抽象的
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的分类通常基于气流限制的严重程度,这可能不能反映表型异质性。在这里,我们试图使用多个临床变量来确定COPD表型。
在法国多长期队列中招募的COPD受试者使用标准化的过程来表征。使用选择的八个变量进行主成分分析(PCA),其中八个变量与COPD相关:年龄,累积吸烟,强制呼气量在1 S(FEV1)(%预测),体重指数,恶化,呼吸困难(改进的医学研究理事会规模),健康状况(ST George的呼吸问卷)和抑郁症状(医院焦虑和抑郁症)。使用基于PCA转换数据的集群分析来执行患者分类。
分析322个COPD受试者:77%是男性;中位数(四分位数)年龄为65.0(58.0-73.0)YRS;FEV1为48.9(34.1-66.3)%预解码值;和21,135,107和59名受试者分类为全球慢性阻塞性肺疾病(GOLD)分别级1,2,3和4。PCA显示,三个独立的成分占方差的61%。基于PCA的聚类分析,得出的科目分类成不能使用GOLD分类来确定了四个临床表型。重要的是,具有可比气流受限患者(FEV1)属于不同的表型,并且具有患年龄,症状,组合和预测的死亡率的差异。
这些分析强调了对改善病人护理和临床试验的质量新的多维COPD分类的需要。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是死亡和伤残全世界的主要原因1.这种疾病的特点是气流限制,不能完全可逆。COPD的分类通常基于气流阻塞的严重程度,使用1秒内用力呼气量(FEV)进行评估1)1.近年来,它出现了COPD是一种复杂的疾病,具有多种临床表现,并且仅使用气流限制的严重程度,不能描述COPD受试者。因此,已经确定了许多其他独立预测因素,包括恶化的呼吸困难,恶化,营养不良,抑郁和健康生活质量(HRQOL)减值2.此外,并存病(如。心血管疾病和癌症)是死亡的主要原因,在住院COPD患者3.那4..
在COPD受试者中进行的大型临床试验表明,目前的治疗改善了一些结果(如。但作者报告了令人失望的死亡率和FEV下降率数据15.那6..一个解释可能是COPD受试者是异质的,并且并非所有受试者都受益于同一疗法。这一点是国家肺气肿治疗试验最能举例说明,其中一些表型特征与肺粪池减少手术后的死亡率增加有关,而这种治疗会降低其他COPD受试者的死亡率7..因此,表型的拆除表现出现为具有COPD的受试者的当前主要挑战之一。
COPD受试者的表型可以依赖于临床表现,评估与患者有关的结果(如。抑郁和HRQOL)使用验证的问卷,成像和生物测量8..目前,许多研究都在试图确定与COPD患者病情严重程度或预后相关的生物标志物9..在这些研究中,受试者的充分临床分类将是至关重要的。此外,使用临床变量的表型在初级保健中可用,其中成像和生物测量不广泛使用。
临床COPD表型在Dornhorst时已根据20世纪50年代描述10.提出了粉红色百微和蓝色漂流器之间的区别。这些描述是基于对受试者的相当主观的临床评估。近年来,已经提出,统计方法可以应用于临床医学以检查表型异质性。群集分析,其寻求组织信息,使得异构变量组可以分类为相对均匀的群体,已经提出研究气道疾病中的表型异质性11..在本研究中,我们使用这种方法分析了在法国征收的特征在一起的COPD受试者中获得的临床资料12..由于通过临床数据和验证问卷获得的信息存在冗余,因此使用主成分分析(PCA)转换的数据进行聚类分析。这种原始方法允许测试COPD受试者可以分组为临床表型的假设。
方法
主题
本研究基于对2005年1月至2008年8月期间在法国各地大学医院的17个肺单元招募的COPD受试者(BPCO研究组)的横断面分析12..呼吸医师前瞻性纳入情况稳定COPD患者的基于一个后支气管扩张FEV的存在的诊断受试者(无恶化的历史需要用于先前4周医疗)1/强迫肺活量(FVC)比率<70%1.具有主要诊断支气管扩张,哮喘或任何显着的呼吸系统疾病的受试者。该研究得到了法国凡尔赛,法国的伦理委员会和所有科目提供了知情书面同意的批准。
数据采集
我们使用了标准化的特征过程,涵盖了稳定情况下的人口统计学数据、累积吸烟和COPD特征(包括症状、肺活量测定和治疗)。肺功能检查按国际标准进行13..根据全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)分级评估气流阻塞的严重程度1.根据患者的自我报告的加剧,对去年的COPD的急性恶化数量进行了确定。从患者档案中鉴定了合并症(包括充血性心力衰竭,冠状动脉疾病,全身性高血压和糖尿病)。我们计算了多维BOD指数(体重指数(BMI),阻塞(FEV1在改进的医学研究委员会(MMRC)规模上评估的%pred)和呼吸困难),据报道,据报道是比FEV更好的死亡率114.那15..
采用医院焦虑抑郁量表(HAD)对心境障碍进行检测。这份14题的自我问卷有两个7题的分量表,分别是焦虑(HAD-A)和抑郁(HAD-D)。每个分量表的得分范围在0到21之间,在任何一个分量表上得分在8分或更高通常被用来定义焦虑和抑郁16..与情绪障碍的存在相比,在任何次电容上的得分为11或更高。使用St George的呼吸问卷(SGRQ)评估HRQOL17..
统计分析计划
统计数据遵循下面详述的步骤,从科学委员会选择相关的临床变量。分析了具有这些变量的完整信息的受试者。金课程之间的相关性1和其他变量使用肯德尔τ进行评估B.等级相关或逻辑回归。其次,使用聚类分析研究了所选变量组内的相关性。这些分析有助于确定每个临床变量提供的信息是否独立于其他变量。由于存在冗余,因此对这些变量进行PCA,以减少变量之间的相互作用。然后,基于PCA的主成分进行聚类分析,寻找COPD表型。除非另有说明,数据以中位数(四分位数范围)或%表示。p<0.05为差异有统计学意义。使用SAS软件包9.01版本(SAS Institute, Cary, NC, USA)进行分析。
分析变量的选择
科学委员会选出了8个变量的相关性肺和/或COPD的肺外表现。的变量是:年龄(岁),吸烟(包年),气流阻塞的程度(由FEV评估1%pred),恶化(每年每患者的数量),营养状况(由bmi kg·m评估-2),呼吸困难(由MMRC级评估),HRQOL(由SGRQ总分评估),以及焦虑和抑郁(由总分评估)。
该队列包含584个个别科目在分析的时间。这些8个变量完整数据,这是必要的主成分及聚类分析,分别为可用于322组的受试者。大部分剩余的262名受试者中,由于缺乏对SGRQ或HAD问卷数据从分析中排除。两个群体并没有在年龄上有所不同,累积吸烟,FEV1,MMRC Scale,BMI和Exacterbations(在线补充材料)。男科目代表76.7与分别包括84.0%的受试者,分别排除(P = 0.03,Chi-Squared测试)。
临床变量之间的相关性
使用Varclus程序,通过集群分析研究了八个选定变量之间的关系。将一组数字变量组织成分层群集的此过程可用于检查变量之间的冗余。结果呈现在每个分组中显示变量的树状图,以及分组之间的距离。
COPD表型鉴定
因为我们发现,使用这些临床变量获得的信息是不是相互独立的,我们改造使用PCA临床资料18..八个所选变量的线性组合被用于形成八个新的独立变量(特征向量)调用的组件19..每个组分的特征值是它的变异性的度量。与特征值<1有助于小解释原始变量之间的关系,因此A组分不进行进一步的分析。接下来,我们进行了基于PCA确定显著组件的聚类分析(IE。用特征值> 1)。使用Ward的方法进行集群分析。在该方法中,分组基于相似性过程的定量测量(广场集群总和内的最小值),使得同一群体中的受试者彼此更类似于另一个群集的受试者。我们使用伪F和伪t2统计数据以确定数据中的最佳群集数。认为相对较大的伪F值表示停止点。对于伪t2统计,我们向下移动列,直到发现第一个值明显大于前一个值,并通过一个集群向上移动列。
结果
根据GOLD分类COPD患者的分类
介绍了根据金色分类的322个COPD受试者的临床特征表1.与金阶段增加相关的变量包括FEV1,FVC和BMI(反相),MMRC,BOD得分,SGRQ每年/每患者的恶化数量(正相关)。具有金阶段3和4 COPD的受试者的全身高血压较少,冠状动脉疾病存在类似的趋势。黄金阶段和年龄之间没有显着相关性,吸烟历史,有总分和其他合并症(IE。慢性心力衰竭和糖尿病)。
长效β-激动剂和吸入的皮质类固醇在黄金阶段1和2中的〜50%受试者中规定,高达84%的黄金阶段4.在脱噻吩处方的黄金课程中没有观察到显着差异。
临床变量的PCA
我们执行了PCA以将包含八个选定变量中包含的数据转换为八个独立组件。前三个组件,以解释八个选定变量(特征值> 1)之间的关系贡献占信息的61%。显示了与这三个独立组件的所选变量的相关性表2.组件1与SGRQ总分和MMRC分数相关,并与FEV与FEV相关1(%pred),但独立于年龄。组件2与年龄和累积烟草吸烟高度相关,但独立于FEV1(%pred)和sgrq得分。组件3主要与BMI和FEV相关联1(% pred)。成分4-8解释了原始数据的小变异性(特征值<1;在线补充材料),因此不受进一步分析。
使用聚类分析对COPD受试者进行分类
使用基于PCA中识别的前三个组件的聚类分析的322 COPD受试者的分类导致树木图显示聚类过程的逐步加入(无花果。2)。Pseudo-f和伪t2统计数据确定数据可以最佳地分组为四个集群(表型)。介绍了322个COPD受试者的临床特征。提出了这四种表型。表3.
群体中发现了主要差异。首先,确定了两种极端表型。第一个表型包含年轻受试者(n = 44,中位58岁),具有严重的气流限制(金阶段3和4),低BMI,严重呼吸困难,频繁恶化,焦虑,抑郁和严重受损的HRQOL。该组科目中的心血管合并症不常见。第二种表型由较旧的受试者(n = 89,中位数68 YRS)组成,具有轻度气流限制(黄金阶段1或2,在85.4%的受试者中),低呼吸困难,焦虑和抑郁症水平低,几乎没有恶化,轻度障碍在hrqol和谁是温和的超重。这些较老的受试者具有更高的合并症患病率,包括高血压(中位数57.5%),冠状动脉疾病(19.5%),糖尿病(17.5%)和慢性心力衰竭(12.8%)。
表型3和4,这与中度至重度的气流受限(GOLD阶段2和3中左右的受试者四分之三)组成的对象,可能会无法区分基于FEV1但是,在年龄,症状和可血糖方面有所不同:发现所有变量的显着差异(所有P <0.05)表3除了性别比例外,FEV1、FVC、HAD焦虑量表及噻托溴铵治疗的受试者百分比。与表型3的受试者相比,表型4的受试者年龄更大,抑郁症状和其他合并症的患病率更高,包括心血管合并症(特别是慢性心力衰竭)。此外,表型4的受试者有更高的BMI和更严重的呼吸困难,这是增加BOD评分的原因。
这四个COPD表型的总结,提出在表4.
讨论
我们使用一种原始的统计方法来分析在大组COPD受试者中获得的临床数据。在这个以当前FEV定义的异质性COPD人群中1基于金色分类,这种方法导致鉴定四种COPD表型,如下所述。表型1:年轻受试者具有严重严重的呼吸道疾病的主要患者;表型2:较旧的气流限制,症状和轻微年龄相关的合并症的较旧科目;表型3:年轻受试者中度至严重气流限制,但很少的合并症和轻度症状;和表型4:较旧的受试者中度至严重的气流限制和严重症状,至少部分地分为主要的合并症(如。慢性心力衰竭)。重要的是,我们的结果表明年龄,呼吸困难,HRQOL,恶化和合并症(如。慢性心力衰竭和抑郁)在相同GOLD分类的受试者之间存在显著差异,强调了对COPD受试者进行多维评估的必要性。
我们搜索了COPD表型使用聚类分析,对变量异质群体分类成相对均匀的基团的方法11..此前,很少有研究使用群集分析评估呼吸道疾病患者表型。这些研究是在27个哮喘和22个COPD受试者的混合群体中进行的11.,来自基于社区研究的175名科目20.,以及三种不同的哮喘科目21..我们的研究是原始的,因为我们应用这个方法来一大群良好表征COPD科目。这一探索性的统计方法允许几个COPD表型鉴定。这其中,有的已使用传统的方法建议。事实上,表型1和表型4(轻度超重的受试者有中度至重度的气流受限)(与严重的呼吸系统疾病和营养耗竭受试者)将对应于在粉红色河豚严重呼吸道疾病的经典描述和蓝色bloaters,分别10..我们还确定了学科组与温和的表型。因此,表型2是由在其中轻度气流受限伴随着轻微的症状,少数病情加重和相对保存健康相关生活质量老年受试者的。这些年长者大多分为GOLD第2阶段,这表明在该人群中气流受限的严重程度是独立于年龄。最后,在表型三科是年轻的受试者有中度至重度气流受限和一些合并症。纵向后续将有必要提高我们的这些表型中的要素自然历史的知识。
我们使用PCA作为聚类分析中转换变量的方法。该方法首次应用于气道疾病,特别有助于消除可能破坏群集结构的噪声变量18.那22..为了在集群分析之前确认PCA的产量作为初步步骤,我们根据初始变量的总数进行了另一个集群分析,IE。如果先前使用PCA进行可变减少。该分析鉴定了三种表型,其与几个变量显着重叠,包括年龄,BMI,呼吸困难和SGRQ(在线补充材料中提供完整数据)。这些重叠表明,通过没有初始PCA的聚类鉴定的表型可能较少临床上有用,确认PCA是在聚类分析之前转换变量的有用方法。
这项研究具有重要的优势。首先,临床数据通过呼吸师医生预期收集。其次,COPD的诊断基于黄金标准,并使用验证的问卷来衡量与患者相关的结果。第三,研究人口包含所有金课程的受试者。最后,使用的统计方法允许非偏见的分析不基于任何先验假设。一些限制也有解释结果时要加以考虑。不完全数据集的受试者被排除在分析中,这就需要完整的内容。重要的是,临床上无显著差异被发现并列入排除对象之间(见方法部分),除了性别,与代表23.2%的女性受试者与在分析中分别包括16.0%的受试者,暗示女性比男性更有可能回答问卷。受试者在大学医院招募,可以代表特定的COPD受试者。然而,代表了COPD的整个金度阶段范围。对合并症的评估是基于诊断诊断的合并症,而不是系统诊断的处理,防止我们考虑到临床潜水疾病。分析加剧为自我报告的加剧,这可能导致低估加剧数23..然而,这种方法对应于当医生刻画他的主题之一,在现实生活中发生的事情。表型是完全基于临床变量,肺功能检查和问卷调查,但没有成像或生物标志物的数据进行了分析。我们的做法是适当的临床表型基础的识别,可以在日常实践中使用。这是可能相关的COPD的发病机理(即包含其他变量如。支气管扩张剂可逆性,峰值流量变异性,特应性,α1抗胰蛋白酶状态,肺气肿或咳痰,嗜酸性气道炎症,呼出气一氧化氮分数或其他生物标志物),可以增加我们的识别能力的表型。这也可能是目前治疗具有影响到我们的表型和/或某些治疗的反应取决于临床表型改变疾病的效果。进一步的研究将需要探究这些假设。
在本研究中,我们使用固定的FEV定义COPD1/ FVC <0.7比率,这是性和年龄依赖的。这种选择的目的是符合当前的黄金指南1,使用常规实践中经常提及的标准,并允许与以往文献的数据进行比较。这可能导致我们排除了患有轻微气流阻塞(FEV)的年轻受试者1/ FVC小于下限正常(LLN)但> 0.7)。此外,它导致包含FEV的受试者1/FVC <0.7但FEV1/ FVC大于LLN(n = 56,17.3%的受试者)。为了检查使用LLN而不是固定比率的气流限制的定义是否对我们的结论产生了影响,我们根据这一群组的266名患者进行了另一种聚类分析,其中266名与FEV有关1/FVC少于LLN(结果在在线补充材料中提供)。一个重要且令人欣慰的发现是,该分析确定了四种表型,与我们之前322例FEV患者的分析所确定的表型非常相似1/ FVC <0.7。因此,虽然我们的“中老年患者轻度表型”基本消失(由于去除老年患者有轻度气流受限使用LLN标准),其他的表型非常相似,我们的主要结论依然是:患者类似的气流受限(FEV1)有不同的症状(呼吸困难)和结果(恶化数量和预测的死亡率),并且在年龄和可融化的方面不同,进一步表明我们分析的稳健性。
黄金分类与BMI之间存在强烈反比相关性。这些数据通过Vestbo确认并延长了发现等等。24.报告称,与轻度气流阻塞的受试者相比,GOLD 4期受试者的BMI降低。然而,我们基于pca的聚类分析结果表明,BMI与FEV之间存在相关性1受年龄的影响,在较老的科目中发现了更高的BMI。
我们发现在分类在类似的金级科目呼吸困难的水平的巨大差异。临床变量之间的关系的聚类分析表明,呼吸困难表现出与FEV仅中度相关1,确认以前的研究25..比较无法根据FEV区分的主题1(表型3和4),我们发现呼吸困难增加的受试者(表型4)较旧,患慢性心力衰竭的患病率较高,并轻微超重。我们推测慢性心力衰竭和减少的身体活动可以至少部分地解释这些受试者中的呼吸困难。实际上,其他研究发现,即使在以温和至中度气流限制的受试者中,也降低了日常活动(在我们的队列中的评估)降低,并且这种减少与呼吸困难增加,慢性心力衰竭和增加的死亡率相关26.那27..
虽然BOD评分(以及预测死亡率)在四种已识别的表型之间存在显著差异,但观察到显著重叠。事实上,这些表型考虑了重要的患者特征,这些特征在BOD评分中未被捕获(如。年龄,恶化的历史,生活质量,合并症和抑郁症)。
这些数据对病人护理有重要的意义。国际指南建议根据支气管扩张剂后FEV评估的COPD严重程度调整治疗1和症状1.我们认为,这种策略适用于主要呼吸系统疾病(表型1)的受试者,但不适用于重要的肺外疾病的受试者。IE。以患者为导向而不是单一疾病的指南的发展可能被证明对多慢性疾病患者的管理非常有用。
这些数据对临床试验也具有重大意义。我们表明,具有相似金阶段的受试者具有非常不同的临床特征,包括症状,组合和预测的死亡率(使用BOD指数确定)。我们推测包含类似FEV的受试者1但是,但死亡率的不同风险或原因可能导致在COPD受试者中有吸入治疗的大型治疗试验中报告的负面结果5.那6..实际上,相对死亡率风险降低不仅取决于治疗的有益效果,还取决于人口中基线死亡率风险的分布以及受试者每个亚组的死亡原因28..这在具有高血压的受试者中,这是最高的,其中死亡风险不仅取决于血压水平,而且还取决于各种共存条件(如。年龄、糖尿病、高胆固醇和吸烟)28..我们建议未来的临床研究应基于风险评估(如。死亡风险)而不是在单个参数上(如。FEV1)。
综上所述,目前的FEV1基GOLD分类似乎不适合指导治疗和用于在临床试验的受试者分层,因为它确实具有显着不同的表型不判别受试者。我们的研究说明,允许临床表型慢性阻塞性肺病的标识原来的统计方法。这种方法可以应用到其他COPD队列研究相似或不同的表型是存在于不同的人群。这些表型的预后价值也应在纵向研究评估。这样的研究将提供有关这些新表型的相关数据,并允许表型和GOLD分类或综合指数之间的结果预测的比较。我们建议这种原始的方式广泛传播可能会导致更好的表型特征,这可以证明在日常实践和临床试验有用。我们进一步提出了从大型临床试验的数据应该重新分析使用这种方法,根据在研究开始时他们的临床特征的患者分类。
致谢
BPCO研究小组:G. Brinchault-Rabin (Rennes), P-R。Burgel(科琴,巴黎),D. Caillaud(克莱蒙-费朗),P. Carré(卡尔卡松),P. Chanez(马赛),A. Chaouat(南方Vandoeuvre), I. Court-Fortune(圣艾蒂安),A. Cuvelier(鲁昂),R. Escamilla(图卢兹),C. Gut-Gobert(布列斯特),G. Jebrak(巴黎),F. Lemoigne(尼斯),P. Nesme-Meyer(里昂),T. Perez和I. tilile - leblond(里尔),C. Perrin(戛纳)、C. Pinet(土伦)、C. Raherison(波尔多)、N. Roche (Hôtel Dieu,巴黎,法国)
脚注
对于编辑评论,请参见第472页。
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支持声明
这项工作由Boehringer Ingelheim France(巴黎,法国)和辉瑞法国(法国巴黎)的不受限制的赠款资助。
感兴趣的语句
有关这项研究的兴趣声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 已收到2009年的11月5日。
- 公认2009年12月24日。
- ©2010 ERS