摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)中较高的急性加重发生率与肺功能的快速下降和较差的生活质量相关,但决定急性加重易感性的机制仍不明确。引起普通感冒的病毒常常在病情加重时被分离出来。目前的作者假设加重频率可能与感冒频率的增加有关,并调查了加重频率是否与患感冒的增加有关,或者一旦患感冒就更有可能加重。
共有150名COPD患者完成了记录呼气峰流量、呼吸和鼻塞症状的日记卡,平均时间为1047天。计算年感冒和加重发生率(感冒和加重频率),并研究这些变量之间的关系。
这项分析是基于1005次感冒和1493次病情加重。频繁加重因素(即。那些加重频率大于中位数的人比不频繁加重的人明显更容易感冒(1.73与0.94·年−1).感冒期间加重的可能性不受加重频率的影响。经常感冒的患者暴露于香烟烟雾的程度明显更高与33 pack-yrs)。
慢性阻塞性肺疾病的加重频率与患普通感冒的频率增加有关,而不是与患感冒后加重的倾向增加有关。
慢性阻塞性肺病(COPD)的病程中不时出现呼吸系统健康的急性恶化,称为“恶化”,这是与此疾病相关的发病率、死亡率、住院率和医疗费用的主要原因1- - - - - -3..病情恶化也会影响疾病的进展,因此,经历更频繁的病情恶化的患者有更大的气道炎症4肺功能下降更快5生活质量更差1.因此,急性加重是COPD自然病程中的重要事件,但决定急性加重易感性的机制仍然知之甚少。
呼吸道病毒,特别是鼻病毒,是加重的重要原因,在50%的病例中可分离到6.鼻病毒也是与普通感冒最常相关的病毒7.先前有报道称,50%的急性发作在出现时伴有抗精神病症状8从症状、肺功能以及气道和全身炎症标志物的变化来评估,这种加重或从呼吸道分离出病毒的加重具有更严重的程度8- - - - - -11.这表明普通感冒病毒在引起和决定病情恶化的严重程度方面都很重要。然而,COPD患者急性发作频率与普通感冒发生率之间的关系尚未被研究。
目前的作者假设慢性阻塞性肺病的频繁恶化可能与普通感冒的发病率增加有关。本研究的目的是检验这一假设,并利用流行病学方法在具有明确疾病特征的既定队列中探索潜在的潜在机制。识别与COPD加重易感性增加相关的因素对于适当靶向预防治疗具有重要意义。
方法
研究对象
在1995年至2003年期间,共有150名患者加入了东伦敦COPD队列研究。这些患者在伦敦胸科医院登记,从初级和二级保健招募。记录患者每日呼气流量峰值(PEF);Mini-Wright;克莱门特·克拉克,哈洛,英国),在户外度过的时间,以及日记卡上呼吸道和鼻塞症状的增加。该研究的入组标准包括支气管扩张剂后一秒用力呼气量(FEV)1) <80%预测,FEV1/强迫肺活量(FVC)比值<70%,β2- FEV的激动剂可逆性1<200 mL和/或15%,无其他明显的呼吸病理。在招募时,进行肺活量测定和动脉化耳垂毛细血管血气分析,并记录治疗信息。总共150名患者中有141名正在定期吸入皮质类固醇。大约80%的患者每年接受流感疫苗接种。如下所述,55名患者的社会接触的详细信息。这55名受试者在年龄、性别、FEV方面没有差异1或者其余95名参与者的病情恶化频率。获得了书面知情同意,并且该研究得到了相应的伦理委员会的批准。
表1描述了150例患者的基线特征⇓,这表明该队列患有中位FEV的中度重度COPD1占39.6%。47例(31%)患者在招募时仍在吸烟,其余103例患者中有97例已戒烟。中位(四分位间距(IQR))随访期为1,047(697-1,795)天。
恶化的定义
根据当前作者以前的工作定义了恶化1,这是基于安东尼森最初的描述等.12,并针对包括肺功能下降在内的重要结果进行了验证5和生活质量1.患者被要求在日记卡上记录任何超过日常症状程度的增加。当这些症状达到通常的严重程度时,患者没有记录症状。记录的症状分为重度(呼吸困难、痰量或痰脓)和轻度(咳嗽、喘息、喉咙痛或鼻炎)。鼻炎被定义为以下一种或多种症状:流鼻涕或鼻塞,流鼻涕或打喷嚏。加重定义为连续≥2天出现两种或两种以上新的或加重的症状,其中至少一种症状必须是主要症状。
使用症状评分评估恶化严重程度。每个症状,无论轻重,都被二进制编码为存在/比基线增加(1)或不存在/未增加(0)并求和。在整个恶化过程中每天计算该症状评分。当症状评分的3天移动平均值恢复到基线值(定义为发病前8-14天记录的平均值)时,认为加重缓解。因此,症状的恢复时间是指从发作加重到症状评分恢复到基线的时间。同样,加重时PEF的恢复时间定义为从加重开始到PEF 3天移动平均值恢复到基线的时间(定义为加重发生前8-14天记录的平均PEF)。
病情恶化可能与感冒有关,也可能与感冒无关。根据自然感冒期间症状持续时间的报告和先前关于急性发作期间鼻塞症状相对时间的报告,本文作者不希望对此类事件中上呼吸道和下呼吸道症状的相对时间作出预先假设9美国将病情加重定义为与感冒有关,但必须是任意的,如在病情加重开始后的3天至7天内的任何时间记录到症状加重。
计算每位患者的年加重发生率,即加重频率,并使用中位数将患者分为两组,分别称为频繁加重者和不频繁加重者(即。加重频率分别大于和小于中位数)。
感冒的定义
与先前的加重定义类似,感冒定义为记录新的或加重的鼻塞症状≥2天(一个或多个流鼻涕或鼻塞、后滴涕和打喷嚏)。感冒可能与病情恶化有关,也可能与病情恶化无关。术语上呼吸道感冒用于指感冒(定义如上),但不符合加重的定义。当患者不再记录增加的鼻塞症状时,判断上呼吸道感冒已经消退,上呼吸道感冒的症状持续时间计算为从症状发作到症状消退的时间。如果患者停止记录加重的感冒症状长达3天,然后重新开始,则认为在此期间感冒是持续的。上呼吸道感冒的PEF恢复时间定义为从症状出现到3天移动平均PEF恢复到基线(先前定义)的时间。研究人员利用感冒的年发病率中位数,即感冒频率,将患者分为两组,分别经历频繁感冒和不频繁感冒。即。冷频率分别大于和小于中位数)。
分析
数据以中位数(IQR)表示,并酌情采用Wilcoxon符号秩检验或Spearman相关进行比较。在研究按感冒或加重频率划分的患者特征时,分析单位为个体患者,从而避免了那些提供更多数据点的患者的偏倚。在比较加重的严重程度(所有,有或没有感冒)和上呼吸道感冒的情况下,如果患者有任何类型的多个事件,则将数据平均,再次避免同一患者的多个事件的偏倚。季节性测试(冬季)与采用广义估计方程方法,允许对同一患者进行重复测量。研究年份被纳入协变量,以考虑随时间的变化。误差概率≤5%被认为具有统计学意义。
结果
感冒和病情加重的流行程度和季节性
在研究期间,总共有1005次感冒和1493次加重。43%的感冒(总共433例)符合病情加重的定义,29%的病情加重(总共433例)与感冒有关。中位(IQR)加重频率为2.56·例−1·年−1(1.55 - -3.83)。中位冷频率为1.30·例−1·年−1(0.50 - -2.57)。感冒和病情加重的流行率在冬季达到顶峰,全年都遵循类似的季节性模式。
加重频率与感冒之间的关系
感冒和加重频率之间的关系报告为表3中验证的定义⇓.频繁加重者明显比不频繁加重者更容易感冒,而且与感冒相关的加重也明显更多(1.73与0.94·年−1, p = 0.003;0.95对0.45·年−1, p<0.0001)。同样,经常感冒的患者比不经常感冒的患者经历了明显更多的恶化(3.23与2.10·年−1, p < 0.001)。数据显示上呼吸道感冒在频繁加重者中也更常见,但没有达到统计学意义。频繁和不频繁的加重因素在与加重相关的感冒次数占总感冒的百分比方面没有差异(54%)与50%, p = 0.135)。
目前的作者承认(并在后面讨论)感冒和加重的定义中都有鼻炎症状的出现,因此,重复了分析,排除了162个加重的定义仅包括一个主要症状加鼻炎的加重。这些数据报告为表3中的替代定义⇑,研究结果没有发生质的变化。
患者的特点以感冒频率为主
150例患者的临床特征,按感冒和加重频率分层,见表4⇓.经常感冒的患者被发现有更多的总烟雾暴露(46)与33包-年,p = 0.023)。感冒频率与年龄、性别、FEV之间无显著关系1、FVC、呼吸道或鼻腔症状基线、户外活动时间、吸入皮质类固醇剂量或流感疫苗接种状况。
55名患者的详细社会联系数据可用。其中,18人(33%)独自生活,27人(49%)与另一个人生活,10人(18%)与两个或两个以上的人生活。家中访客的中位数(IQR)为每周2(2 - 5)次,外出旅行的中位数为每周5(2 - 7)次。感冒频率与家中居住人数(ρ = -0.080, p = 0.560)、来访人数(ρ = 0.032, p = 0.826)或外出旅行次数(ρ = 0.038, p = 0.796)之间均无显著关系。
21例(14%)患者从未报告过感冒。与经历过感冒的人群相比,这些受试者有较低的恶化频率(2.44与2.63·年−1, p = 0.080)。他们也有明显更高的FEV1(1.00与0.701, p = 0.001),但在这些患者中评估的任何其他临床变量均无差异(表4)⇑).
计算与病情加重相关的感冒次数与总感冒次数的比值,以评估感冒与病情加重相关的可能性。除了与先前描述的发作频率无关外,该比率也不受表4所列临床指标的影响⇑.
讨论
本研究的主要新发现是慢性阻塞性肺病的加重频率与普通感冒的频率有关,加重频率的增加与患感冒的内在风险增加有关,而不是感冒后加重的可能性增加。此外,感冒的发病率与吸烟暴露的程度有关,目前的作者首次描述了慢性阻塞性肺病患者感冒的临床特征。因此,这些数据揭示了与COPD加重易感性相关的因素,这是一个具有相当临床重要性的话题。
以前没有研究对慢性阻塞性肺病患者的感冒发病率按加重频率分层。事实上,鉴于之前比较COPD患者呼吸道病毒感染发生率的研究结果相互矛盾与对照受试者需要这方面的进一步数据。最近的作品,由格林伯格等.13表明,虽然COPD患者比年龄匹配的对照组经历了更多的呼吸系统疾病总发作(主要是COPD加重),但呼吸道病毒感染的发生率没有增加。这与一些较早的研究相矛盾,包括蒙托的研究等.14他报告说,慢性支气管炎患者确实有更高的血清学证实的鼻病毒感染发生率。此外,一项调查住院护理机构鼻病毒爆发的研究发现,COPD患者在感染人群中比例过高15这表明慢性阻塞性肺病患者确实更容易受到呼吸道病毒感染。
目前的数据显示,该COPD患者的年感冒频率为1.3·例−1·年−143%的感冒伴有下呼吸道症状,足以满足本文作者对病情加重的定义。社区老年人研究中上呼吸道病毒感染的发生率和临床特征已由Nicholson和同事报道16,17.这里,年发病率为1.2·例−1·年−1,与目前的数据相似,并且,在记录在案的鼻病毒感染患者中,有证据表明有下呼吸道受累。后几项研究中下呼吸道受累的定义不如本报告中加重的定义严格。因此,我们建议,与格林伯格的观点一致等.13, COPD患者作为一个群体并不更容易受到呼吸道病毒感染,这与Nicholson及其同事的观点一致16,17在这些事件中,COPD患者并不比其他老年受试者更容易出现下呼吸道症状。然而,目前的作者已经表明,慢性阻塞性肺病的感冒频率是可变的,这掩盖了频繁加重者的一个重要影响,他们确实感冒频率增加。
哮喘也是一种以炎症性气流阻塞为特征的疾病,对哮喘的研究报道,在70%的急性发作中有明显的鼻塞症状18.随后,Corne进行了一项前瞻性病例对照研究等.19证明虽然哮喘病患者感染呼吸道病毒的风险并不高,但这种感染的下呼吸道后果发生的频率和严重程度更高。这表明,潜在的过敏性(t -辅助性2型)气道炎症并不容易获得呼吸道病毒,但确实容易导致病毒感染的下呼吸道后果。
目前COPD的研究结果表明,在那些易发生频繁加重的患者中,另一种机制正在起作用。研究表明,频繁加重症状的人更容易感冒。目前的作者假设,这可能是由于三种机制中的任何一种或三种机制的组合:频繁感冒的患者可能会接触到更多的社区病毒;这类患者可能在本质上更容易感染呼吸道病毒;或者一旦获得感冒,可能是这些患者的宿主-病毒相互作用使病情加重的可能性更大。根据目前有关社会活动和接触的数据进行评估,没有迹象表明频繁加剧者更有可能在社区中接触更多的病毒。此外,与加重相关的感冒与总感冒的比例不依赖于加重频率。也就是说,一旦获得感冒,目前的数据不支持宿主-病毒相互作用的改变会影响频繁加重者病情加重的可能性的假设。因此,这些数据表明,与哮喘气道的易感性报告相反,频繁加重者更容易患感冒,而不是在感冒期间加重的风险更大。
在频繁加重者中,普通感冒发病率增加的机制是很有趣的。已知这类患者在稳定状态下下气道炎症增加4最近的报告表明,慢性阻塞性肺病也与鼻腔炎症增加有关20.- - - - - -22.炎症导致多种细胞表面分子的上调,包括细胞间粘附分子(ICAM)-1, ICAM -1也是主要类型鼻病毒的受体23.目前的作者最近报道了COPD患者的上气道炎症程度与下气道炎症程度相关22因此,频繁加重者上呼吸道ICAM-1表达的增加可能解释了这些发现。这些数据表明,COPD的上气道值得进一步研究。
患感冒风险增加的患者总的吸烟暴露程度更高。以前,经常吸烟与感染普通感冒病毒的风险增加以及感染期间的症状有关24.虽然在目前的研究中没有发现感冒和吸烟状况之间的关系,但这可能是因为被研究的患者中很少有人继续吸烟。众所周知,吸烟会引起鼻腔炎症变化21这些患者暴露在烟雾中的程度越高,鼻腔炎症的程度也就越严重。然而,慢性阻塞性肺病患者鼻腔炎症指数与吸烟程度之间的关系尚未得到研究。
本研究报告称,29%的急性加重与感冒有关,低于该队列之前的数据,后者高达50%的急性加重与感冒有关8.这可能是由于在目前的研究中对与感冒相关的病情加重的定义更为严格。29%的数字也低于在病情加重时从临床标本中分离出的呼吸道病毒的流行率。至少对于最常见的分离物鼻病毒来说,来自实验研究的证据表明,只有75%的被感染者会出现症状性感冒25.因此,很有可能在病情加重时出现的病毒分离率比出现鼻塞症状时所反映的要高。
本研究的优势和局限性有待讨论。目前的作者收集了具有明确特征的COPD患者的既定队列的日常数据。使用流行病学方法可以研究1000次感冒和1500次恶化。虽然没有进行确证性病毒学研究,而且在2,500例病例中也确实不实际,但先前有报道称,本例患者鼻塞症状加重的记录与分离出一种呼吸道病毒有关10.需要进一步考虑的一点是所使用定义的有效性。目前使用的加重定义已经针对COPD的重要结局指标(包括肺功能下降)进行了验证5和生活质量1.然而,对于感冒并没有一个被广泛接受的定义。感冒的定义与病情恶化类似,虽然已知患者能够自我诊断普通感冒,但确诊病毒分离率很高7,26- - - - - -28在当前队列中,使用这一定义无法提出具体的告别证据。然而,考虑到即使使用复杂的病毒诊断技术,许多此类疾病仍然无法归因于特定的病原体,因此建议使用感冒的临床诊断代表了一种实用的方法7.目前对社会接触的分析仅限于那些可以获得详细信息的患者。因此,虽然这些患者与其他队列没有差异,但不能排除在社会接触中未能发现更细微差异的可能性。最后,本研究的作者承认,在加重的症状(感冒的定义)也作为加重定义的次要标准出现时,存在固有的同义反复。承认这一理论问题,重复分析,排除162个加重定义仅包括一个主要症状加鼻炎的加重。研究的主要结果在质量上未受影响,如表3所示⇑.因此,鉴于本研究的主要优势是使用了先前验证的加重定义,因此主要提供了所有1,493例加重的数据。
COPD加重的易感性至少部分是由呼吸道病毒感染的易感性增加引起的,这一提示具有相当重要的临床意义。急性加重是COPD的重要事件,可导致发病率、死亡率、住院率、医疗费用,并影响FEV下降率评估的疾病进展11- - - - - -3.,5.迫切需要新的方法来减轻这些发作的负担,例如,目前的数据表明,预防恶化的策略可能最有效地针对病毒获取。此外,目前证实与感冒有关的病情恶化是最严重的,这强调了需要新的治疗方法来预防或治疗这类事件。目前,除流感疫苗接种外,尚无专门针对病毒获取或复制的干预措施,试图减少COPD恶化的影响。
总之,目前的作者已经证明慢性阻塞性肺疾病的加重频率与普通感冒的频率有关,并且加重频率的增加与患感冒的风险增加有关,而不是感冒后加重的可能性增加。这些数据提供了慢性阻塞性肺疾病恶化机制的信息,并对开发新的治疗策略来治疗这种流行和使人衰弱的疾病具有重要意义。
致谢
作者感谢所有研究人员的帮助,他们在呼吸医学学术单位(圣巴塞洛缪和皇家伦敦医学院,伦敦,英国)工作,并收集了使本文成为可能的数据部分。
- 收到了2005年4月12日。
- 接受2005年7月18日
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