摘要
利奈唑胺可有效治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病。我们进行了一项前瞻性、多中心、随机研究,以进一步评估利奈唑胺在中国广泛耐药结核病患者中的有效性、安全性和耐受性。
65例广泛耐药结核痰培养阳性患者随机分为利奈唑胺治疗组和对照组。两组患者均采用2年个体化化疗方案。利奈唑胺治疗组给予利奈唑胺起始剂量为1200毫克/天,持续4-6周,随后剂量为300-600毫克/天。
利奈唑胺治疗组24个月时痰培养转化率为78.8%,显著高于对照组(37.6%,p<0.001)。利奈唑胺治疗组治疗成功率为69.7%,显著高于对照组(34.4%,p=0.004)。利奈唑胺组27例(81.8%)患者发生临床显著不良事件,其中25例(93%)患者发生可能或可能与利奈唑胺相关的不良事件。大多数不良事件在减少利奈唑胺剂量或暂时停用利奈唑胺后得到缓解。
含利奈唑胺化疗治疗广泛耐药结核病可显著促进腔体闭合,提高痰培养转化率,提高治疗成功率。
摘要
前瞻性、多中心、随机研究评价利奈唑胺治疗广泛耐药结核病的疗效、安全性和耐受性http://ow.ly/ztVfd
简介
广泛耐药结核病(XDR-TB)发病率的不断增加是全世界结核病控制规划的一个主要关切问题[1,2].广泛耐药结核病的定义是在体外对异烟肼和利福平及任何氟喹诺酮类药物的耐药性(如。氧氟沙星或左氧氟沙星)及至少一种注射用药物(阿米卡星、曲霉素或卡那霉素)[3.,4].据世界卫生组织(世卫组织)估计,2012年全球有45万例耐多药结核病新病例[5].截至2012年底,92个国家报告了广泛耐药结核病[5].中国是世界上生育率最高的22个国家之一人均它是世界上耐多药结核病(MDR-TB)/广泛耐药结核病负担最重的27个国家之一。广泛耐药结核的流行在中国引起非常严重的关注[1,6- - - - - -8].广泛耐药结核患者的治疗更加困难,毒性更大,费用也更高。由于缺乏有效的抗结核药物,广泛耐药结核病的治疗效果也不如其他形式的结核病,因此广泛耐药结核病往往是致命的[9- - - - - -11].
研究在体外已显示出利奈唑胺对多种分枝杆菌,包括耐药分枝杆菌菌株的良好活性[12- - - - - -14].最近的病例研究和回顾性分析表明利奈唑胺可有效治疗耐多药结核和广泛耐药结核[15- - - - - -22].然而,尽管利奈唑胺疗效良好,但如果使用超过两周,仍有严重不良事件的记录[23,24].此外,这些研究都有很大的局限性,包括患者数量少,缺乏对照患者,长期随访和回顾性分析有限。因此,我们开展了一项前瞻性、多中心、随机研究,进一步评估利奈唑胺在中国广泛耐药结核患者中的有效性、安全性和耐受性。
方法
研究的患者
从2009年10月到2011年8月,我们招募了年龄在18岁到64岁之间的患者,他们的痰培养XDR菌株呈阳性,并且在之前≥12个月的时间内使用可用的化疗方案后持续涂片阳性。所有患者都进行了艾滋病毒检测,艾滋病毒阳性患者立即被转移到中国的艾滋病毒专科医院。排除标准包括:1)利奈唑胺过敏;2)严重的心血管、肝脏、肾脏或血液系统疾病或其他严重疾病;3)精神疾病;4)怀孕或哺乳期女性;5) HIV检测呈阳性;6)由于经济原因无法购买利奈唑胺。
研究设计
这项多中心、前瞻性、随机、对照研究在中国5家大型结核病专科医院进行。患者被随机分配到利奈唑胺治疗组或对照组。然后,根据世卫组织推荐的用药史和药敏试验(DST)结果,将患者分配到2年基于个体的化疗方案[3.,4].每个方案至少包含五种药物。根据世卫组织推荐的五组抗结核药物选择药物[3.,4].利奈唑胺治疗组给予利奈唑胺1200 mg / d的起始剂量,持续4-6周,之后根据体重和耐受性继续服用利奈唑胺300-600 mg / d。这种情况持续到患者在2个月的时间内连续两次痰培养阴性(间隔至少30天)。根据以往的研究,利奈唑胺相关的不良事件包括贫血、白细胞减少和周围神经病变。严重不良事件定义为血红蛋白<60 g·L−1,白细胞<2000 mm−3或症状表明活动受限或需要干预/治疗或可能住院。如果出现不良事件,认为与利奈唑胺有关,利奈唑胺的剂量应减少至300-600 mg / d。主要终点是痰培养转化。如果连续两次培养,间隔至少30天,结果为阴性,则考虑转换。在整个治疗过程中,每位患者均给予直接观察治疗(DOT)。DOT由社区中训练有素的监督员执行。
该研究得到了五家大型结核病专科医院伦理委员会的批准。个体参与者在参与研究前给予书面知情同意。试验是按照良好临床操作规范指引进行的[25并由一个独立的数据和安全监测委员会进行监测。所有患者的信息由主治医生定期收集和记录。本报告的所有作者均对研究设计、数据收集、分析、数据报告的完整性和数据的解释负全部责任。
研究过程
微生物评估和结果测量
治疗期间至少每3个月取一次晨痰标本。但是,在痰培养转换前至少每1个月收集一次痰。痰样本常规通过荧光显微镜涂片、Lowenstein-Jensen培养基培养和BACTEC MGIT 960系统(Becton Dickinson诊断系统,Sparks, MD, USA)检测。DSTs包括链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、氧氟沙星、阿米卡星和曲霉素等7种药物,根据世界卫生组织指南在阳性培养物上使用MGIT 960系统进行[24].所有检测均在结核病参考实验室进行,并定期进行质量控制[26].
治疗结果根据世界卫生组织和国际防治结核病和肺部疾病联盟指南确定[3.,4,27].“治愈”的定义是根据规划方案完成治疗,并在最后12个月的结核病治疗中始终提供阴性培养(至少有5个结果)的患者。“完成治疗”的定义是根据方案方案完成治疗,但由于缺乏细菌学结果而不符合治愈定义的患者。“死亡”类别包括在结核病治疗过程中因任何原因死亡的任何患者。“治疗失败”包括在治疗的最后12米记录的5种培养中有两种或两种以上为阳性的患者,或如果最后3种培养中有一种为阳性的患者。“违约”的定义是结核病治疗因任何原因连续中断≥2个月的患者。此外,治愈和完成的治疗类别被合并为“治疗成功”,而其他类别则被合并为“治疗结果差”。
成像评价
在治疗期间,至少每3个月进行一次胸片和计算机断层扫描。所有图像均由两名医生和一名放射科医生进行评估。
安全评估
患者每周进行基线和系列安全性评估,直到利奈唑胺在4-6周减少,之后每2周进行一次,直到利奈唑胺停止,然后每月进行一次。白细胞减少定义为白细胞计数<4.0×109l−1.轻度贫血定义为血红蛋白在9-12 g·dL范围内−1.中度贫血定义为血红蛋白在6-9 g·dL范围内−1.严重贫血定义为血红蛋白<6 g·dL−1.所有患者入院时由医生通过神经传导研究进行评估,如果出现任何周围神经病变,则咨询神经科医生。为了监测利奈唑胺诱发视神经病变的患者,研究人员进行了视力和色觉测试。每天记录不良事件,并在适当时评估可立即报告的不良事件和临床显著异常的实验室结果。
统计分析
所有统计分析均使用SPSS14.0软件进行,版本为14.0 (SPSS公司,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。分类变量的比较使用皮尔逊卡方检验或Fisher精确检验来比较不同组。p<0.05为差异有统计学意义。
结果
研究的患者
共有155名广泛耐药结核患者接受了资格评估。90名患者未能参加这项研究。30例患者不符合纳入标准(14例因呼吸衰竭被排除;5例因严重心力衰竭被排除;1例因严重高血糖被排除;因血液病排除的4人;因肝损伤排除5例;一名因肾脏疾病被排除在外)。60名患者被拒绝参与这项研究,因为他们无法负担利奈唑胺的治疗费用。65例患者被随机分配治疗,其中33例被分配到利奈唑胺治疗组,32例被分配到对照组1).平均年龄为44岁,两组在人口学或基线临床特征上无显著差异(表1).100%的患者有肺部空洞。所有患者在进入研究前1年都接受了>抗结核治疗。利奈唑胺治疗组最长24个月,最短2个月,平均~ 12个月。利奈唑胺组4例患者因不良反应(1例在第2周,1例在第4周)和经济问题(1例在第4周,1例在第2个月)停止治疗。对照组中有3例患者停止治疗,1例因不良反应(第3个月),2例因经济问题(第4个月1例,第5个月1例)。
痰液转换
利奈唑胺治疗组通过BACTEC MGIT 960系统培养的痰培养转化率在24个月时为78.8%,显著高于对照组(37.6%,p<0.001)(图。2).
腔关闭
利奈唑胺组在第6、12、18和24个月结束时,空洞闭合率分别为72.7%、60.6%、66.7%和69.7%。显著高于对照组(p<0.05)。3.).从利奈唑胺治疗开始到治疗第9个月,对一名患有广泛耐药结核病的52岁男性患者进行了代表性的放射学检查。4).
治疗结果
利奈唑胺治疗组治疗成功率为69.7%,显著高于对照组(34.4%,p=0.004) (表2).利奈唑胺治疗组有两名患者死亡,其中一人死于大咯血,另一人死于呼吸衰竭。与此同时,对照组有2例患者死于呼吸衰竭,1例患者死于大咯血。
安全
利奈唑胺治疗组27例(81.8%)患者发生临床显著不良事件,其中25例(93%)患者发生可能或可能与利奈唑胺相关的不良事件(表3).大多数不良事件在减少利奈唑胺剂量或暂时停用利奈唑胺后得到解决,只有2例患者因严重贫血而永久停用该药。利奈唑胺治疗组贫血、恶心/呕吐、视神经病变、周围神经病变发生率分别为51.5%、48.5%、24.2%、18.2%,高于对照组(p<0.05)。我们观察到血液不良反应包括贫血、血小板减少和白细胞减少发生在开始利奈唑胺治疗后2周至2个月之间。2 ~ 4周发生恶心、呕吐等胃肠道不良反应。此外,我们观察到周围神经病变发生在2个月至4个月之间,而视神经病变发生较晚,通常在5-6个月左右(图5-6)。5).
讨论
利奈唑胺被世界卫生组织列为耐药结核病治疗的五类药物之一[3.,4].一系列研究评估了含利奈唑胺方案治疗MDR- tb和XDR-TB病例的有效性、安全性和耐受性。然而,大多数研究主要局限于病例报告、回顾性分析和小病例系列[14- - - - - -19,28- - - - - -31].这是一项前瞻性、多中心、随机研究利奈唑胺治疗广泛耐药结核病的有效性、安全性和耐受性。我们的研究包括65例“难治性”XDR-TB患者,这些患者对之前的二线药物长期治疗≥1年没有满意的反应,他们都有广泛的x线表现并伴有蛀牙。我们发现利奈唑胺组24个月时痰培养转化率为78.8%,显著高于对照组(37.6%,p<0.001)。利奈唑胺组24月末空腔闭合率为69.7%,显著高于对照组(p<0.05)。此外,利奈唑胺治疗组有23例(69.7%)患者治疗成功(治愈和完成治疗),明显多于对照组(p=0.004)。这些发现与之前的研究结果一致[14- - - - - -19,22,28- - - - - -31].因此,含利奈唑胺的方案在治疗MDR/XDR-TB中表现出良好的疗效是毫无疑问的。我们还发现利奈唑胺加速了腔体闭合率和痰培养转化率。早在治疗后3个月,利奈唑胺组有较高的闭腔率(48.5%,p=0.025)和痰培养转化率(60.6%,p=0.034)。这对于控制广泛耐药结核病的传播,特别是在发展中国家,具有重要意义。早期痰培养转换意味着与这些患者接触的人感染风险较低[23].
对于利奈唑胺剂量或含利奈唑胺方案的暴露时间没有一致的意见;证据不足。米iglioriet al。[28]进行了一项回顾性、非随机、非盲观察性研究,评估利奈唑胺600mg,每日1次或每日2次的安全性和耐受性。在四个欧洲国家进行耐多药/广泛耐药结核病治疗。在195例MDR/XDR-TB患者中,85例患者接受含利奈唑胺方案治疗,平均221天。其中35例(41.2%)经历了利奈唑胺的主要副作用,27例(77%)需要停药。最近,K哦et al。[32]采用利奈唑胺(300 mg / d)治疗24例耐多药/广泛耐药结核。平均治疗时间为359天。结果显示,使用利奈唑胺平均89 d后,有22例(92%)痰液转化,不良反应明显减轻,尤其是神经毒性。在我们的研究中,利奈唑胺以每天1200毫克的剂量开始,持续4-6周,随后每天300至600毫克。利奈唑胺治疗时间最长为24个月,最短为6个月,平均为12个月。只有2例患者在开始使用利奈唑胺(600mg,每日2次)2-3周后因严重贫血而停止利奈唑胺治疗。在强化期的前4-6周使用大剂量利奈唑胺的目的是对对数生长期的分枝杆菌发挥显著的杀菌活性。在连续治疗阶段,低剂量利奈唑胺的目的是对处于固定生长阶段的零星繁殖的分枝杆菌表现出长期的杀菌活性[33].同时,治疗性药物监测(TDM)在药物剂量管理中可减少利奈唑胺的剂量和不良事件[34].在另外两项研究中,利奈唑胺用于整个治疗期间,如。由18.6个月至20.6个月[22,35].在MDR/XDR-TB中长期使用利奈唑胺的最大限制问题是毒性。我们发现利奈唑胺相关不良事件均发生在治疗的前6个月,长期使用利奈唑胺未增加不良事件的发生率或加重既往不良事件。除了毒性外,长期使用利奈唑胺的另一个问题是药物成本高,在许多MDR/XDR -TB高发和经济资源不足的国家,利奈唑胺的使用可能受到限制[16].在我们的研究中,大多数有资格参加试验的广泛耐药结核患者由于经济因素没有被纳入。在我们的研究中,所有患者的耐多药结核/广泛耐药结核的完全治疗包括免费抗结核药物(原硫酰胺、吡嗪酰胺、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、对氨基水杨酸、曲霉素、阿米卡星、氯法嗪和克拉霉素)。相反,只有当患者能够负担得起利奈唑胺并随机分配到利奈唑胺组时,才可以将利奈唑胺添加到这种方案中。这可能会导致“选择偏差”,但在人口统计学、流行病学和临床数据方面,拒绝服用利奈唑胺的患者与服用利奈唑胺的患者之间没有显著差异。
长期应用利奈唑胺所致不良反应的报道发生率很高[18,19,22].一个nget al。[20.发现16例中有13例骨髓抑制;开始利奈唑胺后平均滞后时间为5周;13例患者在开始利奈唑胺治疗后平均8周内发生胃肠道不良反应;7例在开始治疗后平均18周内发生周围神经炎。11例患者经对症治疗及减少利奈唑胺剂量后病情好转,5例患者停止使用利奈唑胺。男性和老年人更易发生中性粒细胞减少症、血小板减少症和周围神经炎。leeet al。[23]报道了38例接触利奈唑胺的患者中,31例(82%)有临床显著不良事件,可能或可能与利奈唑胺有关,3例患者停止治疗。在第二次随机分组后,每天服用300 mg的患者比继续每天服用600 mg的患者不良事件更少。根据一项荟萃分析,大约每两个患者中就有一个经历了利奈唑胺的不良事件。主要不良事件为贫血(38.1%)和周围神经病变(47.1%);其他血液学和非血液学不良事件发生的病例比例较低(即。胃肠道疾病(16.7%)、视神经炎(13.2%)及血小板减少症(11.8%)[24].我们的结果显示利奈唑胺相关的不良事件包括胃肠道、血液系统反应、视神经病变和周围神经病变。我们意识到,尽管利奈唑胺不良反应发生率较高(部分反应较为严重),但只要严密观察,及时采取正确的干预措施,包括停药、减量或输血,利奈唑胺的使用不会对整个药物方案产生不良影响等。血液不良反应首次发生在开始利奈唑胺治疗后的第2至8周;因此,刚开始有必要每周复查一次血液等指标。治疗2-4个月后出现外周神经炎,早于一些报道[31].视力下降发生在较晚的时候,通常在治疗的第五到第六个月左右。不仅是临床医生,患者也应提高警惕。我们还发现既往不良反应未加重,利奈唑胺治疗半年后未发生新的不良事件。
基于现有的证据和本研究的结果,利奈唑胺似乎证实了它作为一种重要的额外药物,在有能力管理其潜在严重不良事件的专业中心的严重病例中被添加。在基于现有新药(包括delamanid和bedaquiline)的新方案在规划层面引入之前,利奈唑胺的作用将是相关的[36- - - - - -39].
我们的研究有几个局限性。首先,我们的研究受到广泛耐药结核患者数量相对较少的限制。其次,本研究未对治疗结果进行长期随访。这些患者的长期临床疗效需要进一步调查,以进一步了解复发率。第三,没有证据表明多少剂量的利奈唑胺是合适的。我们也不确定是否应该有一个强化期或连续期,或者利奈唑胺的治疗期应该有多长。
尽管存在这些局限性,但据我们所知,这可能是中国首个关于利奈唑胺治疗广泛耐药结核的有效性、安全性和耐受性的前瞻性、多中心、随机研究。我们的研究表明,在XDR-TB化疗中加入利奈唑胺可显著加速闭腔和痰培养转化率,提高闭腔率和痰培养转化率,提高治疗成功率。因此,利奈唑胺可减少痰液分枝杆菌,降低传染风险。同时,在适当的干预措施后,不良反应可被耐受和解决。总之,我们建议利奈唑胺用于广泛耐药结核的治疗。
确认
我们感谢上海肺科医院、南京胸科医院、安徽胸科医院、苏州市第五人民医院、河南省胸科医院的技术人员和医护人员做出的杰出贡献。我们也感谢方媛媛和吕燕(中国上海上海市肺科医院)在数据收集和患者随访方面所付出的时间和精力。我们感谢Douglas Lowrie(上海公共卫生临床中心,中国上海)对编辑手稿的宝贵帮助。
脚注
有关编辑评论,请参阅呼吸呼吸J2015;45:25 - 29 [doi: 10.1183/09031936.00145014]。
资助声明:国家重大计划项目(批准号:2009ZX10003-017)资助。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2014年2月21日。
- 接受2014年6月27日。
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