摘要
与非呼吸道合胞病毒感染相比,婴儿呼吸道合胞病毒感染后哮喘的风险较低。RSV是6个月以下婴儿喘息相关的主要病毒。我们评估了6个月以下因毛细支气管炎住院的儿童的结局,特别关注病毒病因和早期危险因素。
205名6个月以下因毛细支气管炎住院的婴儿中,127名(62%)在平均6.5岁时参加了对照访问,另外39名儿童的父母接受了电话采访。因此,通过相同的结构化问卷收集的随访数据来自166名(81%)儿童。通过抗原检测或PCR对入院细支气管炎的病毒病因进行了研究,97%的病例可以证明。
目前有21例(12.7%)儿童存在哮喘:110例前RSV患者中有8.2%与非rsv患者24% (p=0.01)。45名(27%)儿童曾患哮喘。在调整后的分析中,特应性皮炎、非rsv细支气管炎和母亲哮喘是哮喘的独立显著的早期危险因素。
在6个月以下住院的儿童中,RSV细支气管炎引起哮喘的风险低于其他病毒引起的细支气管炎。
细支气管炎是婴儿时期最常见的下呼吸道感染[1].美国儿科学会将细支气管炎定义为由病毒性LRI引起的年龄<24个月的儿童疾病,其特征为急性炎症、粘液产生和小气道支气管痉挛[2].在大多数欧洲国家,至少在临床实践中,使用的年龄上限一直是12个月[3.].细支气管炎的严重程度和住院护理的需要随年龄的增加而减少[4].细支气管炎的病毒病因与年龄有关;呼吸道合胞病毒(RSV)是6个月以下婴儿的主要病毒,鼻病毒是12个月大婴儿的主要病毒[5].婴儿时期患毛细支气管炎会增加日后患哮喘的风险[6- - - - - -8].在年龄<36个月的儿童中进行了具有5岁以上结果数据的研究[5,9,10], <24个月[11,12]或<12个月[13,14]在入场时;然而,对于6个月以下住院的儿童,没有具体年龄的数据。
我们前瞻性地随访了一组2001-2002年和2002-2004年因毛细支气管炎住院的6个月以下的儿童[15,16].RSV是70%的病原体,鼻病毒是7%,其他病毒是7% [15].当孩子们5-6岁时,他们被邀请参加2008-2009年的临床随访研究。本研究假设非呼吸道合胞病毒毛细支气管炎(尤其是鼻病毒毛细支气管炎)比呼吸道合胞病毒毛细支气管炎更常见哮喘,且<3月龄毛细支气管炎比3 - 6月龄毛细支气管炎更常见哮喘。
本研究的目的是评估结果,特别关注6个月龄以下呼吸道合胞病毒(RSV)、非呼吸道合胞病毒(RSV)和鼻病毒细支气管炎住院后学龄前哮喘的情况。此外,细支气管炎入院时的年龄和其他早期危险因素,如父母的哮喘和特应性皮炎以及儿童的特应性皮炎,被分析为儿童哮喘的预测因素。
材料与方法
2001年12月1日至2002年5月31日和2002年10月28日至2004年5月31日,在芬兰坦佩雷大学医院儿科因毛细支气管炎住院的205名健康、未满6个月的足月婴儿参加了这项研究。坦佩雷大学医院区伦理委员会批准了这项研究。在儿童入组前获得父母的知情同意。
细支气管炎以LRI伴鼻炎、咳嗽及弥漫性喘息或噼啪声为特征[15].用免疫荧光法对包括RSV在内的7种病毒进行了检测,用PCR法对包括RSV和鼻病毒在内的9种病毒进行了检测,用PCR法对包括RSV和鼻病毒在内的9种病毒进行了检测百日咳博德特氏菌[17].
从2008年到2009年,127名(62%)5-7岁的儿童参加了研究访问。此外,通过电话联系并采访了39名未参加研究访问的儿童的父母。因此,通过相同的结构化问卷收集的随访数据可从166名(81%)儿童(图1).按年记录医生诊断的哮喘、诊断哮喘的年龄以及持续或间断使用吸入糖皮质激素(ICS)作为哮喘维持药物的情况。间歇ICS药物是指在感染或呼吸道症状期间预先设定的定期使用。此外,还记录了父母报告的喘息发作和其他哮喘样症状的发作,如除感染外的长时间(> ~ 4周)咳嗽和夜间咳嗽。记录医生诊断的特应性皮炎和变应性鼻炎;仅纳入前12个月出现症状的病例。此外,医生诊断的父母哮喘和特应性皮炎(过敏性鼻炎或特应性皮炎),室内养有皮毛的宠物,以及父母在怀孕期间和怀孕后吸烟的情况也被调查。所有母亲和父亲的数据都是分开收集的。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/1/76/F1.medium.gif)
研究人群的流程图。
对124名儿童进行了皮肤点刺试验(SPTs),以检测8种过敏原:桦树、蒂莫西草和艾草花粉、猫和狗的皮屑、室内尘螨(Dermatophagoides pteronyssimus而且d . farinae)和霉菌孢子主产.平均直径≥3 mm的风团为阳性。儿童在测试前5天不允许服用任何抗组胺药物。
通过运动挑战测试(ECT)研究支气管高反应性(BHR),该测试包括户外自由跑步8分钟,并通过脉冲振荡测量(IOS)测量运动前和运动后气道阻力(Master Screen IOS;积家,Höchberg,德国)。当使用心率监测器(Polar Ltd, Kempele, Finland)监测的心率≥90%≥2分钟,则认为运动充分。重复IOS直到获得三条可接受的运动前曲线和两条可接受的运动后曲线。在整个30秒的测量时间内,电阻曲线必须在图形上适当,并且不受人工干扰。在5hz水平下测量阻力值(5hz时的总呼吸阻力(R的生活费),并以国家身高相关、性别相关参考资料的标准差表示[18].如果运动后BHR最好,则认为存在R的生活费值较运动前最佳值增加≥35% [19].如果孩子在之前的两周内遭受了感染,则重新安排IOS。
如果儿童持续服用哮喘维持药物,或在过去12个月期间,除了感染外,患有医生诊断的喘息或长时间(>4周)咳嗽或夜间咳嗽,并且在ECT中记录了BHR,则认为目前存在哮喘。对照来访前的既往哮喘被定义为使用ICS作为持续或间歇性的哮喘维持药物。如果孩子以前或现在有哮喘,则使用“一生中曾有哮喘”一词。
统计数据
数据分析使用SPSS 18.0 (IBM,赫尔辛基,芬兰)。采用非配对t检验、卡方检验和Fisher精确检验计算组间差异的统计学意义。使用Logistic回归分析危险因素与哮喘之间的关系,首先进行单因素分析,然后进行入院年龄调整的多因素分析(<3与>3个月),性别和特征在单因素分析中显著。单变量(OR)和多变量调整(aOR)分析均报告95%置信区间的优势比。
结果
均值±sd参加研究的166名儿童年龄为6.5±0.57岁,其中86名(52%)为男性。目前有21名(12.7%)儿童存在哮喘:14名男性(16.3%;p = 0.05与女性)和7名女性(占女性的8.8%)。此外,有24名儿童目前没有哮喘,他们以前有过哮喘,但在过去12个月内没有服用ICS作为哮喘维持药物。因此,在研究之前或研究期间,患有哮喘的儿童人数为45人(27%)。哮喘的年龄特异性患病率和累积发病率,通过使用连续或间歇ICS来定义,在图2.2-3岁的患病率最高,为26.9%。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/1/76/F2.medium.gif)
在166名研究对象中,哮喘的年龄特异性患病率和累积发病率,由吸入糖皮质激素的使用来定义。
18名目前患有哮喘的儿童在过去12个月内使用过ICS。12名儿童持续使用ICS, 6名儿童间歇使用ICS,其中2名儿童同时使用白三烯拮抗剂。5名(24%)患儿在接受维持药物治疗后仍出现症状,6名(29%)患儿出现过度反应。另外3名儿童的症状与哮喘一致,ECT反应过度,他们被诊断为哮喘。另外5名儿童记录了BHR,但没有人报告医生诊断的喘息或长时间或夜间咳嗽。6名(4%)非哮喘患儿有父母反复报告的喘息,但没有人报告医生诊断的喘息,长时间或夜间咳嗽,或在ECT中有BHR。
166例毛细支气管炎中,RSV和鼻病毒分别引起117例(70.5%)和12.7%(12.7%)。表1).b .百日咳涉及10例(6%)病例,但均为混合病毒感染。9例(7.7%)前RSV毛细支气管炎患者在6.5岁时存在哮喘(与24.4%的原非rsv患者;3例(14.3%)原鼻病毒细支气管炎患者和1例(10%)原鼻病毒细支气管炎患者P =0.01)b .百日咳艾滋病患者。
入院年龄为连续变量(但不分为<3个月和>3个月),<12个月的特应性皮炎(71.4%)与23.4%;P <0.001)和母亲哮喘(38.1%)与11.0%;P =0.001),但父亲与当前哮喘无显著相关性(表1).相反,母亲吸烟、父亲吸烟和婴儿时期在家里养有皮毛的宠物与后来的哮喘没有关联(表1).
48名(29%)儿童在过去12个月内出现过敏性鼻炎症状,其中13名(27%)儿童目前患有哮喘(与无变应性鼻炎118例6.8%;p < 0.001)。相应地,21名哮喘患儿中有61.9%患有过敏性鼻炎,145名非哮喘患儿中24.1%患有过敏性鼻炎。对124名儿童进行了SPTs;15例哮喘患儿中8例(53.3%)spt阳性(与109例无哮喘患者中占6.4%;p = 0.07)。桦树花粉(22.8%)、蒂莫西草花粉(19.2%)、狗皮屑(12.7%)、猫皮屑(11.7%)是常见过敏原,艾草花粉(1.0%)、屋尘螨(1.0%)、霉菌孢子(0%)是罕见过敏原。
母亲哮喘史是儿童哮喘的重要危险因素(表1).然而,24名母亲中有21名(87.5%)患有哮喘(p=<0.001)与52名母亲没有哮喘),10名父亲有6名(60%)哮喘(p=0.06)与34名无哮喘的父亲)也有医生诊断的过敏性鼻炎或特应性皮炎。父母哮喘和特异反应之间的关联如此强烈,以至于无法研究它们与儿童哮喘的独立关联,我们在多变量分析中仅包括母亲哮喘。
如在表2经入院年龄、性别、婴儿特应性皮炎和母亲哮喘调整后的多因素分析显示,非rsv细支气管炎是学龄前哮喘的独立危险因素(aOR 3.74, 95% CI 1.28-10.99)。在调整后的分析中,婴儿特应性皮炎和母亲哮喘是当前哮喘的其他重要危险因素(表2).
通过将SPT阳性纳入模型,在124名SPT结果可用的儿童亚组中重复分析。在单因素分析中,SPT阳性与哮喘风险增加相关(OR 3.60, 95% CI 1.19-10.9),但在多因素分析中无相关性(aOR 2.81, 95% CI 0.72-10.9)。在这些分析中,婴儿特应性皮炎、非rsv细支气管炎和产妇哮喘作为当前哮喘的危险因素在统计学上无显著性(数据未显示)。
166名参与者和39名退出者(数据未显示)在性别、入院年龄和细支气管炎病毒病原学等基线特征上没有显著差异。同样,在接受电话采访的39名儿童和参加研究访问的127名儿童之间,基线或基于问卷的特征,如父母的特应性、哮喘和吸烟,或婴儿的特应性皮炎和学龄前儿童的过敏性鼻炎,没有显著差异(数据未显示)。
讨论
目前对6个月龄以下毛细支气管炎住院后学龄前儿童的前瞻性随访研究有四个主要结果。首先,平均6.5岁的哮喘患病率仅为12.7%。这一数字低于先前报道的婴儿期毛细支气管炎后患病率高达48% [11- - - - - -14,20.].其次,婴儿期的特应性皮炎是哮喘的一个重要危险因素,这与早期的毛细支气管炎后研究一致[12,21,22].第三,母亲有哮喘,而父亲无哮喘,是哮喘的显著危险因素。在出生队列中,母亲的哮喘与儿童哮喘风险的相关性高于其他家庭成员的哮喘[10].最后,证实了研究假设,学龄前哮喘在非RSV毛细支气管炎(24%)后比在婴儿期RSV毛细支气管炎(8%)后更常见。这一观察结果与之前在芬兰和美国威斯康辛州进行的早期喘息后的研究一致[9,20.,23],但我们无法确认鼻病毒病因学作为哮喘预测因素的具体作用。
在以往的细支气管炎后研究中,学龄前哮喘的患病率从15%至48%不等[11- - - - - -14,20.],这意味着与非选择人群相比,哮喘患病率增加了4到10倍[24].在芬兰和瑞典早期的细支气管炎后研究中,当婴儿未满12个月住院时,哮喘患病率为30% [13]和25-47%在小于24个月时住院[11,12,20.].在出生队列研究中,早期喘息后的患病率较高(30-60%),反映了包括在家治疗的轻度、父母报告的喘息病例[9,10].在本研究中,在<6月龄因毛细支气管炎住院后,学龄前哮喘患病率较低(12.7%),在<3月龄住院后哮喘患病率甚至更低(仅8.9%)。在美国密苏里州最近的一项研究中,在<12个月时RSV细支气管炎后,6岁时父母报告的、医生诊断的哮喘的累积患病率高达48% [14].在本研究中,如果只包括使用ICS治疗的病例,累积患病率不高于27%,称为生活中哮喘。
婴儿时期的特应性皮炎、父母的特应性皮炎、父母的哮喘(尤其是母亲的哮喘)和被动吸烟(尤其是吸烟的母亲)与日后患哮喘的风险增加有关[13,20.,21,25].在这项研究中,三分之一在出生一年内出现特应性皮炎的儿童在学龄前有哮喘。这一数字高于早期<24月龄住院后的毛细支气管炎研究,其中显然包括了未在婴儿早期出现特异反应的较轻儿童[12,20.,22].因此,婴儿特异反应是日后哮喘的重要危险因素,婴儿时期的侵入性RSV感染除了增加哮喘风险外,还可能增加学龄早期过敏的风险[13,14].
瑞典最近的一项细支气管炎后研究强调了母亲吸烟和父亲吸烟的有害影响的差异[25].母亲吸烟会导致BHR并降低肺功能,而父亲吸烟则会增加青少年时期主动吸烟的风险。许多研究,如目前的研究,都无法证实术后哮喘风险的增加在子宫内或早年接触烟草烟雾[13,21,23,26].由于婴儿期被动吸烟是毛细支气管炎的一个危险因素,因此可能存在选择偏差[27].在本研究中,约30%的母亲和约40%的父亲吸烟,这一比例在芬兰年轻女性(20%)和男性(30%)中均高于报道的数字[28].
呼吸道合胞病毒是6个月以下婴儿毛细支气管炎的主要病毒,鼻病毒是>至12个月婴儿的主要病毒[5].鼻病毒性细支气管炎后学龄前儿童患哮喘的风险是RSV性细支气管炎的2至4倍[9,29].与此一致的是,在我们的研究中,只有8.2%的前RSV毛细支气管炎患者在学龄前有哮喘;事实上,在芬兰非选择性的特定年龄人群中,这个数字接近4-6%的哮喘患病率[24].因此,非rsv毛细支气管炎是学龄前哮喘的重要危险因素,即使在调整了潜在的混杂因素后也是如此。然而,在前非rsv组当前哮喘患者中,没有单一病毒占主导地位。婴儿期细支气管炎与儿童期哮喘之间的联系背后的机制尚不清楚。非rsv细支气管炎最有可能揭示易感婴儿,而不是直接导致后来的哮喘[9,21,29].鼻病毒作为哮喘预测因子的作用可能与年龄有关(在<6个月的细支气管炎患者中未见)。
S的研究igurs等.[13]是唯一可与本研究相比较的毛细支气管炎后随访。在该研究中,47名年龄<12个月住院的前RSV细支气管炎患者在中位年龄7.5岁时进行了对照访问,其中23%患有哮喘,而对照组为3%。在本研究中,平均年龄为6.5岁的哮喘患病率显著降低,在117名6个月以下因RSV细支气管炎住院的儿童中,只有8.2%。此外,Sigurs等.[13]报道了20%的前RSV细支气管炎患者对SPTs记录的吸入性过敏原敏感,而对照组为6%。在我们的研究中,前RSV和非RSV患者的SPT阳性率相同(29%)。在瑞典的研究中,患有细支气管炎的婴儿中有45%患有父母哮喘,而我们的患者中这一比例为20%,这可能在一定程度上解释了学龄前结果的差异。
目前的毛细支气管炎后研究的主要优点是前瞻性设计,入选患者数量多且均质性强;所有儿童均小于6个月,均需要住院治疗,166名儿童随访超过5年。当细支气管炎被定义为在<24月龄时伴有喘息的病毒性LRI时,这是大多数早期研究的做法,研究人群更加异质性,包括细支气管炎、反应性气道疾病和早发型哮喘患者。
本研究的主要缺点是没有纳入基于人群的对照。然而,芬兰儿童哮喘的特定年龄患病率是众所周知的,学龄前儿童的患病率为4-6% [24].此外,许多亚组相当小,因此,该研究不足以发现许多明显的关联。仔细收集了特应性皮炎、哮喘和特应性家族史的数据,但没有针对过敏原特异性免疫球蛋白E、嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞标记物的检测,这些都是毛细支气管炎后儿童哮喘的众所周知的危险因素[21,30.].然而,后来的哮喘是如此罕见,婴儿时期的特应性皮炎是如此强的预测因素,任何关于危险因素的额外数据都不会改变这项研究的主要结论。
总之,在6个月以下因毛细支气管炎住院的平均年龄为6.5岁时,哮喘患病率较低(仅为12.7%)。与研究假设一致的是,在调整后的分析中,毛细支气管炎的非rsv病因是哮喘的独立显著危险因素,但与研究假设不一致的是,>3月龄与<3月龄相比不是。
脚注
支持声明
这项研究得到坦佩雷大学医院和坦佩雷结核病基金会(坦佩雷,芬兰)的支持。
权益声明书
没有宣布。
- 收到了2011年3月5日。
- 接受2011年5月15日。
- ©2012人队