维生素D所抑制。47树突状细胞:狼疮树突状细胞易受维生素D的影响。与维生素D预培养可抑制脂多糖诱导的树突状细胞成熟，从而抑制人白细胞抗原II类和共刺激分子的表达。狼疮细胞对LPS刺激的反应同样被维生素D抑制。48此外，维生素D影响红斑狼疮中IFN特征的表达。干扰素由浆细胞样树突状细胞产生;IFN信号是指狼疮患者外周血单个核细胞中IFN-α-诱导基因过表达。49大约50%的患者出现该特征，并与疾病活动相关。百分比较我们观察到，与正常血清维生素D相比，血清维生素D低的狼疮患者中ifn诱导基因过表达(图2一个)。这些ifn诱导基因的表达在狼疮患者服用维生素D后可能减少(图2 b)。事实上,我们已经观察到的是干扰素反应,IFN-inducible基因的表达减少,2.1倍更有可能发生在维生素D-supplemented狼疮患者(未发表的数据、Ben-Zvi I)。目前,双盲,安慰剂对照国家卫生研究院试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT00710021)评估维生素D抑制SLE患者IFN信号的潜在能力。
A、2个IFN-α-诱导基因Mx1和Ifit1在维生素D缺乏(≤20 ng/mL)和充足(>20 ng/mL)的SLE患者中的相对表达。通过逆转录酶-聚合酶链反应测定这些基因在临床稳定SLE患者外周血单个核细胞上的相对表达。血清维生素D低的SLE患者IFN-α-诱导基因的表达较高(未发表的数据，Ben-Zvi, I)。B, 3个IFN-α-诱导基因(mx, Ifi1和Ifit44)在治疗前后的相对表达(+D)3.)补充维生素D3.3例SLE患者。补充维生素D可降低IFN-α-诱导基因的表达(未发表的数据，Ben-Zvi, I)。
结论
除了钙和骨稳态外，维生素D还具有重要的功能，包括调节先天和适应性免疫反应。维生素D缺乏在自身免疫性疾病中很普遍。免疫系统细胞能够合成维生素D并对其作出反应。自身免疫性疾病中的免疫细胞对维生素D的改善作用有反应，这表明补充缺乏维生素D的自身免疫性疾病患者的有益作用可能超出了对骨骼和钙稳态的影响。
参考文献
请求的权限
如果您希望重用本文的任何部分或全部内容，请使用下面的链接，该链接将带您访问版权许可中心的RightsLink服务。您将能够获得一个快速的价格和即时的许可，以许多不同的方式重用内容。