文摘
diarylquinoline Bedaquiline,提高治愈率,当添加到耐多药结核病(mdr - tb)治疗方案之前的安慰剂对照,2期试验(TMC207-C208;NCT00449644)。当前阶段2、多中心、非盲、单组试验(TMC207-C209;NCT00910871)报告进行确认bedaquiline的安全性和有效性。
新诊断或以前治疗耐多药结核病患者(包括pre-extensively耐药(pre-XDR)一样,或广泛耐药(XDR)一样,收到了24周bedaquiline背景方案的抗结核药物继续根据国家结核病规划治疗指南。患者评估期间和120周后开始bedaquiline。
233年注册的病人,有63.5%的耐多药结核病,有18.9% pre-XDR-TB和16.3%有广泛耐药结核,87.1%有报名之前拍摄的二线药物。16例(6.9%)死亡。20例(8.6%)停止24周之前,最常见的是由于不良事件或MDR-TB-related事件。不良事件通常是那些通常与耐多药结核病治疗有关。功效的人口(n = 205),文化转换(丢失的结果分类为失败)在120周,72.2%和73.1%,70.5%和62.2%的耐多药结核病,分别pre-XDR-TB和广泛耐药结核病患者。
增加bedaquiline背景方案耐受性良好,导致好的结果在这与耐多药结核病临床相关的患者群。
文摘
Bedaquiline安全数据在一个广泛的病人治疗耐药结核病包括广泛耐药结核(C209研究)http://ow.ly/TcZBh
介绍
耐多药结核病(mdr - tb),定义为疾病所造成的结核分枝杆菌至少耐异烟肼和利福平,可能削弱进步的全球结核控制(1]。耐药性可能进一步恶化与耐药性的出现至少一个注射代理(硫酸卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星)或氟喹诺酮类原料药(2](认为pre-extensively耐药(pre-XDR)一样,一些作者(3])或两者(广泛耐药(XDR)一样)。000年估计有480耐多药结核病例发生在2013年,其中的9%是广泛耐药结核病[1]。据报道,其他∼50%的耐多药结核病患者治疗[反应积极1,4),承认这一比例可能更高的改善案例控股和改进监测的国家包括在合并数据集。响应率XDR隔离患者是非常贫穷的1,5- - - - - -8]。治疗结果来自40个国家的1269年广泛耐药结核患者据世界卫生组织(世卫组织)很穷,死亡率为35%,10%的失误,33%的失访,只有22%的人成功地完成治疗1]。新药目前急需改善方案(1]。
Bedaquiline diarylquinoline化合物,小说的抗结核作用机制(9),已经被授予加速或有条件批准在美国(2012年)和欧洲(2014)用于耐多药结核病,临时指导其使用所提供的人(10]。一项随机、安慰剂对照试验(TMC207-C208), 24周bedaquiline治疗耐多药结核病患者显著增加文化转化率(11]。不良事件(AEs)的总体发生率相似,但更大的死亡人数被认为bedaquiline组比安慰剂组(10 (12.7%)与2(2.5%),分别)(11]。基于分析第二阶段的中期业绩C208, bedaquiline是富有同情心的使用在2011年之前,在现在40个国家监管部门的批准。几组最近报告他们的经验从同情使用项目,它提供了访问>全球700名患者(12- - - - - -15]。此外,与美国国际开发署合作使得> 100 global-fund-eligible bedaquiline免费的国家在4年。
本研究的目的(TMC207-C209)的安全性和耐受性以及有效性评估bedaquiline结合背景方案(BR)治疗广泛耐药结核患者群,包括pre-XDR和广泛耐药结核。在这里,我们报告的最后安全性和有效性数据这一阶段2、开放性试验并讨论这与其他bedaquiline研究耐多药结核病[11,16- - - - - -17]。
方法
参与者
参与者被招募在11个国家的31个站点在亚洲(中国、韩国、菲律宾、泰国)和东欧(爱沙尼亚、拉脱维亚、俄罗斯、土耳其、乌克兰),以及在秘鲁和南非。
我们招募患者年龄≥18年肺耐多药结核病痰涂片或培养阳性米。肺结核,已证实耐异烟肼和利福平培养药敏测试(DST)或通过快速核酸筛查试验前6个月。广泛耐药结核患者都有资格如果他们隔离可能是容易在BR(三个或三个以上抗结核药物18]。感染艾滋病毒的患者CD4+细胞计数< 250细胞·毫米3或与其他种由艾滋病诱发的疾病结核病被排除在外。艾滋病患者的抗逆转录病毒治疗(ART)都有资格是否符合特定的标准,但没有被录取。排除标准包括复杂的或严重的肺外结核病的表现;预计手术结核病在未来6个月;需要药物治疗的严重心律失常;Fridericia-corrected QT间隔> 450 ms (QTcF);历史或带条de同构的风险因素;伴随药物延长QT间隔/高职院校学前教育专业,包括莫西沙星和氟哌酸;药物超敏反应;酒精或药物滥用; pregnancy or breastfeeding; and prior receipt of bedaquiline.
研究设计
这是一个第二阶段、多中心、非盲、单组试验(www.clinicaltrials.gov:NCT00910871)(在线补充图S1)。参与者收到400毫克bedaquiline一旦连续两周每天200毫克每周3次进一步22周结合BR的药物选择的调查员按照国家结核病规划(国家结核控制规划)的指导方针。早饭后Bedaquiline平板电脑被水。bedaquiline治疗后,参与者被进一步96周期间BR完工(在线补充图S1)。摄入bedaquiline和BR监督使用直接观察治疗根据国家结核控制规划的指导方针。过早地停止被认为是治疗失败的患者,但随访收集生存数据(除非同意撤回),直到最后的审判。
研究评估
筛选后,诊所访问被安排在基线,经过1天(bedaquiline开始治疗),2、4、8、12、16、20和24周。所有患者随访96周诊所访问每12周。
在每个访问,病人有一个身体检查,评估为AEs、生命体征和心电图。艾滋病毒阳性患者CD4+细胞和病毒载量监测。实验室测定参数进行筛选,基线,4之后,12和24周,所有后续访问。微生物学和传染病的划分成人毒性表用于分级AEs的严重程度(19]。感兴趣的特定AEs (bedaquiline基于临床前和临床数据)通过调查数据库标准化MedDRA查询(20.)对急性胰腺炎,横纹肌溶解/肌病,严重的皮肤AEs和带条de同构/ QT延长,和选择sub-Standardised MedDRA查询与毒品有关肝疾病(见脚注表4)。
治疗疗效评估使用一式三份现货痰样本在每个访问(天第一剂量除外)由液体培养管使用分枝杆菌生长指标(MGIT;美国马里兰州,正欲火花)。
DST(热带医学研究所的执行,安特卫普,比利时),bedaquiline和其他抗结核药物,进行基线和bedaquiline治疗24周后,在恢复培养阳性的患者。bedaquiline确定的最低抑制浓度(MIC) 7日h11琼脂被定义为(µg·毫升浓度最低−1),阻止增长结核分枝杆菌了99%。
研究终端和统计方法
∼225名患者的样本被认为足以允许有意义的结论的安全bedaquiline因为任何AE预计将发生在一个病人,1%的概率将观察到的概率为90%。
安全分析进行intent-to-treat (ITT)人口,其中包括所有随机患者至少有一个bedaquiline的摄入量。功效分析进行修改的ITT(手套)人口排除药物敏感结核病患者或患者消极文化在筛选和/或基线。
主要疗效终点是时间确认痰文化转换(连续两个访问负面MGIT文化点口水收集至少25天,没有随后证实积极文化)在bedaquiline 24周治疗。没有文化的转换,患者死亡或在考虑时间点之前停止被列为nonresponders(失踪=失败),不管他们的文化身份的时候辍学或死亡和时间文化转换在他们最后的评估审查。治愈率也评估的基础上,为耐多药结核病[结果21)的修改完成治疗和治愈的定义确定基于完成这项研究而不是完成治疗。
道德
当地伦理委员会批准了这项协议,所有的研究网站。研究符合赫尔辛基宣言的原则和良好的临床实践,和所有的病人(或其代表)提供书面知情同意。
结果
研究人群
之间的294名患者筛选2009年8月20日和9月27日,2010年,有233人登记,包括ITT(安全)人口(在线补充图S2)。其中,179名患者(76.8%)完成了研究和54名患者(23.2%)中断,17例(7.3%)患者因AEs包括MDR-TB-related事件中断。32岁的179名患者(17.9%)ITT公司完成了试验与BR仍在接受治疗的研究。总人口手套(功效),排除三个药物敏感结核病患者和25 -文化在筛选和/或基线,包括205名患者。安全性和有效性的特点,人口是相似的(表1)。关于安全人口(n = 233), 39.9%(93/233)有耐多药结核病(pre-XDR-TB和广泛耐药结核病的除外),23.6%(55/233)有耐异烟肼和利福平耐多药结核病,但pre-XDR或XDR状态不确定,18.9%(44/233)有pre-XDR-TB和16.3%(38/233)有广泛耐药结核。大多数患者阴性(96.0%的测试者),有空洞的疾病(63.5%)和收到二线抗结核药物(87.1%)的平均36天(范围6 - 2647天)报名前(表1)。八个艾滋病毒阳性患者的疗效人口,三人感染耐多药结核病,三个pre-XDR-TB和一个广泛耐药结核;一个耐多药结核病病人pre-XDR或XDR地位并不确定。表2显示最常见的BR药物功效人口(n = 205)。关于注意的其他BR药物,氯法齐明受到13基线患者和36例在120周的研究中,和收到的12和34个病人出利奈唑酮,分别。没有病人收到delamanid在审判。
不良事件
最常见的AEs (表3)描述的是类似常耐多药结核病治疗组(22,231或2级),大多数人(19]。高尿酸血增加(9.4%)和天冬氨酸转氨酶(AST)(3.4%)最常见的分数≥3 AEs。AEs的发病率是最高的在第一次试验的12周。严重的AEs 47(20.2%)的患者报告的;其中,呼吸道感染/障碍是最常见的(在线补充表S1)。
有16人死亡(6.9%的233例)(表4),四个发生后退出研究。没有死亡模式(图1)。试验中只有一个艾滋病毒合并感染患者的死亡。这个病人有XDR应变在基线分离。三例死亡(从肾功能损害和两个结核病发生在bedaquiline治疗。九16调查员报道的死亡的原因是由于结核或结核相关疾病和八没有转换或恢复培养阳性。4人死亡是由于呼吸系统疾病。16人死亡被认为是与bedaquiline (表4)。
AEs的延长QTcF间隔很少被报道(表3)。两个增加QTcF间隔> 500 ms患者都服用氯法齐明,一人并发低钾血症。集临床显著dysrthymia报道。QTcF均值最大变化区间从基线是14.2毫秒。这个降至< 10 ms bedaquiline停止后(图2)。病人服用氯法齐明在星期24 (n = 17),意味着最大的变化QTcF间隔从基线到24周女士是31.9与12.3相比那些没有服用氯法齐明女士(n = 177)。
海拔在转氨酶的报道。一个病人服用多种背景药物肝毒性与潜力满足实验室标准Hy定律在32周(治疗诱发的血清丙氨酸转氨酶(ALT)或AST > 3倍正常上限的并发血清总胆红素> 2倍正常上限)(24)和恢复。大部分的分数≥3增加(≥3倍正常上限)在治疗诱发的AST和ALT (表3)bedaquiline治疗24周后出现。在一个更详细的分析在120周,hepatic-related AEs被确定在42个病人(18.0%),主要是增加AST / ALT (表3),调查员认为bedaquiline至少可能相关的四个病人(1.7%)。这四个没有解决之一,但病人也有丙型肝炎感染。3或4级hepatic-related AEs被确定在15(6.4%)患者,但至少被认为可能与bedaquiline只有一个。
微生物的结果
文化转换的时间(失踪=失败)所示图3。基于24周数据的平均时间为57天。痰文化转化率是79.5%在24周(163/205例)和72.2%(148/205例)在120周(图4)。文化转换在24周是耐用和高响应的可能性在120周:24周反应者的85.3%(139/163)患者仍有反应者在120周。大多数这些列为nonresponders周120后停止文化转换(19/24),有5个早期转换后恢复培养阳性。在24周的42 nonresponders回应120周。
在57例(27.8%)nonresponders在120周,24(11.7%)后停止文化转换,25(12.2%)没有转换和8例(3.9%)恢复培养阳性(图4),平均时间降级后382天的基线。研究完成,125/205米特·病人(61.0%)被“治愈”,3/205(1.5%)完成,32/205(15.6%)治疗失败,31/205(15.1%)转移出/违约和14/205(6.8%)死亡的基础上修改为耐多药结核病[结果定义21)(图4)。
转化率为73.1%(95%的置信区间62.9 - -81.8%)耐多药结核病患者(电阻有限公司异烟肼和利福平),70.5%(95%的置信区间54.8 - -83.3%)患者pre-XDR-TB和62.2%(95%的置信区间44.8 - -77.6%)患者的广泛耐药结核病。所有23广泛耐药结核患者culture-converted和完成了研究人员在120周。虽然有些病人还收到BR在120年访问一周,绝大多数(16/23)没有,平均5.4个月的免费治疗随访。因此,在一些极端耐药结核患者,6个月bedaquiline给定的优化BR其次是延续BR单独导致痰文化转换和预防早期复发6个月后停止治疗。也没有明确基线bedaquiline麦克风和文化之间的关系转换为终点。
没有93耐多药结核病患者基线发达pre-XDR-TB试验过程中,但44 pre-XDR-TB患者的基线,三个nonresponders(所有三个抗氧氟沙星)发展广泛耐药结核。基线DST的bedaquiline麦克风结核分枝杆菌隔离范围从0.0075到0.24µg·毫升−1菌株的97.0%。24例疗效的人口对bedaquiline重复DST在24周或更高版本。12这些有post-baseline≥4倍增加bedaquiline麦克风和成对隔离被证实是相同的应变使用24-locus分枝杆菌点缀的重复单位可变数目串联重复序列(MITU-VNTR)基因分型;九的12个麦克风≥0.24µg·毫升−1和八个麦克风> 0.48µg·毫升−1。Post-baseline增加bedaquiline几乎只看到麦克风pre-XDR-TB患者(4/12)和广泛耐药结核病(7/12)。这些post-baseline隔离了ATP操纵子的多态性,但全部12个突变Rv0678 post-baseline [25]。五12≥4倍增加患者bedaquiline麦克风在24周后治疗成功的终点,对三个五还培养阳性的患者在24周< bedaquiline麦克风增加4倍。
讨论
本研究的主要目标是获得进一步的安全数据bedaquiline在更大,更异构人口。本研究的主要发现是,总体死亡率为6.9%,与之前报道相比死亡率12%,第二阶段C208 [11]。与其他人群相比这6.9%死亡率数字(如。15%在一个大荟萃分析(4),包括严格的生存患者退出研究的验证。不出所料,死亡率很大程度上是由呼吸系统的病理。除了一个病人死于结核病或结核相关疾病不转换或恢复积极的。没有证据表明bedaquiline和死亡率之间的因果关系。
最常见的AEs是类似于那些经常与耐多药结核病治疗组中描述(22,23]。在当前的研究中,个人AEs普遍报道较少,减少的严重程度而C208 [11]。这可能是由于患者纳入当前的研究与耐多药结核病治疗之前同意撤退。没有新的安全信号与bedaquiline指出在这个更大的试验。增加肝转氨酶与bedaquiline此前报道(11),但hepatic-related AEs的发生率低于6.4%,在其他报道耐多药结核病组(26]。只有两个患者临床重大QTcF延长(> 500 ms),和两人都服用氯法齐明也有低钾血症。因此更密集的心电图和电解质监测是明智和氯法齐明当bedaquiline流行性流感减毒活疫苗。
在C209文化转换确诊患者的比例是类似于C208周24 (79.5%与C208)和120年(72.2%的78.8%与62.1%)(11]。痰文化转换的中间时间短于C209可能是因为大多数患者接受二线治疗的基线。基于修改后的治愈率为耐多药结核病[结果定义21)是61.0%与57.6%,C208 bedaquiline治疗120周的持久的疗效也符合C208 [11),加强观察24周文化转化率预测长期耐多药结核病治疗的结果。任何比较研究结果需要考虑不同的患者群体。C209研究包括一个感染HIV的患者(4.0%的比例较低与10.1%)和空化(63.5%与比C208 75.9%),但关键还包括广泛耐药结核患者(16.3%),特别可怜的结果的一类耐多药结核病特别是当艾滋病毒合并感染(5- - - - - -7,27]。
在这项研究中,文化转换与耐多药结核病患者亚组相似(电阻限于异烟肼和利福平)和pre-XDR-TB (73.1%与70.5%),但是低数值的广泛耐药结核组(62.2%)。小心在比较研究中,这些观察到的响应率高于其他报道(5- - - - - -8,27,28),但一致的响应率报告与bedaquiline同情使用计划(13,15]。没有广泛耐药结核患者转换在审判期间复发。整体而言,这些结果表明,bedaquiline添加到病人的BR,导致文化转化率范围广泛的病人有益,包括大多数的广泛耐药结核患者。
尽管之前广泛的治疗和患者的纳入pre-XDR-TB(21.5%),发展为广泛耐药结核(通过收购附加阻力)是罕见的,只有检测到三pre-XDR-TB患者在基线。这是兼容C208研究[11],减少病人接受bedaquiline获得额外的耐药性与接受安慰剂和支持bedaquiline纳入耐多药结核病治疗可以防止重要的同伴药物耐药性的发展。增加bedaquiline麦克风发生很少,几乎只在pre-XDR和广泛耐药结核病患者。重要的是,所有12个病人post-baseline≥4倍增加bedaquiline麦克风在Rv0678突变,MmpS5-MmpL5外排泵的转录抑制因子(25]。最近,这部小说流出阻力机制已被确认导致低级bedaquiline阻力和氯法齐明25,29日,30.]。当前数据不建议增加bedaquiline麦克风由于Rv0678突变对治疗反应有负面影响。
单臂设计和缺乏艾滋病毒阳性患者接受抗逆转录病毒治疗是本研究的局限性。另一个限制是,在55/233患者耐异烟肼和利福平、耐氟喹诺酮类原料药或二线注射药物(pre-XDR或XDR状态)并没有确定。还需要进一步的研究来证实bedaquiline在患者接受抗逆转录病毒治疗的安全性。开放研究设计和入选标准是选择注册一个大型研究人口更具代表性的临床实践。然而,低死亡率与其他耐多药结核病组(4),没有意想不到的药品不良反应和临床反应率高支持结论,bedaquiline可以安全地用于加强耐多药结核病和广泛耐药结核的治疗方案。快速文化整体治疗反应转化率和高也表明bedaquiline结合优化BR可以减少时期可能发生耐多药结核病的人际传播。三期的一项研究(流阶段2;www.clinicaltrials.gov:NCT02409290)将招收更多的患者和评估9个月的bedaquiline“孟加拉国修改方案”控制的设计(31日,32]。结合bedaquiline与其他药物(批准或目前在临床开发)也有可能为患者提供更有效的方案更耐多药耐药亚型,如广泛耐药结核或亚型XDR (8]。这些新的药物和治疗方案预计将是一个重要的组件在新的全球战略集中在消除结核病(33- - - - - -35]。然而,额外的安全性研究(如。评价QT延长当bedaquiline delamanid结合将在代理A5343)可能需要调查和适当的疗效研究如。2)流阶段。
确认
伊恩Woolveridge医学写作提供了支持的有生命的科学,阿什公司马格斯菲特,英国;这种支持是由詹森药品。
我们要感谢患者和他们的家庭,调查,研究中心工作人员,和詹森的研究人员,特别是Chrispin Kambili和Els De Paepe输入这个手稿。我们也承认大卫的贡献McNeeley曾为詹森制药工作。
TMC207-C209研究小组包括以下主要调查人员:弗朗西斯卡Conradie,萧红Chen Naihui楚,泰国Chuchottaworn曼弗雷德Danilovits,豪尔赫·德洛里奥斯,安德烈亚斯敏,迪娜·迪亚兹,弗拉季斯拉夫•Erokhin (Irina Vasilyeva),维克多·弗洛雷斯唱Chul黄,卡洛斯黑毛猪,鲍里斯•Kazennyi年轻的山姆金,阿奴设计师,Mykhaylo Kuzhko, O荣格Kwon Vaira Leimane,斯维特拉娜Lyepshina,安德烈Maryandyshev, Vasiliy梅利尼克,Ronelle Narasimooloo (Alexander Pym),利华国际秋Gonenc Ortakoylu, Seref Ozkara,拉斐尔•Reano Tae太阳垫片,Shen-Jie Tang爱德华多Ticona查韦斯Tawatchai Wiwatworapan,夏。
脚注
社论评论看欧元和J2016;47:394 - 402 . DOI:10.1183/13993003.01891 -2015]。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究是由詹森药品。研究赞助商参与试验的设计和实施,以及数据的收集和分析。相应的作者已经完全进入临床试验报告和最终责任提交出版的手稿。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00910871。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年5月8日。
- 接受2015年10月2日。
- 版权©2016人队