文摘
右心室(RV)舒张压刚度增加肺动脉高血压(PAH)患者。我们调查是否房车舒张期僵硬与临床进展和评估相关的贡献房车壁厚房车收缩期和舒张期僵硬。
使用single-beat压力-容积分析,我们确定房车收缩末期倒电容(E西文)、动脉倒电容(E一个),RV-arterial耦合(E西文/E一个)和房车舒张末期倒电容(刚度、E艾德)控制(n = 15),基线PAH患者(n = 63)和治疗PAH患者(> 5年生存n = 22和生存5年< n = 23)。
我们观察之间的关联E艾德和临床进展,基线E艾德> 0.53毫米汞柱·毫升1与预后差相关(age-corrected风险比0.27,p = 0.02)。在治疗患者中,E艾德高患者的生存<比患者5年生存> 5年(0.91±0.50吗与0.53±0.33毫米汞柱·毫升1,p < 0.01)。Wall-thickness-correctedE艾德值在PAH患者存活率> 5年没有不同于控制值(0.76±0.47与0.60±0.41毫米汞柱·毫升1分别不明显),而在生存患者(< 5年,值显著高于1.52±0.91毫米汞柱·毫升1p < 0.05与控制)。
房车舒张期僵硬与临床进展在基线和PAH患者治疗。房车舒张期僵硬解释为增加壁厚>患者5年生存,而不是那些幸存的< 5年。这表明内在心肌变化中发挥独特的作用解释房车舒张期僵硬在PAH的不同阶段。
文摘
右心室舒张期僵硬与临床进展在基线和PAH患者治疗http://ow.ly/K15me
介绍
在肺动脉高血压(PAH)、肺血管重塑导致典型的肺动脉压力增加四倍。右心室(RV)应对这种压力增加了转换从低压到高压泵。只要这个适应过程成功,心输出量和氧供应所有器官都放心。重要机制适应压力的增加包括增加肌肉质量和增强内在肌细胞收缩性。适应在PAH患者描述和解释观察到的房车收缩压增加倒电容(E西文;PAH患者的心室收缩功能)(1- - - - - -6]。
然而,潜在的后果房车收缩期适应增加心肌僵硬和受损的放松。事实上,我们最近显示,PAH患者[RV舒张功能受损1]。心肌细胞肥大、纤维化和硬化RV所有似乎导致观察到的房车舒张期僵硬(1]。然而,这种分析在终末期PAH患者。因此,目前尚不清楚是否房车舒张障碍已经扮演了一个角色在疾病的早期阶段,以及是否与临床进展相关。因为房车肥大已经出现在疾病的早期阶段,它可以是假定的房车的初始增加舒张压刚度是解释为壁厚的增加。这与晚期PAH,进一步增加舒张压刚度可能与内在肌节加劲。因此,本研究的目的是:1)调查是否增加房车舒张期僵硬与基线和治疗的临床进展PAH患者;2)评估RV房车壁厚的贡献舒张期僵硬在不同疾病阶段;和3)来描述在后续房车舒张压刚度的变化。
方法
主题:控制、基线和治疗情况
所有患者被诊断为特发性和遗传PAH VU大学医学中心(阿姆斯特丹,荷兰)在8月10日,1989年和2014年2月25日(n = 267)进行评估包含在当前的研究中(7]。部分病人的选拔程序一直在前面描述的(6]。
评估的舒张压刚度之间的关系和临床进展和房车收缩期适应,基线首次治疗患者数字存储优质房车压力录音和心脏磁共振成像(MRI)表现在4周的右心catheterisation包括(n = 63) (图1)。原因排除患者:没有存储房车压力曲线在诊断时(n = 48)和房车压力曲线质量差(n = 15)。
舒张压高刚度之间的关系和临床进展进一步评估治疗的病人。此外,这些患者被用来确定1)房车舒张压刚度之间的关系和房车收缩期适应和2)之间的交互房车壁厚和房车收缩期和舒张功能(图1)。我们回顾性确定的可用性高质量房车压力曲线在随访记录,4周内的心脏MRI特发性和遗传PAH患者出现在我们医院。我们包含了这些测量基于患者存活时间后随访评估。病人还活着,谁有一个后续的测量时间< 5年后不包括在内。其余患者幸存> 5年或死亡或接受肺移植。这些患者被分为两组,即。< 5 > 5年生存后,后续的测量。后者,只有两个22包括患者随访期间一个事件。
为了评估舒张压刚度的变化在治疗下,我们进行了后续分析的子组(n = 30)的基线患者人群房车压力曲线和心脏MRI 0.5 - -2.5年后基线测量。
科目指之间的VU大学医学中心1月1日2003年1月1日,2014的评价肺动脉高压,但人正常肺动脉压力(平均肺动脉压力(肺动脉平均)< 20毫米汞柱)作为控制如果房车压力记录伴随心脏MRI (n = 15)。由于回顾性的临床目的,本研究使用数据获得的医学伦理审查委员会VU大学医学中心并不认为这项研究的范围涉及人类受试者的医学研究。因此,没有获得额外的批准。
右心catheterisation
右心catheterisation如前所述执行(6]。详细描述中可以找到在线补充材料。肺动脉平均在至少两个呼吸周期平均。通过测定心输出量直接菲克法或热稀释法。中风成交量计算为心输出量除以心率。心输出量和中风被索引的身体表面积体积。计算总肺血管阻力(TPVR)和肺动脉平均除以心输出量。
心脏核磁共振
磁共振图像都是获得使用1.5特斯拉Avanto或奏鸣曲MRI系统配有six-element相控阵线圈(德国西门子医疗解决方案,埃朗根)如前所述[6]。一堆极震区图片拍摄于屏息,每片一片厚度和interslice 5毫米的差距。房车数量和质量是由手工画心内膜和心外膜边界end-diastole和end-systole使用质量分析软件(而Medis医学成像系统、莱顿、荷兰)。End-diastole被定义为心电图的非线性波的出现。End-systole确定视觉作为最小的体积在心动周期。相对壁厚计算房车质量除以房车舒张体积。房车射血分数(RVEF) = (RVEDV−RVESV) / RVEDV×100%,地方RVEDV是RV房车舒张末期容量和RVESV收缩末期容积。
压力-容积分析
数据分析的一部分被描述之前(1,6,8]。详细描述的数据分析可以发现在网上补充材料。的斜率收缩末期压力-容积关系(E西文)计算如下:E西文= (Piso−肺动脉平均)/(产品类别−ESV)。房车isovolumic压力(Piso每打决心根据single-beat年代的方法unagawa和同事(9,10]。动脉倒电容(E一个衡量后负荷)肺动脉平均除以中风体积计算。RV-arterial耦合(RV收缩期动脉适应负载)然后计算之间的比率E西文和E一个。舒张压刚度评估舒张末期倒电容(E艾德)。舒张期压力-容积关系确定如前所述(见在线补充材料)1]。在先前的研究1),我们使用β(舒张压刚度常数)指数所描述的压力-容积关系公式Pe =α(Vβ−1)(图2自β)。描述只有舒张末期压力-容积关系的一部分,我们使用E艾德在目前的研究。E艾德计算舒张期压力-容积关系的斜率在end-diastole在以下公式:使用α和βαβ·e·(β·产品类别)(图2一个)。图2b显示E艾德和β相关(r 0.84, p < 0.001)。
统计分析
数据提出了均值±扫描电镜、,除非另有说明。一个假定值< 0.05被认为是显著的。生存时间的计算诊断死亡(死亡率)或肺移植。后续一直持续到3月1日,2014年。kaplan meier分析二分E艾德基于中值和接受者操作特征(ROC)派生的截止值(网络图S1)。这些参数和生存之间的关系是由Cox回归分析进一步探讨校正年龄差异。此外,单变量Cox回归分析用于评估连续房车收缩压和舒张压之间的关系指数和结果。患者基线患者分为高、低的特点E艾德测试使用一个独立的学习任务或Mann-Whitney测试,根据正态分布。卡方测试是用于比较分类变量。单向方差分析使用Bonferroni多重比较检验或克鲁斯卡尔-沃利斯测试执行和邓恩的多重比较,根据正态分布,比较控制和PAH患者的治疗组。线性回归分析是用于评估之间的关系E艾德和E西文。治疗反应是评估使用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验。
结果
房车舒张压刚度之间的关系和临床进展
调查是否房车舒张期僵硬与临床进展,我们首先比较基线患者的临床特点有高低房车舒张期僵硬(median-based截止值0.53毫米汞柱·毫升1)。表1表明患者舒张期僵硬有较高肺动脉平均高,TPVR,右心房压力(mRAP)相比,患者舒张压较低的刚度。房车卷在两组相似;高舒张期僵硬患者表现出更低的房车射血分数和更高的房车质量和相对壁厚。有趣的是,压力-容积分析显示,尽管高后负荷出现在患者舒张期僵硬,RV-arterial耦合是相似的。生存分析基于基线值的房车舒张期僵硬表明age-corrected高舒张期僵硬患者的生存情况(图3)。类似的结果观察当使用ROC分析最优E艾德截止值的在线辅助材料(图S1)。单变量Cox回归分析对房车功能指标使用连续变量显示更高E艾德(风险比(人力资源)2.24,95%可信区间1.05 - -4.80;p = 0.037)和高β(HR 4.75, 95%可信区间1.43 - -15.85;p = 0.011)是更糟的结果。房车的收缩功能指标,降低RVEF (HR 0.94, 95%可信区间0.90 - -0.99;p = 0.011)和低E西文/E一个(HR 0.15, 95%可信区间0.03 - -0.69;p = 0.015)是更糟的结果。mRAP,心输出量和E西文这种分析的结果没有显著相关(mRAP人力资源1.07,95%可信区间1.00 - -1.16;p = 0.056;心输出量人力资源0.64,95%可信区间0.38 - -1.07;p = 0.090;和E西文人力资源1.24,95%可信区间0.73 - -2.10;p = 0.430)。
进一步调查房车舒张压刚度之间的关系和临床进展在PAH患者中,我们对待病人分为两组:1)生存> 5年后随访心脏catheterisation(多环芳烃> 5年)和2)死亡发生在5年的随访心脏catheterisation(多环芳烃< 5年)。表2显示一般特征,PAH患者的血液动力学和心脏MRI测量结果> 5年和多环芳烃< 5年以及控制对象。正如所料,多环芳烃< 5年RVEDV较高和较低的RVEF PAH相比> 5年。观察没有区别E西文和E一个在多环芳烃> 5年和多环芳烃< 5年,虽然E西文,E一个和E艾德都是增加控件(相比图4)。然而,在多环芳烃< 5年,但不是在多环芳烃> 5年,减少RV-arterial耦合恰逢房车舒张压刚度增加。在一起,这些数据表明,房车舒张期僵硬与临床进展密切相关的基线和PAH患者治疗。
房车相对壁厚和舒张期僵硬在不同疾病阶段
调查是否增加E西文和E艾德在多环芳烃> 5年和多环芳烃< 5年房车增加壁厚的唯一结果,我们随后计算壁厚纠正吗E西文和E艾德值。可以观察到图5,E西文房车校正后仍继续增加壁厚值。相比之下,thickness-corrected墙E艾德值是正常的多环芳烃> 5年,而在多环芳烃< 5年墙thickness-correctedE艾德值显著增加。这些数据表明,舒张期僵硬在稳定病人可能主要归因于肥大,而在进步患者额外的内在因素可能发挥作用在增加舒张期僵硬。
房车舒张期僵硬和收缩期适应之间的关系
评估是否与受损的房车收缩压舒张压刚度适应,我们之间的关系进行了研究E艾德和E西文/E一个和之间的E艾德和E西文在基线和治疗病人。在基线患者中,E艾德显示没有相关性E西文/E一个(右2= 0.01,p = 0.53),但弱相关E西文(右20.25,p < 0.001)。在治疗病人,没有相关性E艾德和E西文观察(右20.03,p = 0.264),只有弱的相关性E艾德和E西文/E一个观察(右2= 0.17,p = 0.005),这表明房车舒张期僵硬和收缩期适应在很大程度上是独立的过程。
改变房车舒张期僵硬接受治疗
调查舒张压刚度变化是否接受治疗,我们进行后续分析在基线PAH患者的一组中。在线表S1显示了一般特征和血液动力学的总组和子组在基线和随访。包括30个病人。基线和随访之间的平均时间为1.0年(四分位范围(差)0.8 -1.1年)。子群基线总人口的代表,作为没有观察到的一般特征和血液动力学的差异。
E艾德显示减少> 10%在20名患者在随访中。其余患者增加E艾德在随访中。绝对变化中值E艾德是-0.20毫米汞柱·毫升1(·毫升差-0.37 - -0.12毫米汞柱1,p = 0.061)。图6显示个人的变化E艾德在随访中。还显示了房车相对壁厚和在发生变化E艾德/相对壁厚。可以观察到,相对壁厚(p = 0.011),减少时间E艾德/相对壁厚没有改变接受治疗(p = 0.175)。
讨论
在目前的研究中,我们评估了房车舒张期僵硬群体的基线和治疗PAH患者和证明:1)舒张期僵硬与临床进展在基线和治疗PAH患者;2)舒张期僵硬在PAH患者生存治疗> 5年很大程度上是因为房车壁厚的增加,而在PAH患者生存的< 5年房车舒张期僵硬房车校正后仍增加壁厚;3)房车舒张期僵硬只是弱与受损的房车收缩期适应在PAH患者治疗,存在于基线PAH患者虽然没有关系;和4)房车舒张压刚度降低> 10%大多数PAH患者在随访中,但总体而言没有统计显著降低舒张压刚度可以观察到。
房车舒张期僵硬的临床重要性
以前大PAH患者队列研究已经证明了房车舒张期僵硬的临床load-dependent措施的重要性,如右心房压力,增加atrium-dependent房车填充,和长时间的房车isovolumic放松(11- - - - - -15]。特别是,右心房压力是其中的一个参数,经常被认定为预测多元的生存生存分析(11]。我们最近引进了一种新方法来评估房车使用single-beat装入独立地舒张期僵硬,舒张期压力-容积分析(1]。装入独立评估右心室舒张期僵硬科学是重要的,因为它提供了洞察RV的内在改变心肌超负荷的独立程度的压力。最近,Vanderpoolet al。(16]表明,房车舒张期僵硬与生存,但这种联系并不是观察修正为说唱时,肺动脉平均体积和中风。这个分析在混合组世界卫生组织(世卫组织)组我(包括结缔组织疾病有关的多环芳烃)和第二组肺动脉高压患者,仍未知是否装入独立房车舒张期僵硬与临床进展和特发性肺动脉高压患者右心衰的发展。因此,我们调查了临床进展和房车舒张压刚度之间的关系和观察到的一个协会和基线PAH患者治疗。
随后,我们感兴趣的房车舒张期僵硬和房车收缩期适应之间的关系。收缩期和舒张功能紧密调制在细胞水平钙通量和sarcomeric函数,和心室水平墙质量(13,17]。我们识别重要calcium-handling蛋白质的蛋白表达的变化表明延长舒张晚期PAH患者钙间隙组织样本(18]。此外,增加钙敏感性sarcomeric蛋白质可能添加到房车收缩期适应,那么钙需要获得一个类似的发展力1,18]。然而,同时增加钙敏感性会影响放松RV心肌细胞,从而导致舒张期僵硬的房车。因此,我们最近提议,在多环芳烃的早期阶段,房车舒张压刚度可能导致的适应机制诱导保护房车收缩期适应尽可能长时间,如心室壁质量和增加钙敏感性[19]。在以后的阶段,房车舒张压刚度将变得更加普遍由于加劲RV心肌细胞本身,这最终会阻碍房车收缩期适应在晚期多环芳烃(15,19,20.]。在这项研究中,支持这一假设提供了通过增加RV房车收缩压舒张期僵硬在基线PAH患者谁适应相对保存。此外,在对待PAH患者,房车舒张期僵硬恰逢房车收缩期适应受损。
的可能机制房车在PAH舒张期僵硬
获得进一步了解房车舒张期僵硬和收缩功能的机制在不同阶段的多环芳烃,我们计算收缩倒电容修正相对壁厚。我们使用相对壁厚(产品类别/ RV质量)作为控制体积和肥大的影响在收缩期和舒张期僵硬。壁厚校正后,房车收缩功能在所有PAH患者相比,增加了控制。这表明除了房车墙质量,增加内在改变心肌的收缩功能是重要的在确定增加PAH的房车。房车舒张压刚度修正壁厚没有不同于对照组的PAH患者生存> 5年。这可能表明,房车舒张期僵硬或稳定的多环芳烃只是月初房车收缩期适应的结果。在PAH患者生存的< 5年,房车舒张期僵硬是不成比例地增加壁厚的增加,这表明内在心肌改变发挥更多作用在确定舒张压刚度在更高级的多环芳烃。这样一个内在的改变可能由于hypophosphorylation房车心肌细胞加劲巨型sarcomeric蛋白肌小节,我们最近在房车的样本显示晚期PAH患者(18]。房车舒张期僵硬的另一个可能的机制可能是胶原沉积增加,尽管到目前为止只有小幅上涨房车纤维化已报告在临床多环芳烃(1]。
临床意义
与我们目前的研究表明,在一个大基线和治疗PAH患者队列房车舒张期僵硬与临床进展相关。房车舒张期僵硬在大多数病人减少> 10%,但没有统计显著降低总组分析。最小房车舒张压刚度下降之际,减少相对壁厚,表明治疗有很少或没有影响内在房车舒张期僵硬。这些发现应该进行进一步评估,强调需要进一步探索的附加价值确定舒张压刚度预测病人的结果。此外,未来的研究需要提供无创评估房车舒张功能的工具。目前可用的非侵入性技术(超声心动图和MRI-measured放松速度和填充模式)有显著的缺点(负荷依赖性),限制非侵入性的临床适用性装入独立房车舒张期评价(21- - - - - -23]。然而,研究评估左心室舒张功能不全患者的舒张压壁应变取得了可喜的成果,使舒张压壁应变未来可能的评估工具房车舒张功能不全在多环芳烃24,25]。
结论
我们目前的研究表明,房车舒张期僵硬与临床进展基线以及PAH患者治疗。此外,我们表明,房车舒张期僵硬在PAH患者生存治疗> 5年很大程度上是因为房车壁厚的增加,而在PAH患者5年生存的<房车舒张期僵硬的进一步提高是最有可能与其他心肌的内在变化。此外,房车舒张期僵硬只是弱与受损的房车收缩期适应在PAH患者治疗,虽然没有关系存在于基线PAH患者。
脚注
利益冲突:披露可以找到与这个手稿的在线版本www.qdcxjkg.com
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年8月27日。
- 接受2015年2月17日。
- 版权©2015人队