摘要
虽然大多数患有哮喘的儿童很容易用低剂量的安全药物治疗,但尽管采取了各种治疗措施,许多儿童仍有症状。关于这一组的命名法是混乱的,并且由于描述定义不清的临床实体的术语的扩散,研究很难进行比较。
在这篇关于儿童严重哮喘的综述中,“问题性严重哮喘”一词用于描述尽管有多种治疗处方,但仍有慢性症状、急性严重恶化和持续气流限制的任何组合的儿童。
治疗有问题的严重哮喘的方法可能因儿童的年龄而异,但一般来说,需要采取三个步骤来区分难以治疗的哮喘和严重的治疗抵抗性哮喘。首先,确认问题确实是由哮喘引起的,需要进行全面的诊断重新评估。其次,儿科医生需要系统地排除合并症,以及个人或家庭社会心理障碍。第三步是重新评估药物依从性、吸入器技术和儿童的环境。
显然需要一种共同的国际方法,因为目前没有关于如何最好地治疗有问题的严重哮喘儿童的统一协议。重要的第一步是适当关注基本护理。
大多数哮喘儿童对安全和循证药物治疗反应良好。然而,那些似乎对标准治疗没有反应的儿童表现出相当高的发病率甚至死亡率,并消耗了不成比例的卫生资源1.儿童严重哮喘的患病率在很大程度上是未知的,因为对定义没有普遍的共识,并且很少在一般人群中研究儿童严重哮喘。一项出生队列研究报告称,10岁儿童中严重哮喘的患病率为0.5%,哮喘儿童中为4.5%2尽管处方相当于800 μg布地奈德和至少一种长效β激动剂和/或白三烯拮抗剂,但使用哮喘控制不佳的定义。然而,可能存在不同的潜在问题,包括错误诊断、治疗依从性差、不利的环境条件和合并症,如胃食管反流和鼻窦炎,以及各种形式的真正的治疗抵抗性哮喘。因此,在进行治疗的随机对照试验或寻找哮喘基因之前,必须严格消除所有导致控制不良的外来因素,然后对真正的治疗抵抗性哮喘患者进行描述和特征描述。
年龄是有问题的严重哮喘的临床特征和表现(见后面的定义)和治疗反应的重要改变因素,从婴儿期到青少年期可能有很大不同。在所有年龄组中,缺乏哮喘控制与发作的频率和严重程度以及反复出现气道阻塞症状的持续性有关。在生命的前3年,经常复发的哮喘发作往往需要住院治疗,最常见的是呼吸道病毒感染导致病情恶化。病毒感染仍然是所有年龄组恶化的主要原因,治疗反应可能因年龄而异;这将在本系列的后续文章中讨论。
本文的目的是,首先,描述和定义适当的术语;其次,考虑应调查哪些哮喘儿童;最后,总结一下目前已知的导致治疗反应不良的因素。治疗反应将在本系列的下一篇文章中进一步讨论,关于有问题的严重哮喘的评估,这里不作任何详细讨论。
术语
当一个孩子因为哮喘治疗明显不起作用而被转介到专科医生那里时,最初并不清楚这是由于真正的治疗抵抗性哮喘,还是孩子只是没有接受治疗或坚持规定的治疗。我们建议,在专家评估之前,所有这些孩子都被归类为有问题的严重哮喘3..专家评估的第一个目标是将其细分为难以治疗的哮喘和真正严重的治疗抵抗性哮喘(见下文)。
有问题的严重哮喘的年龄相关表现
1)学龄儿童,尽管处方治疗≥800 μg·天−1吸入皮质类固醇(布地奈德或同等药物),已接受三种控制剂(长效β激动剂、白三烯受体拮抗剂和口服茶碱)中至少两种的试验,且仍有以下描述的症状,将被视为有问题的严重哮喘。任何控制器都可能因为缺乏益处而被合法地停用。
2)学龄前儿童。尽管进行了最大限度指南推荐治疗的试验,但任何儿童仍属于以下一种或多种类别,应被视为有问题的严重哮喘4.
问题性严重哮喘的亚组
认识到一个孩子有问题的严重哮喘是试图剖析未能实现良好控制哮喘的原因的前奏。下一步是评估治疗失败的原因,将难治性哮喘与严重的难治性哮喘(图1)。在此之前要进行适当的检查,以排除其他诊断(错误诊断,根本不是哮喘)。这在本文中不作进一步讨论。我们承认存在一个谱系,例如,患有严重治疗难治性哮喘的儿童往往有相应的社会心理问题,以及这些问题的重要性与真正的类固醇无反应需要持续的重新评估。尽管如此,我们相信问题性严重哮喘的概念是有用的,因为没有接受任何治疗的孩子显然需要一种不同的方法。
当无法确定使儿童难以治疗的因素时,我们诊断严重的治疗抵抗性哮喘。严重的治疗抵抗性哮喘可能有许多不同的形式,这些形式并不相互排斥。
与缺乏对现有疗法的反应相关的表型将在本系列的下一篇文章中处理,关于评估有问题的严重哮喘。然而,这一群体可能适合使用毒性类固醇保留剂,如环孢素,或新的基于分子的治疗,如抗免疫球蛋白- e或抗白细胞介素(IL)-57.
当控制不良是由于以下一种或多种原因时,我们诊断难治性哮喘:相关诊断(合并症),对治疗方案的依从性差,或不利的心理和环境因素。这些儿童可能仍然难以治疗,但他们不会成为创新疗法的候选者,除非这些问题已经解决,哮喘严重程度持续存在。如果患者不愿意采取哪怕是最基本的措施来减少过敏原暴露并采取标准疗法,那么就很难证明使用omalizumab、环孢素或抗il -5等药物的高成本是合理的,而且会给家庭带来不便。此外,这些儿童不应被纳入确定严重治疗抵抗性哮喘遗传因素的研究中。
难治性哮喘
相关诊断(哮喘+)
应始终牢记哮喘可能同时存在其他病症,因为持续的呼吸道症状可能被错误地仅仅归因于哮喘。这些孩子可能很难管教。两种最常见的合并症是慢性鼻窦炎和胃食管反流。人们早就认识到,上呼吸道和下呼吸道的疾病可能共存。鼻和肺之间的关系是复杂的8)。高达80%的哮喘患者患有鼻炎,高达15%的过敏性鼻炎患者患有哮喘8.目前尚不清楚鼻窦炎是否会加重哮喘,但两者都可能是同一潜在疾病过程的表现。有证据表明忽视治疗鼻炎会增加哮喘的发病率9,10.
食道和肺之间的关系也很复杂11.肺部疾病可引起胃食管反流,反流可引起肺部疾病或反流可无临床意义。根据诊断标准,25-80%的慢性呼吸道疾病患儿有胃食管反流11.迄今为止,胃食管反流与哮喘控制能力下降之间的确切机制联系尚未建立12.抗反流治疗的试验结果往往令人失望,特别是在年龄较大的儿童中,但如果病史具有启发性,则对年龄较小的儿童进行经验性试验是合理的。最后,可能与哮喘混淆的诊断,特别是声带功能障碍,可能与哮喘共存并被遗漏,导致哮喘治疗不当1.
同样,肥胖和哮喘之间的关系也很复杂。有许多混杂因素,包括胃食管反流(上图)和阻塞性睡眠呼吸暂停的影响。性别差异也存在,包括随着生长和青春期的肺部发育,这会影响肥胖和气道之间的相互作用13.超重本身还会引起呼吸系统症状,如呼吸困难和喘息,这些症状可以模仿哮喘。在儿童哮喘管理计划(CAMP)研究中,没有发现身体质量指数(BMI)和许多哮喘控制指标之间的显著关联;然而,随着BMI的增加,1秒/用力肺活量比的用力呼气量呈下降趋势14.也有报道称,患有哮喘的超重儿童在急诊科因病情加重而入院的可能性更大15.此外,肥胖可能导致类固醇抵抗,至少部分原因是通过减少类固醇诱导的有丝分裂原激活的蛋白激酶磷酸酶-116.
药物依从性和技术
用药问题很常见,甚至在三级医疗中心也是如此。不遵医嘱治疗是严重哮喘患者持续出现症状的最常见原因17- - - - - -19.第一步是从儿童的全科医生或当地儿科医生那里获得处方打印件,并检查是否已从药房获得处方药物。另一种评估药物使用和用药态度的有效方法是由呼吸科护士进行家访19.非常年幼的儿童经常在无人监督的情况下不适当地服用哮喘药物20..最后,反复检查吸入器技术是很重要的。
贡献的因素
家庭环境
不实地考察,很难评价家庭环境。家庭很少准确描述社会剥夺的程度,被动吸烟,室内灰尘和宠物过敏原暴露,以及家中的潮湿和霉菌。壁炉、木柴炉、煤油加热器和用于烹饪的燃气与哮喘发病率增加有关21.在患有哮喘的儿童家中安装更有效的无污染供暖设备可以显著减轻症状22.应该鼓励戒烟,远离宠物,制定预防尘螨的措施,并处理潮湿问题。来自成人研究的充分证据表明,积极吸烟会导致类固醇抵抗23- - - - - -25很可能被动吸烟也有同样的效果。除了室内尘螨和宠物过敏原,老鼠和蟑螂也可能是重要的26.接触过敏原可能导致敏感的受试者产生类固醇抗性通过IL-2和il -4驱动机制27,28.此外,过敏原引起的不仅仅是过敏,有证据表明,即使在非过敏人群中,高水平的猫、狗和屋尘螨过敏原也可能使哮喘恶化29,30..然而,改变家庭环境往往是不可能的。
症状感知、压力和其他社会心理问题
心理风险因素在随后死于哮喘的儿童和年轻人中是突出的31,32.同样,在儿童哮喘发作时,儿童也表现出明显的拒绝、心理社会病理和寻求治疗的延迟33.越来越多的证据表明,照顾者的心理压力与哮喘和哮喘相关疾病的发病有关34.相反,儿童的喘息并不能预测随后照顾者的压力34.
有证据表明,压力会加重儿童哮喘35这种影响可以被生活中具有积极影响的事件所抵消36.人们对造成这些影响的生物学机制知之甚少。哮喘管理行为,如混乱家庭中由于社会心理因素导致的不遵医嘱服药,影响哮喘控制。然而,心理困扰也可能通过神经免疫机制和诱导类固醇抵抗来影响哮喘37,38.最后一个因素尤其重要,因为对哮喘治疗的抵抗是有问题的严重哮喘儿童的一个特征。
问题严重哮喘:表型和年龄
儿童问题性严重哮喘的表现随年龄而异。出于实际和可能的病因学目的,可以考虑以下年龄组:0-2岁、3-5岁和6-12岁,以及青少年(12-17岁),每个年龄组都值得特别考虑(表1)。
对于生命最初2年的严重哮喘标准,几乎没有一致意见。潜在的病理生理学,以及严重哮喘的临床特征,是知之甚少。首先,哮喘的客观记录存在困难,例如肺功能测量和可逆性测试都很困难。其次,儿童年龄越小,因气道狭窄而发生严重支气管阻塞的风险越高。第三,与年龄较大的儿童相比,许多鉴别诊断以及上呼吸道的合并症和并发症更容易发生在最小的儿童身上。
在3-5岁时,进行客观测量仍然存在困难。依从性很大程度上取决于父母。在整个儿童时期,呼吸道病毒感染,特别是鼻病毒感染,是急性哮喘发作的最常见诱因39- - - - - -41.然而,吸入性过敏原的致敏性往往变得更加重要42.从学龄前开始,运动性哮喘可能是有问题的严重哮喘的表现。
在学龄早期(6-12岁),可以测量肺功能以及进行其他调查。过敏是越来越多的因素,遵守管理仍应在很大程度上取决于护理人员。
在女性中,青春期与哮喘增加和哮喘严重程度有关43.此外,社会心理因素与严重疾病的关联日益重要44- - - - - -46.
儿童期难治性重度哮喘的预后分析
儿童期问题性严重哮喘的纵向研究本身是缺乏。然而,从儿童哮喘的长期研究(表2)。
在墨尔本哮喘研究中,83名患有严重哮喘的受试者从10岁到42岁被跟踪48.在42岁时,原来的严重哮喘组中90%的人仍然有症状,45%的人有持续性哮喘48.儿童时期出现严重哮喘和特应性反应,会增加成年后患严重哮喘的风险(表2)47,48,51.在新南威尔士州贝尔蒙特队列研究中,受试者于1982年在8-10岁时被招募,并在15-17岁后重新评估50.阻塞性肺活量测定和儿童特应性是成年期哮喘的最强预测因子。表2)。男性性别是成人生活中不患哮喘的最强独立预测因子。
值得注意的是,墨尔本的这项研究开始时,吸入的皮质类固醇还很难获得。接受现代治疗的儿童的长期结果可能会有所不同。
遗传与哮喘严重程度
很少有遗传学研究不同表型的哮喘严重程度,而不是哮喘的存在。编码IL-4受体(IL4R)、肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)、PHD指蛋白11 (PHF11)及接触(CTTN)是与严重哮喘有关的基因的例子52- - - - - -55.显然需要进一步的研究来更好地描述遗传因素在有问题的严重儿童哮喘中的作用。
结论
目前的综述强调了这样一个事实,即儿童严重哮喘问题可能表现为许多不同的症状模式,从少数急性严重发作,在良好的哮喘控制之间,到慢性严重的日常症状和损害。显然需要一个共同的国际方法,因为目前对于如何最好地治疗有问题的严重哮喘儿童没有统一的协议。许多有问题的严重哮喘儿童不需要基于分子的治疗,而是需要适当的基本护理。在遗传学研究或干预试验开始之前,这是必不可少的第一步。如果不考虑儿童在问题性严重哮喘谱系中的位置,就会削弱此类研究的力量,并使结果产生偏见。
致谢
K. Larsson(瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所环境医学研究所);(Karolinska研究所过敏研究中心)通过GA2LEN工作包2.8.1为使这一欧洲联合办法成为可能作出了慷慨的贡献。我们谨向R. Middelveld表示衷心的感谢,感谢他提供宝贵的意见,并为修改本手稿协调了所有建议。
儿童严重哮喘问题倡议小组的成员如下。E. Baraldi:意大利帕多瓦帕多瓦大学医学院儿科学系;A. Barbato:意大利帕多瓦帕多瓦大学儿科学系;F.M. de Benedictis:意大利安科纳Salesi儿童医院儿科;A.L. Boner, D.G. Peroni和G.L. Piacentini:意大利维罗纳大学儿科学系;答:布什¶¶和N.威尔逊¶¶:英国伦敦皇家布朗普顿医院儿科呼吸内科;k - h。Carlsen¶¶: Voksentoppen、奥斯陆大学医院、国家医院和奥斯陆大学医学院,奥斯陆,挪威;J.C. De Jongste:荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心/索菲亚儿童医院儿科;E. Eber:奥地利格拉茨医科大学儿科和青少年医学系呼吸和过敏性疾病科;g . Hedlin¶¶和C. Pedroletti¶¶:瑞典斯德哥尔摩阿斯特丽德·林格伦儿童医院卡罗林斯卡研究所妇女和儿童健康科;k·l·德鲁普·卡尔森¶¶:奥斯陆大学医院儿科和奥斯陆大学医学院,奥斯陆,挪威;K. Malmström:芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学中心医院过敏科;大肠Melen¶¶:瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所环境医学研究所;n帕帕多普洛斯¶¶P. Xepapadaki:过敏研究中心,雅典大学,希腊雅典;J. Paton:英国格拉斯哥皇家儿童医院格拉斯哥大学发育医学部;S. Pedersen:南丹麦大学,科灵医院儿科,丹麦科灵;P. Pohunek:查尔斯大学,摩托尔大学医院,布拉格,捷克共和国;G. Roberts:英国南安普敦大学医学院儿童健康学院;和G.温纳格伦¶¶:哥德堡大学儿科学系,西尔维娅女王儿童医院,瑞典哥德堡。¶¶:大会成员2莱恩。
脚注
有关编辑评论,请参阅第6页.
支持声明
本综述由全球过敏和哮喘欧洲网络(GA)工作包2.8.1发起并支持2LEN)(欧盟合同编号FOOD-CT-2004-506378)。
利益声明书
F.M. de Benedictis, A. Bush, k . h .。卡尔森和G.温纳格伦可以在www.www.qdcxjkg.com/isc/tatements.dtl
- 收到了2009年7月5日。
- 接受2009年12月29日。
- ©2010人队