文摘
Linezolid可能有效的治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病。我们进行了一项前瞻性、多中心、随机研究来进一步评估疗效,安全性和耐受性linezolid在中国广泛耐药结核病患者。
65患者痰培养阳性的广泛耐药结核病被随机分配给一个linezolid治疗组或对照组。两组患者分别采用2年为基础的化疗方案。linezolid治疗组给予linezolid开始剂量为1200毫克每天一段的后面,然后4 - 6周,这是一个每天300 - 600毫克的剂量。
痰培养的比例转换linezolid治疗组由24个月78.8%,显著高于对照组(37.6%,p < 0.001)。linezolid治疗组的治疗成功率为69.7%,明显高于对照组(34.4%,p = 0.004)。27例(81.8%)患者临床重大linezolid组的不良事件,其中25例(93%)患者的事件可能或可能与linezolid有关。大多数不良事件解决后减少linezolid或暂时中止linezolid的剂量。
Linezolid包含广泛耐药结核病化疗治疗的可能大大促进腔闭合,提高痰culture-conversion率,提高治疗成功率。
文摘
前瞻性、多中心、随机研究评估疗效,安全性和耐受性linezolid广泛耐药结核http://ow.ly/ztVfd
介绍
发病率越来越广泛耐药结核病(xdr - TB)是一个主要关注全球结核病结核病控制规划(1,2]。广泛耐药结核的定义是结核病在体外耐异烟肼和利福平加任何氟喹诺酮类(如。氧氟沙星和左氧氟沙星)和至少一个的注射药物(阿米卡星、或硫酸卷曲霉素)3,4]。据世界卫生组织(世卫组织)估计有450 000新2012年全球耐多药结核病例(5]。广泛耐药结核已被92个国家报告的2012年底(5]。中国是世界上最高的22个国家人均结核病和负担是一个全球27个国家的负担最重的耐多药结核病(mdr - TB)耐多药/广泛耐药结核病。广泛耐药结核的发病率是非常严重的问题在中国的1,6- - - - - -8]。广泛耐药结核患者的治疗更加困难,有毒的和昂贵的。由于缺乏有效的抗结核药物,治疗也是效果低于其他形式的结核病,广泛耐药结核病常常是致命的(9- - - - - -11]。
研究在体外显示linezolid反对各种物种的分枝杆菌的好活动,包括耐药分枝杆菌菌株(12- - - - - -14]。最近的案例研究和回顾性分析表明,linezolid可能有效治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病[15- - - - - -22]。然而,严重不良事件记录如果利奈唑用于两周得多,尽管其良好的疗效[23,24]。此外,这些研究都有重大局限性包括少量的病人,缺乏控制的病人,和有限的长期随访和回顾性分析。出于这个原因,我们进行了一项前瞻性、多中心、随机研究来进一步评估疗效,安全性和耐受性linezolid在中国广泛耐药结核患者。
方法
研究的患者
从2009年10月至2011年8月,我们登记病人年龄在18岁和64年曾积极痰文化XDR应变和使用可用的化疗后被不断涂阳选项在前面≥12个月。所有病人都检测HIV和艾滋病毒阳性患者转移到艾滋病毒专门医院立即在中国。排除标准包括:1)对linezolid过敏;2)严重心血管、肝脏、肾脏或血液系统疾病或其他严重疾病;3)精神疾病;4)孕妇或哺乳期女性;5)积极的艾滋病毒测试结果;和6)无法购买linezolid由于经济原因。
研究设计
这个多中心、前瞻性、随机对照研究进行了五个在中国大规模结核病专业医院。患者被随机分配到linezolid治疗组或对照组。病人被分配给一个2年的单独基于药物为基础的化疗方案的历史和药敏测试(DST)推荐的结果(3,4]。每个方案包含至少五个药物。药物选择的五组抗结核药物(世卫组织建议的3,4]。linezolid治疗组有一个开始剂量1200毫克linezolid每天4 - 6周,之后他们继续采取linezolid 300 - 600毫克/天的剂量按照体重和耐受性。这一直持续到患者提供连续两个负痰文化在两个月的时间(至少30天除外)。根据先前的研究,相关不良事件linezolid包括贫血、白血球减少症和周围神经病变。严重不良事件被定义为血红蛋白< 60 g·L−1,白细胞< 2000 mm−3或症状明显限制活动或干预治疗或住院治疗上可能需要。如果发生不良事件,被认为是linezolid相关,剂量的linezolid将减少到300 - 600毫克/天。主要终点是痰培养转换。转换时被认为是两个连续的文化,至少30天,被发现是负的。每个病人被直接观察治疗(点)在整个治疗。点是由培训主管的社区。
这项研究是经伦理委员会批准的五个大型结核病专业医院。个人参与者给书面知情同意在入学之前的研究。按照执行的审判是对良好的临床实践指南(25),是由一个独立的监控数据和安全监测委员会。病人的所有信息被主治医生定期收集并记录。这份报告的作者都是完全负责研究设计、数据收集、分析、数据的完整性报告和解释数据。
研究过程
微生物评估和结果的措施
清晨痰标本得到治疗期间每三个月至少一次。然而,收集痰前至少每隔1个月痰文化转换。痰样本经常测试通过涂片荧光显微镜和文化Lowenstein-Jensen介质和BACTEC MGIT 960系统(Becton Dickinson诊断系统,火花,医学博士,美国)。数据,包括七个药物链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、氧氟沙星、阿米卡星和卷曲霉素,进行积极的文化通过MGIT 960系统根据世界卫生组织的指导方针24]。所有的测试进行结核病参比实验室和质量控制是定期执行(26]。
治疗结果是根据世界卫生组织的定义和IUATLD(国际防痨和肺部疾病联合会)指南(3,4,27]。“治愈”被定义为病人治疗根据项目协议和完成提供了一贯消极文化(至少5个结果)治疗结核病的最后12个月。“完成治疗”被定义为一个病人完成了治疗根据项目协议但未达到治愈的定义,因为缺乏细菌学的结果。“死亡”类别包括任何病人去世后,由于任何原因,在结核病治疗的进程。“治疗失败”包括任何病人来说,两个或两个以上的五个文化记录在最后12米的治疗是积极的,或者任何一个最后三文化是积极的。“违约”被定义为一个病人的结核病治疗中断连续≥2个月任何理由。此外,治愈和治疗类别完成结合治疗成功,而另一些被组合为“可怜的治疗结果”。
成像评价
胸片和ct图像得到治疗期间每三个月至少一次。所有图片都由两个医生和放射科医生评估。
安全评估
病人接受每周基线和连续的安全评估,直到减少出利奈唑酮在4 - 6周,每2周后进行,直到停止,然后出利奈唑酮是每月一次。白血球减少症定义为有白细胞计数< 4.0×109L−1。轻度贫血被定义为有血红蛋白在9 - 12 g·dL−1。中度贫血被定义为有血红蛋白在6 - 9 g·dL−1。严重贫血被定义为血红蛋白< 6克·dL−1。医生评估所有患者通过神经传导研究条目和一个神经学家咨询是否有周围神经病变发展。监控linezolid-induced视神经病变患者,研究人员执行测试视力和色彩视觉。每天不良事件记录,立即可报告的临床事件和重大异常实验室结果进行评估。
统计分析
所有使用SPSS14.0统计分析软件,版本14.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。分类变量的比较进行了使用皮尔逊卡方测试或确切概率测试来比较不同的组。统计学意义是在p < 0.05。
结果
研究的患者
总数量155广泛耐药结核患者评估资格。90名患者不能参加这项研究。30例不符合入选标准(14排除因为呼吸衰竭;5排除因为严重的心力衰竭;一个排除因为严重的高血糖症;四个被排除在外,因为血液疾病;五个被排除在外,因为肝损伤;一个被排除在外,因为肾病)。60名患者被拒绝参加研究,因为他们付不起linezolid治疗的成本。65名患者随机分配治疗,33指派给linezolid治疗组和对照组(图321)。平均年龄是44年,人口统计学没有显著差异或基线确定了两组之间的临床特点(表1)。100%的患者肺腔。所有患者接受抗结核治疗> 1年在他们进入学习。linezolid治疗组,治疗的最长24个月,出利奈唑酮∼的最小2个月,平均12个月。linezolid小组的四个病人停止治疗,因为副作用(一个在第二周,另一个在第四周)和经济问题(一个在第四周,一个在第二个月)。对照组三个病人停止治疗,因为副作用(三个月)和两个经济问题(一个在第四个月,另一个在第五个月)。
痰液转换
痰培养的比例转换linezolid治疗组的文化BACTEC MGIT 960系统是由24个月78.8%,显著高于对照组(37.6%,p < 0.001)(图。2)。
腔关闭
腔关闭率linezolid组分别为72.7%,60.6%,66.7%,和69.7%的第六,第十二,十八,分别为24个月。这些都明显高于对照组(p < 0.05)(图3)。代表影像学检查与广泛耐药结核是一名52岁的男性从一开始的linezolid治疗治疗(图的第九个月。4)。
治疗结果
linezolid治疗组的治疗成功率为69.7%,明显高于对照组(34.4%,p = 0.004) (表2)。linezolid疗法组的两名患者死亡,其中一人死于大量咯血,而另一个死于呼吸衰竭。同时,对照组2例死于呼吸衰竭,和一个病人死于大量咯血。
安全
27例(81.8%)患者临床重大linezolid治疗组的不良事件,其中25例(93%)有事件可能或可能与linezolid (表3)。大多数不良事件解决后减少linezolid的剂量或暂时中止linezolid,只有两个患者永久停止使用药物,因为严重贫血。的贫血、恶心/呕吐、视神经病变、周围神经病变51.5%,48.5%,24.2%和18.2%分别linezolid治疗组高于对照组(p < 0.05)。我们观察到,血液学的不良反应包括贫血、血小板减少和白血球减少症发生在2周,2个月后开始linezolid治疗。胃肠道不良反应包括恶心或呕吐发生在2周和4周之间。另外,我们观察到周围神经病变发生在2个月和4个月,而视神经病变发生后,通常5 - 6个月左右(无花果。5)。
讨论
Linezolid被世界卫生组织分类为一组的五DR-TB治疗药物(3,4]。一系列的研究评估疗效,安全性和耐受性的linezolid包含政权治疗耐多药和广泛耐药结核病例。然而,大多数受限制的主要案例报告,回顾性分析和小案例系列(14- - - - - -19,28- - - - - -31日]。这是一个前瞻性、多中心、随机研究有效性、安全性和耐受性linezolid治疗广泛耐药结核。我们的研究包括65名“棘手”广泛耐药结核患者之前还没有一个令人满意的回应与二线药物长期治疗≥1年的时间,谁都有广泛的影像学发现复杂蛀牙。我们发现,痰培养的比例转换linezolid组由24个月78.8%,显著高于对照组(37.6%,p < 0.001)。腔关闭率linezolid组24月的69.7%,显著高于对照组(p < 0.05)。此外,linezolid治疗组23例(69.7%)患者治疗成功(治愈和治疗完成),明显高于对照组(p = 0.004)。这些发现与之前的研究结果(14- - - - - -19,22,28- - - - - -31日]。因此,毫无疑问,方案包含linezolid显示良好的疗效在治疗耐多药/广泛耐药结核病。我们也发现linezolid加速腔关闭率和转化率痰文化。早在3个月治疗后,linezolid组有较高腔闭合率(48.5%,p = 0.025)和痰培养转化率(60.6%,p = 0.034)。在控制广泛耐药结核的传播是很有意义的特别是在发展中国家。早期痰文化转换意味着更少的传染风险与患者接触的人23]。
没有一致意见linezolid剂量或持续接触linezolid-containing方案;没有足够的证据。米iglioriet al。(28)进行了回顾,nonrandomised,选取观察研究评估的安全性和耐受性linezolid在一天600毫克每日一次或两次。在耐多药/广泛耐药结核病治疗四个欧洲国家。195耐多药/广泛耐药结核病患者,85例治疗linezolid包含方案的意思是221天。其中,35(41.2%)有经验的主要副作用归因于linezolid,要求在27(77%)情况下中止。最近,K哦et al。(32)采用linezolid(每天300毫克)耐多药/广泛耐药结核病的治疗24例。平均治疗时间是359天。结果显示痰转换在22例(92%)在使用linezolid平均89天,和不良反应显著降低,尤其是神经毒性。在我们的研究中,开始出利奈唑酮的剂量1200毫克每天4 - 6周,紧随其后的是每天300到600毫克。linezolid申请处理的最长是6个月到24个月,最低的平均∼12个月。只有两种情况下停止linezolid严重贫血的治疗,因为2 - 3周后600毫克每日两次启动出利奈唑酮。前4 - 6周的强化阶段使用高剂量linezolid旨在发挥重要的分枝杆菌杀菌活动在对数生长期。在连续治疗阶段低剂量linezolid的目的是展示长期冲销对零星活动增加分枝杆菌在固定相的增长33]。与此同时,治疗药物监测(TDM)可能会减少剂量和不良事件的linezolid管理的药物剂量34]。在另一个规定出利奈唑酮的两项研究对整个治疗期间,如。从18.6到20.6个月(22,35]。最极限的问题相关的长期使用耐多药/广泛耐药结核病的linezolid毒性。我们发现linezolid-related不良事件都发生在前6个月的治疗和长期使用linezolid没有增加不良事件的发生率或加剧前不良事件。除了毒性,linezolid长期使用的另一个问题是成本高的药物,和它的使用可能会被限制在许多国家发病率高的MDR / XDR一样,和较低的经济资源(16]。在我们的研究中,大多数的广泛耐药结核患者都有资格参与审判没有入学,因为经济因素。在我们的环境中,全面治疗耐多药结核病耐多药/广泛耐药结核病包括免费抗结核药物(prothionamide、吡嗪酰胺、莫西沙星、氟哌酸、左氧氟沙星、para-aminosalicylic酸,卷曲霉素、阿米卡星、clofazamine和克拉霉素)为所有的病人。相反linezolid可以添加到只有如果病人能负担得起这样的养生法,随机分配linezolid组。这可能会导致“选择性偏差”,但没有显著区别那些拒绝和那些linezolid人口而言,流行病学和临床资料。
报道的不良反应发生率由于长期应用linezolid高(18,19,22]。一个nget al。(20.)发现,13的16例myelosuppression;平均延迟时间为5周后开始linezolid;13例胃肠道不良反应的平均linezolid开始治疗后8周;平均7例周围神经炎在18周后开始。11个患者改善症状治疗后和减少linezolid剂量,5例使用linezolid终于停了下来。男性和老年人更容易产生嗜中性白血球减少症,血小板减少症和周围神经炎。leeet al。(23)报道,38名患者接触linezolid 31(82%)临床重大不良事件可能或可能与linezolid和三个病人停止治疗。病人每天300毫克第二次随机有更少的不良事件比那些继续服用600毫克每天。荟萃分析显示,大约每两个患者不良事件归因于linezolid。主要的不良事件是贫血(38.1%)和周围神经病变(47.1%);其他血液病学的和明确的不良事件发生在较低比例的情况下(即。胃肠道功能紊乱(16.7%)、视神经炎(13.2%)和血小板减少症(11.8%)(24]。我们的研究结果表明,不良事件相关linezolid包括胃肠道、血液病学的反应,视神经病变和周围神经病变。我们注意到,尽管不良反应发生率越高(和一些反应严重),整个药物计划不会受到的不利影响linezolid只要有密切观察,及时和正确的干预措施包括停止,减少剂量的linezolid或输血等。血液学的不良反应首先发生在第二至八周后开始linezolid治疗;因此,有必要重新检查血液和其他指标每周初。周围神经炎的发病2 - 4个月的治疗后,比一些报道(31日]。视觉损失发生后,通常在第五第六个月的治疗。不仅是临床医生,而且患者应当警惕。我们还发现,以前的不良反应没有加重,和新的没有发生不良事件半年后linezolid治疗。
根据现有证据和这项研究的结果,linezolid似乎证实它的作用作为一个重要的额外的专业中心的药物被添加在严重的情况下,有能力管理其潜在的严重不良事件。linezolid将相关的角色,直到新方案基于现在的新药(包括delamanid和bedaquiline)将在编程级别(36- - - - - -39]。
我们的研究也有一些局限性。首先,我们的研究是广泛耐药结核患者的数量相对较少的限制。其次,长期随访的治疗结果并没有在我们进行研究。这些患者的长期临床疗效需要进一步调查了解复发率。第三,没有证据显示有多少剂量的linezolid合适。我们还不确定是否应该有一个密集的阶段或连续相或治疗期间与linezolid应该多久。
尽管有这些限制,据我们所知,这可能是第一个前瞻性,多中心,随机研究有效性、安全性和耐受性的linezolid治疗在中国广泛耐药结核。我们的研究表明,添加linezolid广泛耐药结核的化疗可以显著加速腔关闭和痰文化转换,促进腔闭合率和痰培养转化率,提高治疗成功率。因此,linezolid可以减少吐分枝杆菌和传染性的风险。同时,不良反应可能会容忍和合适的干预后解决。总之,我们建议linezolid是广泛耐药结核的治疗建议。
确认
我们承认的突出贡献的技术人员和医务人员在上海肺科医院,南京胸部医院、安徽胸部医院,苏州第五人民医院,医院和河南的胸部。我们也表达我们的感谢方渊源和吕燕(上海肺科医院、上海、中国)为他们的时间和精力在数据收集和病人的随访。我们感谢道格拉斯Lowrie(上海公共卫生临床中心、上海、中国)为他宝贵的帮助编辑稿件。
脚注
社论评论看欧元和J2015;45:25 - 29 (DOI: 10.1183/09031936.00145014)。
支持声明:中国国家重点项目提供的资金是项目(批准号2009 zx10003 - 017)。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2014年2月21日。
- 接受2014年6月27日。
- 版权©2015人队