摘要
本研究的主要目的是评估3周治疗与噻托尼亚植物在慢性阻塞性肺病(COPD)中的步行能力的影响。
在熟悉研究程序后,在一项双盲平行组研究中,36名患者被随机分为每天一次服用18μg噻托溴铵或一种匹配的安慰剂。测量给药前(低谷)和给药后2小时的肺功能。然后完成了一次耐力穿梭行走。治疗3周后重复相同的程序。在运动期间监测通气参数。
在3周,与安慰剂相比,TiotroPium显着改善了行走续航时间,平均值±SD.组间差异为128±141秒(p=0.017)。3周时,1秒用力呼气量的谷值(FEV1)与安慰剂组相比,噻托溴铵组的强迫肺活量(FVC)显著提高。第一次给药后和FEV治疗3周后,噻托溴铵的给药后反应在统计学上优于安慰剂1,FVC和吸气能力。在步行结束时的通风和潮气量与噻托米酸薄膜显着改善。
3周的噻脱钙导致COPD患者的行走耐力较大。改进FEV.1,最大通风和潮气量可能有助于这种增强的运动能力。
长效的支气管扩张剂,如噻托溴铵,Aclidinium,Salmeterol和Formeterol,是有效地改善慢性阻塞性肺病(COPD)患者的运动耐受性。在设计精心设计的,随机的安慰剂对照试验中,这些支气管扩张剂已被令人信服地显示出改善耐久性循环耐久性测试期间的耐久性时间,呼吸困难和流血性[1-5.].虽然含有与这些药物相关的症状和功能效果被认为是临床相关的,但在这方面仍有待解决的重要问题。例如,我们不知道观察到的骑行能力的改善转化为不同的日常生活活动的更好的性能,如行走。
我们最近在临床试验中记录了耐久性穿梭步道(ESWT)的响应能力,以检测IPratropium Bromide施用后功能状态的改善[6.]和沙美特罗[7.]在COPD的患者中。ESWT表现为运动测试模态,特别适合评估PheccoCherapy在COPD中的疗效,因为它比在此背景下的6分钟行走测试更响应[8.[与骑自行车相比,与日常生活活动可能更相关。根据这些观察,我们推出了Tiotropium在COPD中的ESWT期间也应该改善步行时间。
本研究的主要目的是在3周内比较Tiotropium在COPD患者的安慰剂上改善行走耐力时间的疗效。次要目标是评估第一剂研究药物后耐力时间的变化,以及第一剂研究药物后的肺功能变化,与基线相比,3周。我们还评估了研究治疗对3周的生理反应的影响,与基线相比。
材料和方法
学习人口
本研究中包含的受试者是临床稳定的COPD患者,≥50年龄≥50岁,在1 s中有强制呼气量(FEV1预测,一个fev,预测≤70%1/强制生命能力(FVC)<70%和吸烟历史≥10包。排除标准如下:1)过去2个月的COPD恶化;2)哮喘史;3)在休息或运动期间,补充氧疗法或显着的氧气治疗或显着的氧气去饱和(动脉氧饱和<85%)。患者患有左心室功能障碍(左心室射血分数<50%)的患者,在过去的5年内诊断癌症,并且影响行走能力的神经肌肉或机车损伤也被排除在外。在研究方案期间COPD加剧的情况下,患者被调查员推荐治疗并从研究中取出。这是这样做的,因为在评估本3周的研究中的主要终点之前,患者没有时间完全恢复。患者在研究时没有参与肺康复。研究议定书由制度伦理委员会批准,并从每个主题获得签署的知情同意。
学习规划
这个单一中心,双盲,随机,并行组研究需要五次访问研究设施。在加拿大魁北克州魁北克省魁北克省魁北克,魁北克省魁北克,魁北克,魁北克省魁北克,所有的研究程序都是在加拿大的所有研究程序中进行的,这是魁北克省东部的呼吸系统疾病的推荐医院的Cardiologie et de Cardiologie et de Pneumologie de魁北克。第一次访问包括审查同意书,肺功能测试和一个最大增量梭式步行测试(ISWT)。以下两次访问用于熟悉ESWT的参与者并建立其基线耐力时间。熟悉的目标是减少当个人完成多次相同耐久性测试时通常发生的学习效果[9.].如果在访问2和3的耐久性时间(差异> 2分钟或10%)的情况下,可以在随后的访问情况下进行一个额外的ESWT。如果尽管仍未达到再现性,但患者被排除在外。如果在最大步行速度下耐力时间> 20分钟,则患者也被排除在外。
在访问4,患者随机地接受安慰剂或Tiotropium(Speeva®; Boehringer Ingelheim,Burlington,安大略省,加拿大)在每天18微门一次,使用HandiHaler®装置(Boehringer Ingelheim GmbH)以双盲方式为每天为18μg。Ingelheim,德国),在安慰剂和活跃的药物外观上是相同的。研究药剂师使用随机化表进行随机化。研究药物由药剂师提供,该药剂师确保了分配隐瞒并保留了每个募集患者的分配组的日志。肺功能测试之前(预剂量)和120±20分钟进行(剂量后)吸入第一研究剂量。然后进行ESWT。患者为研究持续时间提供足够的药物和排放。在访问5,3周后完成相同的程序。
在审判前≥4周,允许在整个研究中允许以下药物:不需要的短作用β2-激动剂(在第2-5次就诊前6小时停止)、长效β2- agagists(停止48小时前参见2-5),吸入皮质类固醇,以及长效β的组合2- agagists和吸入的皮质类固醇(停止48小时前参见2-5)。将脱噻吩的患者切换到溴化醛40μgq.i.d。审判前≥4周。在前面访问的6-H周期中未拍摄溴化吡啶铵,在访问4之前不允许在6小时内使用其使用,并且在研究剩余的研究期间。不允许刺痛线。
结果变量
本研究的主要结果是3周时耐力时间的变化(第5次就诊)与基线(最后熟悉的ESWT)。二次结果包括:1)第一剂研究药物后耐力时间的变化(访问4)与基线;2)与基线相比(参见5)的槽(前剂量)肺功能(参见4的剂量值);3)肺功能变化在第一剂研究药物后(参观4)和最后剂量的研究药物与基线相比;4)与基线相比,研究治疗对3周运动的生理反应的影响。
研究程序
肺功能测试
标准的肺功能测试,包括肺部肺部,肺部肺部,肺部一氧化碳(D.L,CO.)根据之前描述的指南,在第一次就诊时进行测量[10.-12.].将结果与来自欧洲共同体煤炭和欧洲呼吸协会(ERS)的预测正常值进行比较[188bet官网地址13.].在第4次和第5次就诊时,在吸入研究药物之前和之后120±20分钟重复进行肺活量和肺容积测量。
iswt.
使用ISWT确定峰值行走能力。原于s的描述ingh.et al。[14.],测试在封闭的走廊上,在扁平的10米长的路线过程中。该课程由两个锥体识别,每个锥体距离无论是0.50米,允许患者走在圆圈中,避免突然变化方向变化。患者以预先确定的节奏走路,如在课程的每一端发射的音频信号所示。步行速度最初设定为0.50 m·s-1然后增加0.17 m·s-1每分钟,直到患者达到症状限制性最大容量。患者接受了尽可能长时间走路的标准化指示。提供鼓励,以确保测试期间的最大性能。
ESWT.
用ESWT确定耐力行走能力。根据已发布的指南,它在与ISWT相同的课程中进行了[15.].预热90 s后,将步行速度设置为对应于峰值吸氧量80%的速度(V.O.2),从ISWT预测。在每次ESWT之前,患者接受了尽可能长时间走路的标准化指示,尽管最大预定的20分钟。随着鼓励对行走表现的影响已经证明[16.,在整个测试过程中没有给予患者任何鼓励。重复性标准设置为连续eswt≤2 min或10%。最后一项测量是耐力时间,以秒为单位,不包括90秒的热身时间。在不了解肺活量测定结果的情况下监督ESWT。本试验建议的最小重要差异为平均65 s (95% CI 45-85 s) [17.].
生理措施
在每次运动试验期间,使用便携式代谢系统(Jaeger Oxycon Mobile;Viasys Healthcare GmbH,Hoechberg,德国)测量并记录心脏和通气参数(心率、通过脉搏血氧饱和度计测量的动脉血氧饱和度、呼吸频率、通气和气体交换)。该系统既轻便又紧凑,允许在运动期间逐个呼吸测量肺气体交换参数。它由面罩、心电图记录仪、脉搏血氧仪、电池、发射单元和接收单元组成。每次试验前,对体积传感器和气体分析仪进行校准。在休息和运动结束时,使用改良的10点Borg量表评估呼吸困难强度和腿部疲劳感觉[18.]在运动试验期间,每隔2分钟用该量表评估呼吸困难的强度。在每次测试结束时,患者被要求确定停止测试的主要原因。
统计分析
结果报告为平均值±SD.,除了用于清晰起见的标准错误的图中。样品尺寸计算基于前提,即脱毒液的行走耐久性时间的改善应该是与先前研究中的β-溴化物(164秒)中的溴化钛(164秒)相似的数量幅度(177 s)[6.]通过双尾统计检验,计算出本研究需要每个治疗组中的17名患者在p=0.05显著性下达到0.80的幂。考虑到25%的损耗率,我们计划为本研究招募45名患者。组间基线特征比较采用非配对t检验。卡方检验用于分类变量。正态性假设通过Shapiro–Wilk检验得到验证。适当时计算组间差异。采用重复测量方差分析(ANOVA)分析治疗对步行耐力时间的影响,其中调整了特定于测量时间的异质剩余方差模型。用重复测量方差分析模型分析运动期间肺功能参数和生理变量的变化。Isotime被定义为ESWT期间基线和3周(第5次就诊)达到的最新运动时间。所有分析的显著性水平均设定为p=0.05。
结果
主题
研究流程图介绍图1. 68名患者接受了筛查,32名患者因各种不合格原因被排除在外。因此,在第4次访视时,36名患者与噻托溴铵或安慰剂按1:1的比例随机分组。每组有一名患者因COPD加重而未能完成治疗方案。因此,34名患者构成了分析数据集,17名在噻托溴铵组,17名在安慰剂组。主题特征如所示表格1.~70%的参与者是男性。平均,患者平均,中度至严重的气流梗阻,温度下流,气体捕获和减少D.L,CO.在休息。峰值症状 - 有限V.O.2减少,平均只有17毫升·kg-1·Min.-1,并且透气储备用均衡的通风/最大自愿通气率> 90%降低。基线耐力时间为390-400秒。除了与对照组相比,噻托溴铵组中较高的体重指数外,两组对于基线特征良好匹配。
肺功能测试
噻托溴铵和安慰剂对肺功能的对比作用图3..3周,FEV的低谷值1与安慰剂(TiotroPium-Appybo)相比,噻托吡钠分别与噻托吡钠(Tiotropium-Appybo)进行显着改善,分别为80±111ml(p = 0.05)和174±264ml(p = 0.043)。与安慰剂相比,谷次官能残留能力(FRC),残留体积(RV)和总肺容量的总肺容量趋于较大,但群体比较与统计学意义没有达到统计学意义。在第一次研究药物和3周后,对噻托米钠的后剂量反应统计学优于安慰剂。在3周的组之间差异均为:FEV1(129±131ml; p = 0.002),FVC(295±292ml; p = 0.008),吸气能力(151±217ml; p = 0.03)和Rv(-287±500ml; p = 0.06)。与安慰剂相比,脱毒液3周后富集的剂量减少在数值上是重要的(-199±547毫升),但这种差异没有达到统计学意义。整个研究中总肺容量的变化小而且没有统计学意义。
讨论
这项研究进一步证实了ESWT能够检测COPD患者支气管扩张后的功能变化。噻托溴铵(Tiotropium)是一种长效抗胆碱能支气管扩张剂,治疗3周后可显著改善中至重度COPD患者的行走能力。它还显著增加呼气流量和吸气容量,同时促进肺通缩。这项研究首次证实噻托溴铵提高了COPD患者的行走能力,超出了这一结果的最小重要差异。
ESWT是一个简单的现场运动测试,最初开发以评估COPD患者的运动能力[15.].最近,我们评估了这种练习测试模式的评估特性[6.-8.].我们证明,ESWT比恒定载荷循环运动试验更敏感,检测COPD患者的支气管扩张后功能性状态的改善[6.].步行是一种非常适合的运动方式,可以检测支气管扩张后功能状态的改善,这一观察得到了其他研究人员的进一步证实[19.].这种观察的一个可能机制是,散步,相对于骑自行车,会显著减少股四头肌疲劳[6.那20.],这是一种防止支气管扩张的现象,以完全转化为更好的运动能力[21.那22.].与噻托尼亚的步行能力改善的相对幅度与ESWT(32%)大于ISWT(11%)[23.].这是为了与基于恒定的负载的练习协议相比,这是比增量最大测试更响应的概念[24.].
ESWT的另一个有吸引力的特征是,行走是与日常生活相关的活动。以前的研究记录了Tiotropium改善6分钟步行距离的能力[25.]渐进式梭式步行距离[23.]但是这些改善的幅度小而且临床意义上不明确[26.那27.].与此相反,128-S改善行走耐力3周噻托铵在与安慰剂比较之后在临床上是重要的,因为它是最近提出的平均65秒(95%CI 45-85 S)在ESWT耐久时间变化患者可能会感染[17.].在这种情况下,本研究提供了有关噻托米摩利尼亚人对行走能力影响的临床相关信息。我们还指出,在第一剂Tiotropium后,步行能力的改善很小。这符合该药物的药理学和先前的研究表明,在单剂量后,噻托溴铵的运动增强效果是适度的,并且在3-6周的时间内逐渐增加[1那3.那23.那25.].
Tiotropium对本研究中观察到的肺功能的影响通常与该支气管扩张剂报道的呼气流量的预期改善一致。然而,肺放气的幅度略微小于在≥120%pred的基础上选择患者的两项研究中[1那3.]并且其中平均frc为160-170%。在本研究中,基线恶性通货膨胀不是参与的先决条件,平均frc为135%pred;因此,可能减少观察明显肺放气的可能性。
使用便携式代谢系统监测行走过程中的生理反应,使探索支气管扩张改善行走能力的机制成为可能。在本研究中,经过3周噻托溴铵治疗后,我们观察到ESWT末端运动时通气和潮气量显著增加。这些改善可能与最大自主呼吸能力的改善有关,这是支气管扩张与最大呼气流量的改善和因陷气减少而增加的吸气能力的结果[28.].支气管扩张的一个基本好处是在运动过程中减少手术肺容量[28.那29.].虽然我们在运动期间没有测量吸气能力,但在锻炼之前休息的提高能力表明患者在锻炼开始时呼吸在肺部肺部,预计在整个运动持续时间内保持的优势[28.].此外,在异象和端部运动中的潮气量的膨胀可能是运动过程中减少机械约束和操作肺量的反映[28.].对潮气量的这种影响很重要,因为它与改善的运动耐受性有关[28.].
应该对我们的研究做一些方法学上的评论,以帮助解释它。尽管我们使用ESWT评估支气管扩张反应的经验是有利的[6.-8.],这些研究在单一的中心进行,并且在多中心设置中的这种运动测试模态的可行性仍有待确认,如前所述,以便耐久性循环运动测试[1那3.那5.那30.].在患者不静止的步行测试期间,吸气能力的测量也更具挑战性[7.]。这可能被视为步行测试作为运动研究结果测量的一个潜在限制,而彻底的生理评估被认为是运动研究的一个重要目标。研究样本量太小,无法充分探索运动期间的感觉反应。用噻托溴铵观察到的改善通气机制的预期结果是等时呼吸困难的减少,但这在本研究中未得到证实。然而,尽管噻托溴铵增加了耐力时间,但两组在运动结束时的呼吸困难评分相似,这可能表明噻托溴铵治疗后行走时呼吸困难的增加率降低。一项更大规模的临床试验将有助于解决噻托溴铵对行走时呼吸困难的影响。我们没有进行真正的意向性治疗分析,因为根据研究方案的预先规定,两名病情恶化的患者被排除在分析之外。该分析策略与评估支气管扩张对COPD患者运动耐受性影响的研究一致[3.那5.].虽然样本量足以提供清晰的研究问题的答案,但探讨了COPD患者各种亚组的运动增强效果并不足够大。我们承认我们研究的短期持续时间。考虑到噻托米钙随着时间的推移而保持血管紧节炎特性[31.],我们怀疑这种药物的运动增强效果也应在长期内持续存在。然而,对于评估Tiotropium在COPD中走路能力的长期影响的研究是必要的,这是必要的,以解决这个问题。
总之,本研究表明,脱噻吩并在治疗3周后患者显着提高患者的行走能力。减少气道阻塞,导致肺通道,增强的最大通风和最终运动潮气量有助于这种增强的运动能力。本研究支持ESWT在评估COPD患者的干预措施的功能增益和生理影响方面的作用。
致谢
作者感谢M.Bélanger、M-J.Breton、B.Jean和J.Picard(均位于加拿大魁北克省魁北克心脏病和肺脏病研究所)在开展这项研究方面的帮助。他们还感谢E.Nadreau提供的技术支持,以及G.Daigle和S.Simard(魁北克省拉瓦尔大学)提供的统计援助。
脚注
支持声明
这项工作得到了来自Boehringer Ingelheim和Pufizer(加拿大)的不受限制的教育补助金。赞助商(Boehringer Ingelheim和Pfizer)未参与研究设计,数据收集,分析或解释。赞助商有机会阅读和评论稿件,没有义务将任何建议纳入最终版本。这项研究是注册ClinicalTrials.gov标识符号NCT01307189..
利益陈述书
V.Pepin和F.Maltais和本研究的兴趣陈述可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 已收到2011年4月6日。
- 公认2011年5月27日。
- ©2012年