摘要
制定耐药结核病管理指南符合世界卫生组织(世卫组织)支持各国加强病人护理的任务。
委托外部审查的审查,总结了关于案例发现的优先权问题的证据,治疗多药TB(MDR-TB)的治疗方案,监测对MDR-TB治疗的响应以及护理模型。多学科专家小组使用建议评估,开发和评估(成绩)方法的评分来制定建议。
该建议支持使用分子技术更广泛地利用异烟肼和利福平或利福平或利福平药的快速药物易感性测试。通过痰培养的监测对于早期检测治疗期间的失败是重要的。方案持续≥20个月并含有吡嗪酰胺,氟喹诺酮,二线可注射药物,乙酰胺(或普罗滨酰胺),以及环丝氨酸或p- 氨基水杨酸被推荐。该指南促进了二线药物方案对艾滋病毒患者抗逆转录病毒剂的早期使用。主要是在住院治疗的其他人上建议使用外部护理模型的系统。
科学和医疗协会应促进参与MDR-TB Care的从业者和公共卫生决策者之间的建议。需要对受控试验来提高现有证据的质量,特别是关于MDR-TB治疗方案的最佳组成和持续时间。
本文重组了世界卫生组织更新的建议(世卫组织)耐药结核病编程管理指南[1] 2011年6月发布。该指南符合世界卫生组织指南审查委员会的要求,以获取证据收集,评估和制定建议书。本文中提出的一些文本和表格的表格从指南转载[1],并获得世卫组织许可。
当今世界的结核病控制必须面对全球传播带来的挑战结核分枝杆菌对标准抗结核药物具有耐药性的菌株[2,3.].据估计,全球事件新的TB病例的〜3%具有多药TB(MDR-TB),定义为至少对至少异喹啉和利福平的抗性,这两种最有效的抗TB药物[4].估计每年在新发和复治结核病患者中出现约44万例耐多药结核病例(95%可信区间为39万- 51万)。耐多药结核病的发生率因地区而异,在以前治疗过的患者中发生率要高得多。在绝大多数耐多药结核病患者中,对他们获得高质量护理的情况知之甚少。耐多药结核病的治疗是复杂的,使用的有毒药物必须比药物敏感结核病患者使用的时间更长,治疗成功的可能性更低[5].
2009年,认识到耐药结核病对全球公共卫生安全构成的威胁,世界卫生大会敦促会员国实现对这种疾病患者的普遍诊断和治疗[6].世卫组织受命向各国提供技术支持,以制定和实施国家耐药结核病患者护理框架。制定耐药结核病规划管理指南就是这一作用的一部分。世卫组织以前曾根据对现有证据和一大群结核病专家的最佳实践的评估制定了关于这一主题的指南[7,8].2008年发布了《指南紧急更新》,该指南于2010年过期。在此,我们报告2011年指南的更新[1该计划是在2009年开始的一个协调过程中制定的。该指南针对耐药结核病治疗的优先领域。他们遵循了系统检索和综合证据的仔细过程,为多学科专家小组提出建议做准备(准则制定小组,见致谢)。该小组包括结核病从业人员、公共卫生专业人员、专业学会的代表、国家结核病控制规划工作人员和指南方法学家,以及提供技术支持的民间社会和非政府组织的成员和世卫组织工作人员。由国家结核病控制规划工作人员、世卫组织区域顾问、临床医生和公共卫生专家组成的第二个小组被任命为外部审查小组,以同行审查的身份提供服务(见致谢)。
材料和方法
定义更新指南的范围(“范围”)
2008年紧急情况最新资料[8]在指引未来的版本中进行优先的方针确定争议的领域中,在政策和实践指导了。在2009年初,该准则的前两个版本的评价进行通过用户问卷[9].该指南制定小组成员讨论了这两个版本的结果,并决定限制的指导方针范围:1)情况调查(快速分子耐药性测试,联系人和其他高危人群的调查);2)MDR-TB的治疗方案和持续时间在HIV阳性和HIV阴性的患者;3)治疗期间监测;4)关怀模式。
该过程被翻译成以下七个具体问题,该具体问题是使用微微(人口,干预,比较者对干预,结果)制定的[10.或类似的格式。
1)在任何TB患者中MDR-TB的患病率是快速药物易感性检测,旨在检测到利福平和异烟肼或利福平在结核病诊断时所有患者的抗性,以规定适当的治疗一开始?
2)在具有可靠直接显微镜的情况下接受适当治疗的MDR-TB的患者,通过单独使用痰涂片显微镜监测,而不是痰涂片和培养,或多或少可能导致所列的相关结果表1?
3)在为MDR-TB患者设计方案时,含有特定药物(有或没有记录的易感性)或多或少可能导致所列的相关结果表1?
4)在设计MDR-TB患者方案时,方案中纳入较少的药物(取决于所使用的药物、患者的用药史和孤立易感性)或多或少可能导致所列相关结果表1?
5)对于耐多药结核病患者,治疗时间较世卫组织目前推荐的持续时间短,或多或少可能导致列于表1?
6)在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的艾滋病毒感染和耐药结核病患者中,使用具有重叠和潜在加性毒性的药物与避免使用药物相比,或多或少可能导致以下相关结果表1?
7)在耐多药结核病患者中,与住院治疗相比,门诊治疗是否更有可能导致上述相关结果表1?
外部审查小组也对问题的设计和内容提供了意见。指南制定小组随后选择并评分结果,以确定哪些结果对建议决策至关重要,以及在证据检索和合成过程中应寻求哪些数据(表1).
审查证据
数据源
在2009年10月至2010年5月期间,世卫组织委托主要学术中心的团队(见致谢)使用Cochrane协作组建议的方法,对一系列文献进行系统综述,对每个问题的证据进行审查和汇编[11.].这些团队使用关键主题词和文本词筛选可能相关论文的标题、摘要和全文。搜索不受研究类型或时间段的限制。此外,这些团队联系了文章作者,并咨询了指南开发小组成员,以确定哪些研究缺失或正在进行中。从已发表研究的作者处收集个体患者数据,以解决细菌学和治疗方案的问题(问题2-6)。问题1和2使用了建模方法。关于治疗模式的问题(问题7)已发表和未发表的关于耐多药结核病患者治疗的经济评价的研究综述得到了解决。
分析
在可能的情况下,使用包括的研究的汇总数据计算相对影响(风险比、相对风险或事件的优势比)。在两项分析中,结果以避免的每残疾调整生命年(DALY)成本表示。DALY是一个概括指标,用单一值表示死亡率和发病率的负担,完美健康值为1,死亡值为0(患有结核病的一年的值为0.729)[12.].到模型药物敏感性测试(DST),成本估计结果包括针对每个DST策略总成本,防止每MDR-TB的情况下增加成本,每TB相关的成本避免死亡和每DALY成本避免。对于护理(问题7)模型的分析,以下任何费用都包括在内:从医疗服务提供者的角度来看成本,从患者的角度(包括与运输的直接医疗费用和间接费用)以及社会总成本费用。只要有可能,都包括在下面的结果:治疗成功,默认或长期死亡(包括二级,默认和复发病例)和壳体繁殖率的比例(传输从主例)。
发展的建议
根据系统审查的结果,采用标准方法为每个问题编制了证据摘要和建议评估、发展和评估分级(GRADE of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)简介[13.].这些摘要提出了干预对每个结果的影响和每种效应的证据质量,分为四个级别(表2)[14.].评审团队使用以下标准评估证据质量:研究设计、研究局限性(偏倚风险)、不一致性、间证性(证据是否直接回答了正在处理的问题;参见[13.]来解释两种类型的间接),不精确性,发表偏倚,效应的大小,剂量-效应关系,和残留混淆的影响。
2010年10月25日至27日,指南开发集团成员召开会议,在瑞士日内瓦举行的世卫组织总部建议。进行评论的团队向本集团的调查结果和成绩档案提交。成绩档案允许集团成员基于统一总结证据的判断。在他们的审议中,小组成员从不同用户的角度判断了建议的实力(表3).证据的质量越高,就越有可能导致强有力的推荐。然而,在证据质量非常低的情况下,由于考虑到专家对目标人群的价值和偏好、干预的理想和不理想后果之间的平衡以及资源影响,因此有可能提出强有力的建议[14.].小组在讨论后就这些建议达成了协议。
在整个准则修订过程中,准则制定小组认为,要正确管理耐药结核病,就需要国家结核病控制规划的各个组成部分就包括病例发现、治疗、预防、监测在内的所有护理活动作出协调一致的努力,监测和评价方案执行情况。在制定这些建议时,工作组重视以下指导原则:1)促进在资源匮乏的环境中普及保健服务;2)通过早期诊断预防耐多药结核病的死亡和传播;3)避免伤害;4)在病人可接受的环境中提供护理,并优化资源的使用。
建议书
11项建议由指南开发组提出关于诊断,治疗,监测和护理模型。
建议1的异烟肼和利福平或单独的利福平快速DST建议在常规测试或TB,根据现有资源的诊断时没有测试(有条件的推荐,⊕○○○/非常低质量的证据)
讲话
使用决策分析模拟模拟不同DST策略的效果[15.].这种方法只能产生非常低质量的证据。尽管有局限性,灵敏度分析表明,在不同条件下的结果是相当一致的。
对于Isoniazid和利福平或利福平或利福平的DST,在这项建议中考虑了在一天或两项测试中提供诊断的诊断。目前,只有分子测试可以如此迅速地检测电阻,其中建议使用两种技术,线路探头测定和XPERT MTB / RIF。(Xpert MTB / RIF是指采用自动实时核酸扩增技术的目前可用的方法,用于快速和同时检测Tb和利福平抵抗力。)基本假设是快速DST将减少延迟到适当的开始二线治疗,从而通过增加治愈,降低死亡率,降低额外耐药性的发展,降低失败和复发的可能性,为患者提供益处。
在治疗开始前对所有患者进行快速DST是避免死亡和防止获得额外耐药性的最具成本效益的策略。在诊断时而不是治疗后期对异烟肼和利福平进行快速检测是目前最具成本效益的检测策略,从MDR-TB流行率> %和异烟肼耐药(除MDR-TB外)流行率>2%开始。单独使用利福平的快速DST也可以避免许多死亡,但可能无法防止单独对异烟肼耐药的患者获得额外的耐药性。
该模型没有包括耐药菌株对二次传播的影响,因此,对早期发现和治疗降低死亡率和发病率的估计可能是保守的。使用诊断检测的费用增加可能会被常规实验室所需能力的减少所抵消。
专家组认为结核病规划的成本很重要,但不是至关重要的。这项建议是有条件的,部分原因是执行所需的资源。不能对所有患者遵守该建议的规划仍可将其应用于耐多药结核病风险较高或结果不利的人群,特别是过去接受过结核病治疗或患有艾滋病毒相关结核病的患者,正如以前建议的那样[16.].
XPERT MTB / RIF的利福平抗性的检测通常足以在第二线TB方案上开始患者[17.].然而,Xpert MTB/RIF的阳性预测价值在利福平耐药罕见的患者群体中很低。因此,为了减少耐药假阳性结果可能带来的危害,包括浪费资源和不必要的二线药物带来的可避免的毒性,需要在这些患者组中通过表型DST或线探针检测来确认结果。考虑到Xpert MTB/RIF的获取预计将在低资源国家大幅扩大,这是一个重要考虑[18.].
建议2。建议使用痰涂片镜检和培养,而不是单独使用痰涂片镜检监测耐多药结核病患者治疗期间(有条件推荐,⊕〇〇〇/非常低质量的证据)
讲话
用于评估如何最好地监测MDR-TB患者的治疗,使用痰涂片显微镜和在可靠的直接显微镜环境下培养的证据是基于10项已发表的观察性研究汇集的数据[19.- - - - - -26.],包括在最近的两项检讨[5,27.].所有分析均以每月培养监测为参考。随机效应Cox比例风险模型用于估计失败的风险比,并将月度文化与替代监测策略进行比较。
每月痰涂片镜检和培养在早期识别失败方面表现最好。仅痰涂片镜检可延迟检测失败;当按月而不是两个月的间隔执行时,它稍微增加了故障的检测(不显著)。在治疗开始时涂片阴性的患者中,与涂片阳性患者相比,每月涂片监测(与培养相比)导致延迟发现失败的风险在统计学上显著增加。HIV血清状态、体重指数和胸部x线片疾病程度的分层估计无显著差异(p>0.05)。
相关的耐药终点、适当治疗的开始和耐药的获得未被测量。没有关于逆转或再次感染的信息,也没有可用的数据来评估培养和涂片检测的质量。其他评估治疗反应的方法,如临床指标或胸片,未进行评估。
同时使用痰涂片镜检和培养试验结果有助于识别细菌学仍为阳性或在最初转为阴性后返回阳性的患者。这有助于临床医生识别可能无法治疗的患者,并及时采取感染控制措施。如果仅使用涂片镜检而不使用培养,在小组中对于漏检或延迟检测失败的风险是完全确定的。预计减少耐药性的传播和发展以及对治疗方案进行适当的改变将带来额外的好处,但分析没有明确提到这些。
延迟的故障检测预计将增加传播和增加获得电阻的概率。2008年《指南紧急更新》建议对耐多药结核病患者进行监测,方法是每月进行痰涂片镜检和培养检查,然后再将培养转化为阴性(定义为间隔≥30天的痰涂片镜检和培养连续两组结果呈阴性)和每季度进行培养转换后每月进行涂片检查[8].即使在整个治疗的月度文化表现出检测失败的最高益处,资源影响也很重要。单独的痰涂片测试的成本远低于培养,在不同环境中的研究中培养的综合性和涂片测试中的一个四分之一到一半之间的含量远远超过了培养的综合性和涂片性测试。28.- - - - - -34.].在文化诊断不容易获得的情况下,这种差异可能会更高。更多的实验室资源(员工,设备,公用事业公司)需要进行文化,并且在最高负荷国家的低资源条件下存在较少的文化实验室。在失败风险低的环境中,选择的患者可以优先考虑每月文化。
用户应该意识到文化表现质量的差异。培养或痰涂片直接镜检的假阳性结果可能导致不必要的继续或修改治疗方案,增加毒性风险。假阴性培养结果可能会改变基于临床提示结果和痰涂片镜检结果阳性的治疗决定。
高度重视预防死亡、减少耐多药结核病的传播(该病可能因诊断延误而造成)以及避免增加资源使用等成果。这项建议是有条件的,部分原因是其执行所需的资源。由于直接痰涂片镜检可以在很短的时间内识别最具传染性的病例,因此它与培养一起对感染控制有额外的价值。
建议3.在治疗MDR-TB患者时,应使用氟代喹啉(强大的推荐,⊕○○○/非常低质量的证据)
建议4.在治疗MDR-TB患者中,应使用后代氟代喹啉,而不是早期一代氟喹诺酮(条件推荐,⊕○○○/非常低质量的证据)
建议5.在治疗MDR-TB患者时,应使用乙酰胺(或普罗鸟)(强大的建议,⊕○○○/非常低质量的证据)
建议6.在治疗患有MDR-TB的患者中,四种二线抗结核药物可能有效(包括来自二线注射剂Kanamycin,Amikacin或辣椒素中的肠胃外剂),以及吡嗪酰胺包含在密集阶段(使用戒毒药剂的课程的初始部分)(条件推荐,⊕○○○/非常低质量的证据)
建议7.在治疗MDR-TB的患者中,方案应至少包括吡嗪酰胺,氟代喹啉,肠胃外剂(卡那霉素,Amikacin或辣椒霉素),乙醇酰胺(或普罗米酰胺),以及环丝氨酸或p- 氨基水杨酸(PAS)如果不能使用环丝氨酸(条件推荐,⊕○○○/非常低质量的证据)
讲话
用于解决耐多药结核病患者方案中应包括哪些药物和使用多少药物的问题的证据主要基于三个系统综述中的研究[5,27.,35.].1970年之前发表的研究和这些报告只排除了广泛的耐药TB(XDR-TB)。这些问题的审核人员汇总了各个患者数据,从32项研究中汇集了Meta分析,其中包括作者可以联系到了作者并愿意分享他们的数据(学习通过协作组进行议程分析MDR-TB中的患者数据)。包含的群组必须至少对MDR-TB治疗25个受试者,其中一个或多个符合标准定义的治疗结果[36.].与XDR-TB(N = 410)的患者从分析中排除作为其治疗方案中不被认为是与其他MDR-TB患者具有可比性。在同伙都不是一个随机对照试验的一部分和偏见很可能是巨大的(某些药物可能只被用于患者病情加重)。证据的质量被判定为低或很低。而在分析赔率比率调整了年龄,性别,艾滋病毒血清,过去结核病的治疗,过去的MDR-TB治疗和疾病的程度,干扰因素肯定是可以预期的。其他限制包括复发不完全的探查,某些地域的代表性不足和缺失数据的一些变量的检查。在许多研究包括,根据药敏试验结果进行了调整药物治疗方案。从这个分析结果可能不一定适于推广到设置的所有人群提供药物抗性或不同级别的资源的高或低流行。然而,这种分析的结果所代表的最佳证据迄今为集团做出治疗方案的组成提出建议。
使用据报道该菌株易感的药物,与使用它们相比,不管其易感模式如何,都显示出一些额外的好处。因此,药物的选择将取决于从患者或与耐多药结核病密切接触者分离出的菌株的DST值、患者以前使用过该药物,以及在该环境中使用药物的频率或有记录的背景耐药情况。在将这一观察应用于临床实践时,重要的是强调吡嗪酰胺(和乙胺丁醇)DST的重复性和可靠性的不确定性[37.],以及除非肠道药物和氟喹诺酮类药物外的二线抗结核药物[38.].
分析表明,在强化阶段,一个疗程至少有四种药物可能是有效的,当协变量调整临床,与此同时使用的所有其他药物以及敏感药物治疗中使用的总数与统计上显著的相关峰值在治疗高原。
该分析的数据没有显示任何二线非肠道药物(卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素)的效果优于任何其他药物。考虑到卡那霉素的成本较低,它将是更好的选择。阿米卡星可以代替卡那霉素。在一项比较治愈或完成治疗的患者与失败或复发的患者的分析中,卷曲霉素在卡那霉素耐药的情况下显示有效。不建议在耐多药结核病患者中使用链霉素,因为耐多药结核病患者出现耳毒性的可能性更大,而且经常出现对链霉素的耐药性。
除非有禁忌症,否则应始终使用氟喹诺酮类药物。他们显示了与治疗的显著相关性,这种效果在下一代氟喹诺酮类药物中更为明显(在这项分析中,这指的是左氧氟沙星(≥750 mg·day)−1),莫西沙星,甘草酰唑辛和斯潘氟苯胺),当使用时,最高的用来易感菌株。鉴于将用环丙沙星治疗的患者包含在对照组中,氟代喹啉酮的估计可能是保守的。CiProfloxacin,即使它可能有一些抗结核活性,不应使用[39.].
在口腔抑菌药物中,与固化的关联高于乙酰胺,而不是循环丝氨酸,其高于pas。因此,乙酰胺或普罗滨酰胺应包括在方案中,除非存在特定的禁忌症。乙醇酰胺对患者的患者表现出几乎没有效果,患者对MDR-TB治疗。PAS在主要分析中表现最差。因此,只有在方案中需要额外的药物至少需要四种有效的第二线药物,并且如果不能使用乙醇或环丝氨酸或不太可能有效,则只有其使用。对这件研究的研究韩国仁荷启动子区域突变(未在综述中评估)可能通过识别对乙硫酰胺耐药的菌株来指导治疗,这需要额外的成本[40].数据不允许比较每日PAS和分割剂量的结果,或分割剂量或PAS的配方。因此,关于如何管理PAS的决定应依赖于患者的耐受性和可用于观察剂量的资源之间的平衡。
用第5组药物治疗的患者(包括氯氟沙亚胺,LINEZOLID,Amoxicillin / Clavulanate,硫代酰甲酮,克拉霉素和Imipemem;在使用时,也包括在第5组下包括在第5组中的二十霉素,罗西霉素,高剂量异素霉素,高剂量异烟肼和硫胺的分析中)被观察到越来越糟糕的结果,效果很大程度上归因于通过征兆的混杂性。当分析Amoxicillin /克拉维酸甲酯,二十霉素,克拉霉素,氯氟沙西嘧啶,罗西霉素和硫代酰甲酰胺的单独作用,可以辨别出与固化的显着相关性。对于用这些药剂处理的少量病例,LINEZOLID和高剂量异喹啉不可能进行单独分析。
吡嗪酰胺在一项分析中显示了轻微的额外益处,其中调整了其他药物的使用。在以前未接受耐多药结核病治疗的患者中,乙胺丁醇与治愈可能性的微小但统计上显著降低有关。与第5组药物的情况一样,这种效应被归因于乙胺丁醇的混杂作用,而不是有害作用。
2008年紧急更新的主要变化[8]中所列的表4.为2011年更新而进行的荟萃分析表明,至少有四种药物与更大的成功可能性有关。在强化治疗阶段向治疗方案推荐额外药物的决定是基于专家意见的。这样做的目的是防止产生额外的耐药性,特别是考虑到DST对非肠道药物和氟喹诺酮类药物以外的药物的不可靠性质,在对四种被认为有效的药物产生未发现的初级耐药性的情况下。如果乙胺丁醇和第5组药物用于治疗耐多药结核病患者,它们不应被列为构成耐多药结核病方案的主要药物,因为它们的有效性没有确凿的证据。用于审查的数据不能支持对广泛疾病使用额外药物的原则。
随着持续期药物数量从2种增加到5种,严重不良事件(SAEs)有轻微增加的趋势。这种关联在强化期未观察到。数据不完整,但SAEs更多地被归因于口服抑菌药物(14%),而不是其他评估药物(1-6%)。sae的长期潜力,特别是在儿童和下一代氟喹诺酮类药物中,仍是未知的。然而,一项Cochrane综述评估了氟喹诺酮类药物作为药物敏感和耐药菌株患者方案中的附加或替代药物,发现在方案中替代或添加氟喹诺酮类药物对sae的发生没有明显的影响[39.].
由于广泛耐药结核患者被排除在分析之外,因此建议并不一定适用于这一亚组患者。在获得更好的证据以优化这些患者的治疗方案之前,应尽可能根据个体患者毒株的DST模式使用设计耐多药结核方案所用的相同原则,特别是针对下一代氟喹诺酮类药物和二线非肠道药物。因此,所有耐多药结核病患者都应接受对这两类药物的敏感性测试。
本节所载建议的目的是提高治愈的可能性,减少失败、复发和死亡的风险。高度重视预防耐多药结核病的死亡和传播,而较低重视长期治疗可能产生的sae。因此,长期使用氟喹诺酮类药物被认为超过了较高的成本和任何可能的长期销售收入。因此,这项建议很有力。虽然一般倾向于使用下一代氟喹诺酮类药物,但由于对长期使用这些药物产生sae的风险的不确定性,对其使用的单独建议被归类为有条件的而不是强烈的。
推荐8。MDR-TB患者的治疗建议持续时间≥8个月的强化期(有条件推荐,⊕〇〇〇/非常低质量的证据)
建议9.在治疗MDR-TB患者时,在没有任何以前的MDR-TB治疗的患者中建议≥20个月的总处理持续时间(条件推荐,⊕○○/非常低质量的证据)
讲话
用于得出这两项建议的证据基础与用于方案组成的问题2至4(建议3至7)的证据基础相同。所有数据均来自观察性研究,证据质量被归类为非常低。广泛耐药结核患者也被排除在分析之外。在审查中控制偏见和混淆的尝试也不太可能对所有重要因素进行调整。特别是,接受较长时间治疗的患者可能病情更重。这些发现可能不适用于耐药性高或低流行或资源水平不同的所有人群。
分析提供了治疗成功与治疗总长度和密集阶段的长度之间的证据。研究了连续几个月治疗治疗的相对风险的趋势,以确定总处理和强化阶段的最佳最小持续时间。治疗的调整后的相对风险在密集的阶段持续7.1-8.5个月。对于总处理持续时间,峰值发生在未以前的MDR-TB治疗的患者的18.6-21.5个月内发生。虽然达到患者的患者患者患者患者患者(27.6-30.5个月)后,但在该患者组中没有明确的成功趋势,观察人数越来越少,而那些没有以前的MDR的人则较少-TB治疗。大多数患者可能预期接受这一治疗长度,但在某些情况下,可能需要根据其细菌地位和其他治疗进展指标进行修改。
因此,建议已从2008年紧急更新中包含的建议进行了变化[8,建议耐多药结核病患者在培养转换后使用非肠道药物至少6个月且≥4个月,培养转换后总治疗时间至少为18个月。新的强化阶段的推荐持续时间比以前的最低推荐时间长2个月。然而,考虑到转化通常需要几个月的时间,推荐的治疗总时长没有实质性的差别。用于该分析的数据不能说明转换后强化期的最小持续时间是否是结果的决定因素。
观察到Saes的风险超过治疗的前12个月之外增加,但与前2个月之后的强化阶段的长度没有相关。这些趋势应谨慎解释,因为它们可能被使用的药物数量(与Saes独立相关)混淆,以及在分析中使用的疾病程度的疾病程度的疾病过程的特征。
高度重视预防因治疗失败而导致的耐多药结核病死亡和传播,以及避免伤害和最大限度地利用资源。该集团不重视缩短治疗时间,但承认许多患者可能更重视避免因负担和不便而导致的漫长治疗过程。在选择治疗时间时,分析允许在连续几个月的狭窄范围内做出选择,从而减少不必要的延长治疗的可能性。虽然较短的方案会带来明显的益处,并且是首选方案,但对于耐多药结核病患者9个月方案的有效性的证据迄今仅限于一种环境的数据(包括在综述中)[23.].指南开发集团使用随机对照试验设计进一步调查了较短的方案的安全性和有效性,以获得更强的证据,以便其潜在用途进行耐药性TB。
建议10.建议艺术适用于需要二线抗结核药物的所有艾滋病毒和耐药TB的患者,而不管CD4细胞计数如何,尽可能早(在前8周内)在启动后抗结核病治疗(强大的建议,⊕○○○/非常低质量的证据)
讲话
从10项研究中审查了证据[41.- - - - - -50.],以评估患者的治疗结果当ART和二线抗结核药被一起使用。数据中没有一个从随机对照试验。个别病人的数据可用于217耐药结核病患者总数,其中127收到的艺术。在个别观察性研究证据质量从低变化到非常低的质量。
汇集的患者个人数据显示,与未使用抗逆转录病毒疗法的患者相比,使用抗逆转录病毒疗法的患者死亡风险更低,治愈和消除结核病体征和症状的可能性更高(低质量证据)。其他结果的证据质量非常低,这些结果被认为对决策至关重要(例如,耐药结核病二线药物产生的SAEs、痰涂片或培养转化的发生、抗逆转录病毒治疗与抗结核药物的相互作用以及治疗的默认)。现有数据无法评估其他一些相关结果,即避免获得额外耐药性、预防结核传播、维持无复发治疗、确定耐多药结核治疗的最佳持续时间、避免不必要的耐多药结核治疗、降低成本,改善人口获得适当护理的机会。
强烈建议使用抗逆转录病毒疗法的部分依据是在任何活动性结核病患者中使用抗逆转录病毒疗法的间接证据,这些证据显示,在不使用抗逆转录病毒疗法时,这种疗法有很大的有益效果,死亡率非常高[51.,特别是在免疫功能极度低下的患者(CD4细胞计数<50 cells·mm)−3)[52.,53.].在没有其他特异于耐药性TB的患者的其他数据的情况下,何时开始艺术的决定应与艾滋病毒阳性药物易感结核病患者的方法不同。因此,不管CD4细胞计数如何,应当发起艺术,并且一旦耐抗结核病处理,理想情况下,理想地早在2周内并且在发起抗TB治疗后的8周后不迟于8周[51.,54.].
对诸如预防早期死亡和结核病传播的结果进行了高价值,并将较低的值置于为所有MDR-TB患者提供艾滋病毒患者所需的资源。实施本建议的能力将要求更多的提供商在艾滋病毒和耐药结核病和药物 - 药物相互作用的照顾中具体培训。可能需要大幅增加和患者的治疗和额外支持,以确保遵守的额外支持可能是必要的。需要增加艾滋病毒和结核病的融合,以获得有效的患者管理,迅速评估不良事件,以及整个治疗的案例持有将需要更多的资源。为了用户的利益,提出了一种不良事件表,术语和抗TB药物的涉及,并且可以想到可以想到的相互作用(表5).
建议11.患有MDR-TB的患者应使用主要是汽车护理,而不是主要基于住院治疗(条件推荐,⊕○○/非常低质量的证据)治疗
讲话
以临床为基础的门诊治疗为主的耐多药结核病治疗模式与以医院为基础的住院治疗为主的耐多药结核病治疗模式的结果进行了比较。使用的数据来自四个国家(爱沙尼亚、秘鲁[24.],菲律宾语[25.]和俄罗斯联邦(Tomsk Oblast))。这些观察性研究的设计并不允许直接比较护理模型之间的效果。鉴于没有任何研究是随机对照试验的,证据被认为是质量非常低的。成本效益为所有可能的成员国在四个国家的数据的概率分析中进行了建模[55.].
在不同的模型设置中,成本差别很大。在一种情况下,由流动模式避免的每DALY的成本有时高于另一种情况下由住院模式避免的每DALY的成本。然而,在成本-效果模拟的≥90%的情况下,门诊护理避免的每DALY成本低于住院护理。环境之间的成本效益差异与一般保健服务费用和其他非药物费用的差异最密切相关。没有证据表明,以医院为基础的护理模式的治疗会带来更有利的治疗结果。
通过动态模型可以改善对MDR-TB接受治疗的患者的整体成本效益。与住院模型相比,这些益处包括减少资源使用,至少在初级和次要病例中避免了许多死亡。该结果基于基于临床的动态治疗(参加医疗机构的患者);在某些设置中,基于家庭的外国动物待遇(由社区的工人提供)可能会提高成本效益。从方案药物组合尚未优化的时间后,对等时间的研究之一,所以实现的成功可能逊于今天可以通过在今天的使用方案完成。
除了减少或避免住院治疗,如有可能优先考虑社区照顾结核病管理办法接触到的人谁是感染可以通过降低门诊就诊次数,避免在病房拥挤和等候区[最小化56.].只有在家庭和诊所都采取了适当的感染控制措施,才能实现通过流动模式减少传播的好处。
可以存在访问基于诊所的动态护理的重要障碍,包括旅行的距离和其他患者的费用。必须避免从服务提供商到患者的转换成本,并且实施可能需要伴随适当的推动者。在将患者放置足够的疗法时,预计将降低耐药结核病的细菌载荷和传输,对家庭和诊所的措施的感染控制措施将需要成为动态护理模型的一部分,以降低传播风险在家庭,社区和诊所。结核病控制计划将不得不考虑它们是否能够将资源从医院重新分配到外部护理支持,以便在患者管理方面进行必要的变化。这些选项之间的选择将影响在特定计划中实施建议的可行性。
高度重视保存资源和病人结果,例如防止因延迟诊断和住院治疗而导致耐多药结核病死亡和传播。病人住院可能会产生重要的社会和心理后果,需要加以考虑。然而,应该始终提供后备设施,以管理需要住院治疗的患者。这在某些特定风险的患者群体中可能是必要的,如在强化期的儿童,他们可能需要一段时间的密切监测。
结论
随着耐多药结核病治疗规划在全球范围的扩大,治疗临床医生将其实践建立在现有的最佳证据基础上变得至关重要。新准则中关于耐多药结核病护理和控制的建议是在系统地审查关于这一领域最突出问题的现有证据之后制定的。尽管目前关于治疗成分和疗程的建议是基于对大量观察结果的荟萃分析,但这些研究中所有证据的质量从低到极低不等。成本计算数据的缺乏限制了可用于评估不同护理模式表现的研究的数量。
虽然上一条指南的建议没有发生巨大变化,但一些变化和提出了建议所依据的证据将有助于改善护理和待遇成功的双重目标。即使在以前未经治疗的患者中,如果资源使其成为可能的患者,即使在以前未经治疗的患者中,也是建议的快速分子测试。用于监测治疗响应的月度文化是优选的。有条件地建议的8个月持续时间的强化阶段而不是预先至少6个月。建议将吡嗪酰胺添加到可能有效的四种第二线抗TB药物中的至少一种可能是有效的。强烈建议使用氟喹诺酮和乙酰胺。后代氟代喹啉是优选的。乙胺丁醇和第5组药物在MDR-TB治疗中的贡献仍不清楚。所有耐药TB和艾滋病毒的患者都应在耐药抗结核病药物上放置在艺术品上,只要它们能够耐受它。主要是在住院治疗的其他人上建议使用外部护理模型的系统。
制定这些指南的过程揭示了在未来的研究中应该解决的知识方面的一些重要差距,特别是在大规模扩大对耐药结核病患者的治疗的背景下。这包括缺乏来自耐药结核病患者治疗方案优化的随机对照试验的高质量或中等质量证据,特别是在确定最佳药物组合和治疗时间方面。此外,缺乏以下方面的证据:1)儿科耐多药结核病的治疗;2)异烟肼耐药、广泛耐药结核或非耐多药结核多药耐药患者的最佳治疗方案;3)对耐多药结核病例接触者进行有效的化学预防;4)缓解二线抗结核药物不良反应症状的治疗。
由于预计在不久的将来可以获得新的抗结核药物,并开发出新的诊断工具,这些建议要求国家结核病规划作出强有力的承诺,以确保它们在所有级别得到实施。世卫组织将与其技术和执行伙伴合作,努力通过不同的方式进行沟通。一如既往,欧洲呼吸学会(ERS) [188bet官网地址57.]和呼吸医学的其他主要科学团体,包括美国胸科协会(ATS)、泛非胸科协会(PATS)、国际防治结核病和肺病联盟(Union)、美国胸科协会(ACCP)、亚太呼吸学会(APSR)和拉丁美洲呼吸学会(Asociación Latinoamericana del Tórax)将对有效传播关键信息、协助各国调整建议并评估其实施情况至关重要。
致谢
作者和指南开发小组的从属关系细节(以斜体显示)如下。d . Falzon世卫组织遏制结核病部,瑞士日内瓦。E. Jaramillo.世卫组织遏制结核病部,瑞士日内瓦。H.J.Schünemann.:麦克马斯特大学健康科学学院,汉密尔顿,加拿大M. Arentz:华盛顿大学,西雅图,华盛顿州,美国。麦吉尔大学,蒙特利尔,QC,加拿大。J. Bayona.: Socios En Salud Sucursal,秘鲁利马。L. Blanc:阻止结核病部门,世卫组织,瑞士日内瓦。正当Caminero:西班牙拉斯帕尔马斯加那利大学综合医院肺气科,法国巴黎。中一段戴利:美国丹佛,丹佛国家犹太健康。C. Duncombe.世卫组织艾滋病部,瑞士日内瓦。C. Fitzpatrick:遏制结核病部门,世卫组织,日内瓦,瑞士。答:吉哈德:KNCV结核基金会,海牙,荷兰。h . Getahun世卫组织遏制结核病部,瑞士日内瓦。M. Henkens.网址:Médecins Sans Frontières,法国巴黎。T.H.霍尔兹疾控中心,泰国曼谷。j . Keravec:美国弗吉尼亚州阿灵顿健康管理科学美国Keshavjee:美国马萨诸塞州波士顿健康合作伙伴抗干扰汗:印度医院,卡拉奇,巴基斯坦。R. Kulier:研究政策与合作,瑞士日内瓦。诉Leimane国家传染病中心,结核病和肺病诊所,里加,拉脱维亚。C. Lienhardt:停止结核结构合作伙伴关系,谁,日内瓦,瑞士。C. Lu:哈佛医学院,波士顿,马,美国。答:Mariandyshev:俄罗斯联邦阿尔汉格尔斯克北方国立医科大学。G.B. Migliori:世卫组织结核病和肺病合作中心,莫盖里基金会,意大利贸易。f . Mirzayev世卫组织遏制结核病部,瑞士日内瓦。西里尔·戴彼第米特尼克:哈佛医学院,波士顿,马,美国。P. Nunn:停止TB Dept,谁,日内瓦,瑞士。g . Nwagboniwe:希望,尼日利亚索巴的联盟。O. Oxlade:McGill大学,蒙特利尔,QC,加拿大。d . Palmero:阿根廷布宜诺斯艾利斯穆尼斯医院。P. Pavlinac:华盛顿大学,西雅图,华盛顿州,美国。M.I.Quelapio.:热带病基金会,马尼拉,菲律宾。贝拉Raviglione:年代top TB Dept, WHO, Geneva, Switzerland.M.L.富人:美国马萨诸塞州波士顿健康合作伙伴S. Royce.:道路(健康健康技术方案),西雅图,WA,美国。S.rüsch-gerdes:德国Borstel的国家参考中心,博尔斯特尔。答:Salakaia:美国弗吉尼亚州阿灵顿健康管理科学r·萨林:印度新德里的TB和联盟疾病研究所。d . Sculier世卫组织遏制结核病部,瑞士日内瓦。f . Varaine网址:Médecins Sans Frontières,法国巴黎。M.维多利亚世卫组织艾滋病部,瑞士日内瓦。J.L.沃森:华盛顿大学,西雅图,华盛顿州,美国。F. Wares.世卫组织遏制结核病部,瑞士日内瓦。K.维耶尔世卫组织遏制结核病部,瑞士日内瓦。R.A. White:哈佛大学公共卫生学院,马萨诸塞州波士顿,美国。M. Zignol.世卫组织遏制结核病部,瑞士日内瓦。
这篇文章的主要作者是D. Falzon, E. Jaramillo和h.j. Schünemann。G.B. Migliori从指导方针和手稿的初步审查中对文本的改编作出了贡献。所有其他作者在构思、问题和结果的发展、建议的起草和对本文的高级草案的评论等方面都有不同程度的贡献。作者感谢其他为参考文献中所引用的综述贡献数据的工作人员,特别是R. Menzies(麦吉尔大学,蒙特利尔,QC,加拿大)领导的MDR-TB个体患者数据meta分析合作小组[36]。
大肠Skachkova(俄罗斯联邦莫斯科监测联邦中心)是指南开发集团的成员。
学术中心审查了这些指导方针的证据是:McGill大学,蒙特利尔,QC,加拿大(M. Bauer,R. Menzies,O. Oxlade);哈佛医学院(C. Lu,C.D. Mitnick,)和哈佛大学公共卫生学院(R.a. White),美国马萨诸塞州波士顿;加州大学旧金山,加利福尼亚州旧金山(G.肯尼迪,G. Rutherford,K. Steingart);华盛顿大学,西雅图,WA,USA(M.Arentz,D. Horne,P.Pavlinac,J.L.Walson)。
以下外部审核小组的成员也导致了生产的指南:美国巴格达迪,m .一步诉Bhatia, m·达拉·m·德尔•格拉纳多于r·格兰尼克l . Mvusi Nair n, n . Ndjeka w . Nkhoma k . Osuga H.S. Schaaf c . van Weezenbeek Vasilyeva, w·谢秀,r·扎尔斯基。在世卫组织遏制结核病司,M. Grzemska和C. Gunneberg为制定指南的初始阶段提供了建议,K. Ciceri提供了编辑支持,C. chevley协助了修订的协调过程。
脚注
可从以下网站获得这篇文章的新闻稿www.www.qdcxjkg.com/site/misc/presspack.xhtml.
支持声明
资助为参与的准则修订工作的会议和审查来自美国国际开发署(USAID)完全来了。
兴趣表
J. Bayona,C.L的兴趣陈述。戴利,C.D.mitnick和m.i.Quelapio可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 收到2011年5月1日。
- 接受2011年6月11日。
- ©2011人队