文摘
大型的、精心设计的,毒品治疗试验允许有用的进步在治疗和诊断的慢性阻塞性肺疾病(COPD)。两个主要的临床试验设计,提供证据有效性的随机对照试验(相关的)和观察性研究。相关的通常被认为是提供更坚实的证据,从观察性研究和获得可以生成信息二次分析除了主要研究查询。然而,在慢性阻塞性肺病,精心设计的comparator-controlled相关,虽然成功,已被证明有一定的局限性,如缺乏generalisability。观察性研究的结果,同时容易出现偏差,可以生成有价值的数据,还提供了有用的信息关于慢性阻塞性肺病治疗的疗效在当前管理指南。自2007年以来发表的综述主要集中在慢性阻塞性肺病研究(包括隆起、TIOSPIR ECLIPSE和COPDGene),和评估的影响等相关的和大型的观察性研究对慢性阻塞性肺病的知识,以及如何这些可能会影响未来的试验设计。
文摘
相关的和大型的观察性研究的结果对慢性阻塞性肺病的我们的知识作出了重大贡献http://ow.ly/J1rp0
介绍
过去的二十年里已经看到爆炸的研究的所有方面的原因和护理慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。这一努力反映了增加COPD疾病负担和死亡率(1- - - - - -3]。烟草消费仍然是主体,但不是唯一,慢性阻塞性肺病的原因(4),烟草使用的变化是在西方国家人口的疾病负担转移到一个年长的年龄(5,6]。戒烟仍疾病管理的核心,但一旦病人症状影响相对有限,此时COPD的医药相关成本大幅上升(6,7]。许多其他治疗方法研究了但没有逆转与COPD肺功能的丧失。
尽管如此,一个小的改善健康的常见疾病如慢性阻塞性肺病患者的比例可以有一个重要的医疗保健的影响。检测小病人治疗效果的差异,越来越多的人必须研究相对较长时间。这反映了缺乏可靠的中间标记预测临床变化,尽管最近努力寻求新的替代终点(8,9]。大量的科目也需要可靠地确定一个真正的治疗效果,疾病的异质性和它的一些主要成果的间歇特性,如急性加重(10]。而随机对照试验(相关的)保持最好的方式建立治疗方式是否有效,人们担心他们的generalisability11- - - - - -13]。因此,有越来越多的强调观察“真实世界”的研究中,患者群哪里收集在一个管理数据库,随后跟着。获得的数据是互补的,相关的和成功的临床护理一体化这两个不同的意见仍然是处于起步阶段(表1)。
大约7年前,作者之一(P.M.A.公司)回顾了现有数据生成的大型临床试验在慢性阻塞性肺病15]。几个问题考虑然后在新的研究已经被解决。更大的临床研究的数据,其中一些报道或正在进行中,可能会提供问题的答案,但在2007年没有解决。
我们进行了文献综述慢性阻塞性肺病研究招收> 500名参与者(任意阈值一开始就同意)。我们补充这个数据从个体研究我们,支持或挑战更大的试验报告。我们确定了总共74项研究,包括49相关和25个观察性研究。不可避免地,我们一直选择和更多个人信息研究讨论的话题是网上提供的补充材料。我们也吸引读者的注意力网上有用的证据表来自英国国家临床健康研究所和卓越的2010年的药物治疗慢性阻塞性肺病(16]。
自2007年以来进展慢性阻塞性肺病的概念
2007年,最大的慢性阻塞性肺病治疗研究是在慢性阻塞性肺病走向革命的卫生(火炬)试验,涉及超过6000患者随访3年(17]。这已经被加入了理解潜在的长期影响函数Tiotropium(提升)研究[18),同样数量的患者随访4年,和最近的Tiotropium安全性和性能Respimat (TIOSPIR)研究中,其中17 137人之后,直到> 1000年去世后,提供≥2年的数据,85%的这大量的科目19]。我们回顾了一些困难的统计方法来表达2007年急性加重。随后的数据表明,急性加重集群在时间20.),从而证明了复杂的统计方法用于描述这些事件(21]。识别新的恶化的时间治疗后随机等大型研究被用于预防与Tiotropium在慢性阻塞性肺病急性加重(POET-COPD)研究[22]。然而,第一个事件的时间不是一模一样的事件总数有经验。此外,监管机构可能要求其他主要结果措施;因此,目前大多数研究报告模型恶化率和时间先恶化。
在大多数研究中,加重确定需要改变治疗,特别是抗生素的处方和/或糖皮质激素。更大的敏感性检测恶化症状是由每日日记卡记录。最近,慢性肺疾病的恶化工具Patient-Reported结果(EXACT-PRO)已被证明是有效地定义这些事件的决议(23]。然而,仍然有不确定性决定当事件已经结束,EXACT-PRO,当它开始。无论使用何种方法,事件的总数大于依靠treatment-defined发作,这意味着更少的个人需要加以研究,以确定治疗是有效的。
到2007年,支气管扩张剂可逆性的有效性测试被挑战,很大程度上由于数据吸入类固醇的阻塞性肺疾病在欧洲(伊索德)研究[24]。随后,支气管扩张剂可逆性测试的局限性得到了精心收集的数据提升试验,其中Tashkinet al。(25)表明,绝对增加在1 s (FEV用力呼气量1支气管扩张剂后)与肺功能基线。这使得一个可逆反应不太可能在严重疾病体积标准纳入定义(24]。没有基线可逆性状态之间的关系和随后的临床进展24]。这些发现证实了同样广泛观察慢性阻塞性肺病纵向识别预测评价的替代终点(ECLIPSE)纵向观察性队列研究[26),发现FEV绝对增加1中度慢性阻塞性肺病患者是类似于健康的吸烟者。这个话题已详细审查(27]。
肺气肿的内部结构和功能的异质性的重要性肺承认2007年净(国家肺气肿治疗试验),表明,肺减容手术更安全、更有效的在上部叶的肺气肿患者(28]。类似的问题适用于医疗(支气管)时肺减容的方法,如阀门的植入,线圈或胶封闭航空公司已经使用(29日]。尽管这项研究规模仍相对温和,几乎总是小于我们预定义阈值的500参与者,他们从更大规模的研究,某些疗法加强观察病人需要谨慎选择。例如,患者相对保存大叶性裂缝更有可能显示功能改进后支气管内瓣膜位置(30.]。更多的最近的研究强调了需要量化的程度间接通风如果医疗肺容积程序有重要作用(31日- - - - - -33]。这些技术已成为越来越受欢迎,但我们仍然缺乏足够数量的适当定义的研究主题,随访时间足够长,以确保病人的风险和随后的好处是合适的。发展中这种医疗技术试验(和维护致盲)将是未来几年的挑战。
相关的药物治疗
许多问题已经被相关的研究在过去的7年。火炬[17]以来,只有一项研究认为总体死亡率作为其主要结果(19]。相反,重点是减少慢性阻塞性肺病急性加重的数量,反映了这些事件的临床和经济影响。许多研究还报告健康状况的变化,主要使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ),尽管现在有越来越多的慢性阻塞性肺病评估测试(34]。到目前为止,只有有限的数据表明治疗改善患者的健康状况也不显示恶化率的减少。治疗有症状的患者没有发作,更温和呼吸量测定法损伤仍是经验。更新试验与早期干预点无疑会增加。
在已经解决下面的问题。
常规使用的吸入长效毒蕈碱的拮抗剂修改FEV下降1吗?
这是提升的主要终点试验(18),患者随机tiotropium或正常背景之上的安慰剂治疗。没有显著差异FEV的下降速度1,尽管70%的参与者也采取其他,(可能)有效的长效吸入药物。
是一个吸入皮质类固醇/长效β-agonist组合比长效毒蕈碱的拮抗剂在预防发作?
2年期调查新标准预防减少急性加重(激励)试验随机严重COPD患者和至少一个先前的恶化(35]接受吸入激素(ICS) /长效β-agonist丙酸氟替卡松加沙美特罗(腊八粥)组合每天两次,或每日一次tiotropium。没有恶化率的差异之间的团体,事件是否由医疗使用或日记卡。然而,有更多的人死亡,人住院,辍学生在接受治疗的病人中,长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛),在这组和健康状况有点糟糕。有担忧是否退出ICS夸大了这些影响,但这似乎并未如此,类似的研究在治疗手臂撤军前3个月。有发作的治疗方式的差异,对联合治疗更多的病人接受治疗用抗生素和糖皮质激素更多的课程为病人服用tiotropium规定。
每天的腊八是有效的在恶化,每日一次喇嘛预防?
POET-COPD调查者随机,跟踪调查了7376名患者1年(22]。他们发现,显著减少急性加重发生在患者接受每日一喇嘛比每天腊八,无论背景使用ICS。这是否反映了一种特定的药物受益于阻塞毒蕈碱的受体或者是更好的结果持续bronchodilation仍不清楚。一个同样well-powered,双盲试验对比的一个新的每天换一次腊八tiotropium将是受欢迎的。目前的数据显示,每天换一次腊八indacaterol至少是一样有效的tiotropium在这方面(36- - - - - -39]。
两个支气管扩张剂比一个预防恶化吗?
每天换一次吸入腊八新药的发展,如indacaterol vilanterol olodaterol,以及新的喇嘛,如umeclidinium aclidinium和格隆,意味着这个问题可以得到解决和这些代理也可能是研究单一代理。迄今为止最大的试验报告临床端点以及肺功能,引发研究[40),而与QVA149 bronchodilation (indacaterol和格隆)与格隆和tiotropium孤独,并发现两个支气管扩张剂比一个减少急性加重。减少这种差异很大程度上是由一个事件定义为轻度症状恶化,而不是那些需要药物治疗。其他几个大型研究显示一般等价的喇嘛和腊八药物FEV的每天一次1(38,41- - - - - -43]。
并添加一个支气管扩张剂的ICS进一步减少发作?
每日一次汇集的数据来自两个试验ICS fluticasone糠酸盐添加到每日一次腊八vilanterol表明这个问题的答案是“是的”。结合ic /腊八治疗发作减少了大约20%,最明显100/25-µg剂量的这种组合时使用(44]。降低恶化率被认为即使吸入类固醇不改善FEV1,这表明皮质类固醇的影响可能是由肺功能变化的机制独立。每天两次添加布地奈德/ formoterol tiotropium减少早上症状和发作的3个月爬试验(45),但更多的研究检查ICS的好处除了双重支气管扩张剂治疗是必要的。期间吸入类固醇的最近报道撤军优化支气管扩张剂管理(智慧)研究表明,ICS可以安全地撤回如果提供双重支气管扩张剂,可提供进一步的见解有多少人需要这种形式的抗炎治疗46]。
可以全身抗炎剂,如phosphodiesterase-4抑制剂,减少发作?
我们的答案的数据在2007年是“不”15]但现在这一切都改变了,因为一个更具体的“风险”组COPD患者的表型严重疾病,慢性支气管炎和发作史的研究(47]。再一次强调,更好的配合治疗患者表型的进化。唯一许可的药物在这个类中,roflumilast,减少的数量corticosteroid-treated加重了∼17%,和改善肺功能恶化的速度,无论使用长效吸入支气管扩张剂(48]。汇集数据分析从最初的研究表明,roflumilast特别受益的人们在基线和更频繁的发作,一般来说,roflumilast治疗患者经常转向一个罕见的恶化表型(48]。然而,目前尚不清楚是否roflumilast治疗将减少发作的病人接受ICS /腊八或三联疗法治疗,应重点解决的一个点,当反应的研究报告的结果(49]。
长期抗生素减少恶化利率吗?
三个试验解决了这个问题,相当一致的积极成果。年代eemungalet al。(50)对109名病人接受每天红霉素或安慰剂,发现少发作的病人使用抗生素治疗。这是确认在较大,1年,美国国家心、肺、血液机构资助的研究lbertet al。(51)报道,发作减少27%。在进一步的研究中,间歇用抗生素治疗未能改善临床反应的预先确定的主要终点30天,定义为一个治愈或改善症状,但降低恶化率(52]。尽管有这些令人鼓舞的结果,依然有大量的担忧无限制的处方的抗生素预防。到目前为止,研究只持续了1年和有心血管安全性的担忧在急性感染(使用阿奇霉素53]。然而,一个更大的担忧是产生广泛的抗生素耐药性的风险,这与间歇性大环内酯物处方已经看到,在减少抗生素的时代发展管道(51,54]。进一步的研究来定义哪些病人最有可能受益(为了试图限制抗生素的使用这些人(55]),抗生素的风险/效益比最好的安全和抗生素耐药性感应迫切需要。
从相关的意想不到的好处
经典,设计相关的回答一个重要问题。然而,重要的观察了第二个随机对照试验数据的分析,这些影响我们如何管理慢性阻塞性肺病。尽管隆起主要是一个研究,希望修改肺功能的下降速度与支气管扩张剂(18),它还进行了仔细随访所有参与者在意向性治疗基础上。因此,它给了一个明确的信号对死亡率、支气管扩张剂治疗的潜在益处是显著降低的随机治疗期(56]。火炬,这是为了确定是否抗炎治疗可以修改死亡率(17提供数据),巧合的是肺功能下降,可能是最后的安慰剂对照分析治疗严重疾病(肺功能下降57]。这火炬的预先计划分析数据显示,所有活动FEV治疗降低的速率下降1∼70%,安慰剂组受试者,几乎没有区别的积极治疗。多少好处是由于选择性安慰剂患者病情加重的后续损失尚不清楚。然而,火炬传递提供了迄今为止最有力的证据为药物治疗在疾病进展的影响。有趣的是,当提升分析局限于病人没有背景药物,FEV tiotropium也减少的速度下降1(58]。如支气管扩张剂反应(26),FEV的速度下降1在基线肺功能而异,最快FEV在那些不那么严重1障碍(57]。这个想法是由最近的支持事后审查原始肺健康研究的数据,那些温和的疾病和气流阻塞显示最快速失去肺功能(59]。这些观察结果将不可避免地改变阈值对未来进入慢性阻塞性肺病试验。
火炬和隆起确定spirometrically那么严重的慢性阻塞性肺病患者的治疗效果,与福利恶化的数字和肺功能下降(17,18]。同样,每一个研究发现有明显的季节性差异的急性加重的风险,至少在温带气候,找到支持POET-COPD试验数据的进一步分析(60]。这些数据对医疗保健计划和临床试验的设计。
最后,隆起证实微分辍学的病人随机安慰剂仍然发生即使皮质类固醇撤退是不承担18),使损失的患者在随机研究中一个重要的替代标记上的治疗效益。火炬数据集的分析来确定选择性病人显示这些损失加剧或两倍多的SGRQ得分> 6单位恶化随着时间的推移,最有可能退出(61年,62年]。
其他大型研究产生有趣的二次分析。POET-COPD试验调查人员确定一个特定的遗传差异的患者更有可能受益于被给予一个喇嘛比腊八治疗(63年]。该实用程序的常规练习,个人化药物流行时,仍不清楚。
药品安全
以及建立功效,大型相关的不良事件提供一个健壮的数据库搜索,怀疑和未预料到的。特别关注在火炬研究骨质疏松的风险和白内障患者接受ICS (17]。骨矿物质密度和眼睛的详细随访检查建议的风险没有增加这些(17,64年]虽然骨头和眼科疾病的背景率高,等常见的慢性阻塞性肺病并发症可能模糊信号。火炬识别风险增加的肺炎患者随机ICS (65年],由激励数据证实[66年]。这些事件发生在老年患者更严重的慢性阻塞性肺病,但基线人口统计学没有预测个体在特定的被给予ICS时患肺炎的风险。回顾日记卡数据激励研究表明,肺事件的过度ICS治疗后由于未能改善报告或隐瞒COPD恶化[66年]。潜在的辐射数据没有收集到这些早期的研究,但包括的一部分fluticasone糠酸盐计划和确认这ICS(放射检查确诊的肺炎也与44]。是否同样适用的布地奈德,而不是fluticasone-related化合物尚不明朗。数据的汇总分析1年期布地奈德研究慢性阻塞性肺病的风险没有增加肺炎(67年),发现后续数据库支持的一项研究[68年]。最近的数据在fluticasone furoate-vilanterol表明,一些人更容易患肺炎(69年]。之前那些有较低的身体质量指数和肺炎肺功能较低水平(FEV历史1< 40%)的比值比肺炎事件milder-stage的15倍,病人营养更好。密切关注这些数据也强调了一个非常低的水平,接种肺炎球菌疫苗研究参与者的20%或更少。总的来说,这些数据可能会出人意料地有用的日常管理这样的病人,但到目前为止,不可靠地识别这些特定ICS治疗肺炎的风险。希望他们会促使临床医生与病人讨论疫苗接种。
仍有支气管扩张剂治疗的心血管安全性的担忧。火炬数据可靠,发现没有LABA-treated病人死亡的风险增加心血管疾病的风险,并降低总体心血管死亡率在那些接受ICS (70年]。担心吸入antimuscarinic药物的潜在风险提出了隆起的出版的时候,虽然这大型数据库和分析其他汇集tiotropium数据随后向监管机构保证没有风险增加(18,56,71年]。尽管Respimat软雾吸入器的荟萃分析(勃林格Ingleheim、殷格翰集团、德国)表示,有一个与安慰剂相比,死亡风险增加(72年),这是一个非常大的反驳tiotropium的直接比较通过HandiHaler(勃林格殷格翰集团)Respimat两剂,形成TIOSPIR试验的基础(19]。这些数据是可靠的,具有最高剂量的tiotropium由软雾最低死亡率的研究。
其他药物用于慢性阻塞性肺病有药物可预见的副作用如roflumilast头痛、腹泻和恶心,导致大量的病人取款的早期治疗(47,73年]。
观察性研究
并不是所有的问题都可以回答相关的,有时需要新知识创新刺激治疗。过去5年中增加了观察性研究的热情,通常在大群病人之后(主义)的医疗数据库或更强劲更小但更严格定义的研究与评估各种生理、放射学和生化结果。最著名的,ECLIPSE (74年]和COPDGene [75年),有前瞻性地招募了大量的患者(分别为000∼2100和> 10)。一系列的新基因被确定(76年)但主要临床收益来自更好的理解疾病进展的临床表型和预测77年],[最近审阅的78年,79年]。
ECLIPSE显示,并非所有患者肺功能进行性下降了3年的随访中,只有38%的人失去40毫升FEV1每年(80年]。这种变化与急性加重患者的数目,初始支气管扩张剂反应和血清俱乐部细胞分泌蛋白(CC-16)。急性加重的存在还发现了一个更快速的损失在串行计算机断层扫描(CT)肺组织,在第一项研究中描述没有选择COPD患者肺组织这种性质的损失(81年]。
这些观察研究发现了一个特定的“频繁exacerbator”表型,这一发现影响了后来许多的设计研究和治疗指导(71年,82年]。ECLIPSE数据表明这种表型是相对稳定的,可以从恶化之前被识别的历史和gastro-oesophageal回流的存在。恶化的重要性在COPDGene确认历史数据(83年),也发现亚临床肺血管疾病的重要性,个人与肺动脉与主动脉比> 1 CT扫描更可能经历一个恶化84年]。
波德(身体质量指数,气流阻塞,呼吸困难和运动能力)指数可以很好地预测死亡率在慢性阻塞性肺病85年),这可能被其他生物标志物数据增强。这个假设测试通过测量多个炎症生物标记,与温和的积极成果86年]。然而,大多数的预测价值,临床变量。死亡率数据也被用来定义最小重要的6分钟步行距离的距离,这是30米(87年),发现类似于使用其他的方法,从研究推导这个数字(88年]。
许多观察研究试图确定具体的COPD患者炎症亚型,和一些数据表明,炎症生物标记与急性加重和可以预测的结果89年,90年]。这似乎适用人群,但在个人层面上,结果令人失望,反映出大多数生物标志物的再现性差(91年]。这导致炎症标记物的概念,组织可能表明持续发炎状态,虽然个别异常可能随时间(91年]。选择人们这样做似乎确定ECLIPSE中的那些更高的恶化率研究[91年),但运营性这种观察仍是困难的和有争议的。
少了很多分歧关于慢性阻塞性肺病的异构特性92年- - - - - -94年)或其协会与其他重大疾病,特别是心血管、代谢、心理和骨的问题(95年,96年]。观察组有指导和影响慢性阻塞性肺病也提供数据来确定新提出的全球倡议慢性阻塞性肺疾病(黄金)分类97年)是临床上有用的。这已经被作者详细讨论,很明显,有一些限制新提出的系统(98年,99年]。虽然在黄金B组患者被认为是症状但在低风险的事件,他们的死亡率非常类似于少但exacerbation-prone C组患者症状(One hundred.]。了解这些组织的相对发生将是重要的,显然是受到病人是否在社区学习设置在医院或诊所。进一步分析大型队列研究应该澄清这个问题。
到目前为止讨论的观察性研究是专门组装回答问题对慢性阻塞性肺病的自然历史及其基因预测。然而,在费用和代表性方面有明显的优势在创建军团”在网上“从现有数据管理数据库。这些真实的研究generalisability潜力巨大,但尽管相当大的努力,他们的作者与类似的团体,他们仍然倾向于大量的潜在的偏见。尽管如此,他们有时产生重要的假设和提供唯一regulatory-approved和可接受药物治疗的危害的证据。有时,这些报告同意与生成相关数据从更具体地说,是肺炎的风险增加ICS的情况(67年,101年,102年]。结果ICS-treated肺炎患者承认没有比那些不接受这种治疗。这些研究还提供了现实可能比较不同治疗方法,可能无法进行相关的(68年]。这样的比较研究可以有价值,尽管这可能是限于倾向或案例匹配已知或提供数据。
数据库能够识别领域额外的不确定性。尽管大型TIOSPIR个随机对照试验排除增加死亡率的病人服用tiotropium弥漫配方(19),可能有一个患者肾功能受损的风险,荷兰的一项研究结果所显示(103年]。
我们需要在未来临床试验做什么?
尽管这里的进展报告,许多问题仍未得到解答。我们需要更多关于自然历史数据的“早期”慢性阻塞性肺病,当呼吸量测定法的损伤程度是轻微的。肺气道炎症和结构性变化的系统的描述仍然执行,也不清楚是否抗炎治疗加速或许可的分辨率戒烟后气道炎症。这是服从的研究,是一个优先级如果我们要干预主要结构损伤发生之前。同样,慢性阻塞性肺病在不吸烟者需要更好的特征,尤其是在发展中国家最近的报告表明,遵循不同的临床过程104年]。
我们需要清楚如何使用过多的新吸入药物在慢性阻塞性肺病。具体地说,我们需要一个或多个充分动力试验测试两个长效吸入支气管扩张剂是否优于单独,尤其是喇嘛组件。火花的数据表明,这可能是真的40),但不是决定性的。同样,病人的选择响应和吸入皮质激素的副作用的风险必须加以解决。初步数据表明,急性发作的响应取决于不同基线嗜酸性粒细胞计数(105年]但前瞻性收集的数据定义的敏感性和特异性eosinophil-guided治疗是必要的。更多的试验来确定治疗可以减少病人临床稳定后,类似于智慧研究[46),也将为未来的管理。额外的数据定义phosphodiesterase-4抑制严重的慢性阻塞性肺病的地方,最好的方法引入这种疗法不产生副作用,是受欢迎的,因为将研究目标长期抗生素预防高危病人恶化。如果这是加上更好的数据对抗菌素耐药性的风险,然后真正的风险/效益分析这一潜在重要的治疗是可能的。其他几个可能的选项中列出表2。
如前所述,相关不一定告诉我们如何有效地治疗将在现实世界中使用基于行政复审的临床实践和观察数据库总是有偏见的风险差异导致医生开出一个治疗。
使用计算机系统的一个令人兴奋的可能性是护理病人随机分配治疗和遵循进步他们的电子医疗记录。这种形式的务实个随机对照试验应用于日常实践是唯一可能的治疗方案之间存在着真正的平衡时,发生的一个条件,而往往很多临床医生和制药公司将允许。以这种方式获得的数据可以提供我们最好的机会充分了解有效的治疗和改善病人护理的真正价值。这些试验不会取代需要适当进行相关,而是将补充这些试验,希望允许我们建立一个更负责的方式了解治疗会影响慢性疾病如慢性阻塞性肺病患者。
确认
两位作者承认成员的支持和建议英国国家健康研究所国家呼吸系统疾病,进行了许多上述研究。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:医学写作支持这手稿是由大卫Candlish无知通信(Springer医疗,切斯特,英国)。这种支持是由阿斯利康的无限制的医学教育拨款。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年9月30日。
- 接受2015年2月1日。
- 版权©2015人队