摘要
在一项针对1秒用力呼气量(FEV)患者的长期国际研究中,我们调查了季节相对于慢性阻塞性肺病(COPD)加重频率的其他决定因素的影响1) < 60%的预测。
COPD加重定义为症状恶化,需要全身皮质类固醇和/或抗生素(中度)或住院(严重)。季节性效应按每个月经历一次恶化的患者比例计算。
北部和南部地区的恶化在冬季增加了近两倍。热带地区没有发生季节性变化。总体而言,38%的加重患者仅使用抗生素治疗,19%仅使用全身皮质类固醇治疗,43%同时使用全身皮质类固醇治疗,而20%的患者不管季节都需要住院治疗。加重频率与老年、较低的体重指数、较低的FEV有关1%pred和既往加重史。女性和基线呼吸困难更严重的患者,使用医学研究委员会(MRC)呼吸困难量表进行评估,男性加重的频率更高(比率(RR))与女性0.7,95% CI 0.7 - 0.8 (p<0.001);MRC呼吸困难评分3分的RR与1和2合并为1.1,95% CI 1.1 - 1.2 (p<0.001))。季节的影响与这些危险因素无关。
COPD加重和住院在冬季更为频繁。
中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者平均每年经历2到3次加重发作[1,2].住院治疗和COPD相关死亡率占实物治疗和医疗资源利用率的成本[2–4]慢性阻塞性肺病的恶化会导致与健康相关的生活质量随着时间的推移而恶化[1,2,5,它们的出现预示着死亡的可能性[6].
预测恶化频率和缓解缓慢的因素包括年龄增长、更严重的气流阻塞和既往恶化史[7–10.].这些数据来自不同规模和后续行动时间的研究,报道了年度加剧率的后续行动。一年时间对加剧事件和管理的时间的影响不太关注。有证据表明COPD的医院入学率季节性变化,与夏季相比,冬季发生了更多的恶化[11.–13.].病情恶化也与较低的温度有关[14.,15.].据报道,这种季节性变化主要发生在北部地区[16.,17.],而南部地区或热带地区则很少或根本没有类似的资料[18.–20.].此外,关于加剧率的季节变化及其与其他预测加剧因素相比的重要性的信息也很缺乏。当前的分析旨在测试与其他风险因素相关的季节性变化对报告加重的影响,使用前瞻性的、为期3年的COPD健康革命(TORCH)研究的数据,该研究涉及来自北部和南部地区和热带地区的6112名患者[21.].
方法
病人
根据欧洲呼吸学会(ERS)共识声明确定的40-80岁诊断为COPD的门诊患者[188bet官网地址22.],现时或曾经吸烟者≥他们有10包年的吸烟史,在1s内有支气管扩张剂前用力呼气量(FEV)1,对400 μg沙丁胺醇的可逆性为预测FEV的<10%1还有一个FEV1/肺活量比≤支气管扩张剂治疗后70%。排除标准已在前面描述过[21.],包括研究开始时的长期氧疗,或在磨合期间需要全身皮质类固醇或住院治疗的病情加重。
研究设计
TORCH是一项多中心、随机、双盲、平行组、3年的研究,在全球42个国家进行[21.].符合条件的患者按吸烟状况进行分层,并随机接受安慰剂、50 μg沙美特罗、500 μg丙酸氟替卡松或50/500 μg沙美特罗/丙酸氟替卡松组合通过Diskus™/Accuhaler™吸入器(葛兰素史克,伦敦,英国)(每日一次吸入两次),持续3年。所有患者每12周到门诊就诊一次;在这些访问期间,通过询问标准问题“自上次访问/评估以来,您有任何(其他)健康问题吗?”,就需要改变治疗或住院治疗的恶化或事件进行了具体询问。以及“自上次访问/评估以来,除本研究中给您的药物外,您还服用过任何新的药物吗?”加重被记录为中度(定义为需要使用抗生素和/或全身皮质类固醇治疗的加重症状)或严重(定义为需要住院治疗的症状),研究者记录为不良事件或严重不良事件。患者的病例报告中记录了患者报告的短疗程全身皮质类固醇和/或抗生素治疗。所有患者均给予书面知情同意,研究由当地伦理审查委员会批准,并按照《赫尔辛基宣言》和良好临床实践指南进行。
统计分析
报告新加重的患者数量表示为开始加重当月接受治疗的患者的比例。根据参与中心的地点,根据地理位置分析了恶化的情况。对3年研究期间发生的所有死亡进行了类似的分析。研究人群被分为北部地区(加拿大、中国、26个东欧和西欧国家和美国)、南部地区(阿根廷、澳大利亚、巴西、智利、新西兰和南非)和热带地区(位于摩羯座和巨蟹座热带之间的国家:香港、马来西亚、墨西哥、菲律宾、新加坡、台湾及泰国)。
对于季节性比较,在北部地区,我们将夏季定义为6月至8月,冬季定义为12月至2月,南部地区则相反。招募于2000年9月开始,研究于2005年11月结束。我们对恶化季节性的调查仅限于4年(2001年4月至2005年3月),当时有足够数量的患者正在接受治疗,以减少随机变异量。所有其他分析均使用所有数据。
患者在研究期间经历的病情恶化次数表示为每年的发病率,以说明不同的治疗时间。通过使用负二项分布(考虑患者的变异性)对恶化率进行建模,并使用治疗时间的对数作为偏移变量,对治疗期间恶化率与基线特征之间的相关性进行探索性分析。研究开始前一年的吸烟状况、性别、地区、治疗、加重(患者或研究人员在研究开始时回顾)、体重指数(BMI)、医学研究委员会(MRC)呼吸困难评分、年龄和基线FEV1% pred包含在模型中。对每个协变量与模型中包含的所有其他协变量计算了具有95%置信区间的比率比率(RR)。
结果
研究人群的人口学和基线特征见表1.平均值±SD.年龄65±8岁,支气管扩张剂后FEV1雄性为1.23±0.4升雄性,其中大多数研究人群,占所有患者的40%是目前吸烟者。近60%的患者在学习条目前至少存在一次恶化;其中一半有两种或更多的恶化。
79%的研究人群来自北部地区,10%来自南部地区,11%来自热带地区。
总体恶化率
每年的总体病情恶化率(中度或重度)如所示图1.分布非常偏斜;大多数患者每年没有两次恶化,但速度较高了。总共有~13,000 ~13,000。安慰剂组中度或严重加剧的年增长率为1.13,在50μg唾液酸盐组中为0.97,500μg氟碳化丙酸盐基团0.93,50/500μg萨尔梅勒醇/氟替卡松丙酸酯基团。
管理的急性加重
在北部和南部地区,单独使用全身皮质类固醇、单独使用抗生素或两者同时使用的加重患者的比例为图3.
总体而言,38%的加重患者仅使用抗生素治疗,19%仅使用全身皮质类固醇,43%同时使用两种药物。在北部地区,与夏季(37%)相比,冬季(43%)更多的病情恶化得到了抗生素治疗。在全身性皮质类固醇治疗加重时(冬季15%,夏季24%),这种模式得到逆转。南部地区没有明显的季节性治疗模式,可能是因为患者人数较少。
在任何一个月因病情加重而需要住院治疗的所有患者的比例在冬季更高。例如,在北部地区,12月的比例最高(1.9%)是最低月份(8月;0.9%)。然而,需要住院治疗的恶化比例在全年都是相似的,夏季平均为18.3%,冬季平均为18.8%。南部地区的情况类似,但热带地区有所不同,需要住院治疗的事件比例(31.2%)高于其他地区(北部地区18.3%,南部地区15.7%)。在所有地区,20%的恶化需要住院治疗。
影响恶化率的因素
研究期间协变量对病情恶化率的影响如所示表2.季节是一个显著的协变量与恶化率。在北部和南部地区,冬季比夏季有更多的恶化。年龄≥75岁的患者与年龄<55岁的患者相比,病情加重多20% (RR 1.2, 95% CI 1.0-1.3;p = 0.023)。与平均BMI在20 ~ <25 kg·m的患者相比−2在基线时,BMI的患者≥29千克·m−2病情恶化减少10%(RR 0.9,95%CI 0.8-0.9;p<0.001),而体重指数较低(<20 kg·m)−2)与10%的加重率相关(RR 1.1,95%CI 1.0–1.2;p=0.241)。
低FEV1也与加重速率增加相关(FEV1与pred≥50%相比,<30:RR 1.9, 95% CI 1.7-2.1;p < 0.001)。在研究开始前一年内报告有一次病情加重的患者在治疗期间病情加重率高出50% (RR 1.5, 95% CI 1.4-1.6;p<0.001),而那些在进入研究前一年内报告有两次或两次以上病情加重的患者的发病率几乎是对照组的两倍(RR 1.9, 95% CI 1.8-2.1;P <0.001)。
男性的恶化率比女性低30%(RR 0.7,95%CI 0.7–0.8;p<0.001)。与1级和2级相比,根据基线MRC呼吸困难分级,呼吸困难的严重程度增加与更高的加重率相关,3级加重RR为1.1(95%CI 1.1-1.2;p<0.001),4级和5级加重RR为1.3(95%CI 1.2-1.4;p<0.001)。
在调整其他协变量后,与先前吸烟相比,当前吸烟与报告的恶化率低10%(0.9 RR,95%CI 0.8–0.9;p<0.001)相关。
病情恶化的报告因地区而异,北部地区的发病率比南部地区低20%(RR 0.8,95%可信区间0.7-0.9;p<0.001)。
季节对急性发作模式的影响在所有研究的患者亚组中都很明显。这在图4对于FEV1%pred和mrc呼吸困难等级。
死亡
冬季3个月的死亡人数多于夏季3个月。在北部地区,4849名患者中有625人死亡,其中180人(29%)死亡发生在3年研究期间的冬季3个月,135人(22%)死亡发生在夏季。在南部地区,622名患者中有113人死亡,42人(37%)死亡冬季为16(14%),夏季为16(14%)。
季节性死亡率差异在COPD相关死亡中更为明显,占TORCH所有死亡的41%。在北部地区,235例COPD相关死亡中有79例(34%)发生在冬季,48例(20%)发生在夏季。在南部地区,27例(55%)死亡发生在冬季,4例(8%)死亡在夏天。
讨论
COPD患者及其医生知道,恶化在冬季通常发生,但数据建立这种效果规模的数据一直缺乏。由美国胸部社会(ATS)/ ERS工作队(ATS)最近提出的医疗保健使用定义的恶化[23.,在冬季更为常见。在研究期间,这些模式每年都是一致的,并解释了冬季在北部和南部区域国家加剧的风险几乎增加了两倍,而在热带国家则没有。
到目前为止,支持COPD恶化中的季节性模式的数据来自主要在欧洲进行的较小研究[12.–14.,16.,17.],其中季节性影响已作为其他分析的一部分报告。TORCH研究人群包括从42个国家的患者身上收集的3年多的数据,因此,提供了足够的力量来扩展和支持先前报告的研究结果。冬季,COPD的住院人数和死亡人数急剧增加,呼吸道感染的全科就诊也急剧增加[14.–17.].可能导致这一结果的因素包括:病毒感染的风险增加、宿主易感性增加、室内时间增加、体力活动减少以及与温度有关的肺功能下降。这些模式还与较低的周平均温度、流感活动和个人感冒暴露因素有关[24.]。冬季发生呼吸道感染的风险更大的机制是复杂的,包括温度和湿度的相互作用、人类行为的变化、室内外较冷空气的暴露[14.–17.,25.–28.]、空气污染,以及本地宿主防御系统更容易受到攻击[20.,29.].
热带国家的气温相对恒定,全年平均气温≥18°C(≥64°F),因此没有出现季节性变化。在热带地区,全年都有本底流感活动[30.,31.]如本研究所述,这可能导致全年病情恶化的模式更加稳定。在热带地区,季节性变化与一些感染有关,但可能与雨季、气压和相对湿度密切相关,而不仅仅与温度有关[17.,18.,20.]。其他因素包括户外污染[30.–32.以及它与较冷温度的相互作用。在热带气候行动计划中,热带国家与赤道的距离和气象特征不同,这导致各国之间呼吸道疾病的季节性模式不同[33.].
恶化事件数量的季节性变化伴随着恶化治疗的变化。在北方地区,与夏季相比,冬季抗生素单独使用或与类固醇联合使用的频率更高。治疗差异可能反映了冬季加重患者出现方式的差异,但缺乏关于COPD患者微生物学季节性变化的数据。相反,在南部地区,冬季抗生素和全身皮质类固醇的使用都增加了,而且有强烈的联合使用的趋势。造成这些差异的原因在这里无法确定,需要进一步研究。
在冬季,更多的患者因慢性阻塞性肺病住院,尽管按绝对值计算,发生这种情况的病例比例很低。然而,在我们庞大的全球人口中,近20%的恶化需要住院治疗,这与季节之间是一致的,与美国一项较小的研究的报告非常相似[34.].此外,导致住院的事件的相对比例不受季节的影响,这表明较冷的天气增加了恶化的数量,而不是总体严重性。
和其他研究人员一样,我们发现年龄越大,身体质量指数越低,FEV越低1较前一年的加剧发病率较高,大大增加了加剧的风险[7–10.].此外,我们发现性别、MRC呼吸困难分级和吸烟情况是危险因素。与男性相比,女性报告在类似水平的气流阻塞时更容易出现呼吸困难,并且更有可能接受COPD治疗[35.,36.].因此,他们更有可能被归类为病情恶化。然而,也有数据表明,女性因病情加重而住院的风险较高[37.],这不太可能仅仅是由于不同的症状报告。当患者出现症状恶化时,MRC呼吸困难等级越高,患者越有可能接受加重治疗。然而,MRC等级也与运动表现有关,通常进行的活动程度是加重风险的预测因子尿路[7,38.]。目前吸烟者比戒烟者病情恶化的可能性更小这一自相矛盾的观察结果可能不是偶然发现。潜在的解释可能是健康的幸存者效应或吸烟对痰清除的可能有益影响[39.,40.].
我们的数据在某些关联的程度上与H厄斯特et al。[10.用于慢性阻塞性肺病纵向评估以确定预测性替代终点(ECLIPSE)研究。我们发现了几乎两倍于观察性研究的加重,其中包括更多的中度COPD患者,他们比我们的临床患者人群服用更多的药物。此外,我们的研究并不局限于欧洲、北美和新西兰,与ECLIPSE不同,我们没有记录返流症状的存在。虽然这些因素有助于解释预测能力的一些差异,但令人欣慰的是,无论研究人群的组成如何,恶化风险的决定因素相当一致。值得注意的是,对病情加重的季节性影响独立于所有已确定的危险因素。
在英国一项基于全科医学的大型研究中,因既存呼吸道疾病导致的冬季死亡率是额外死亡的单一最强预测因子[41.]和已存在的呼吸系统疾病增加了心血管疾病而非呼吸系统疾病的死亡率。其他几项研究表明,冬季的全因、心血管和呼吸系统死亡率过高,女性的死亡率高于男性[25.–27.].有些矛盾的是,在具有温暖的冬季温度的区域中,对死亡的脆弱性增加在更大程度上。这似乎与更大的个人冷曝光,缺乏室内加热,不适合寒冷和减少的户外体育活动(减少户外体育疫苗)27.,28.].在我国人口中,可能由于事件数量有限,特别是在南部地区,我们没有看到死亡率的明显季节性模式。
我们的数据既有优势也有局限性。我们以标准化的方式记录了大量患者的数据,并仔细确定了死亡时间和死因[42.].这种方法提供了足够的统计力量来检验由于区域或风险因素造成的差异。虽然我们排除了已知的严重合并症的受试者,包括那些在入院时依赖氧疗的患者,但我们不相信研究人群和设置偏差是我们的主要发现。我们认识到我们的研究是治疗干预试验而不是流行病学研究,并承认这两种研究类型之间的内在差异。然而,由于本研究中使用的任何治疗方法与预测病情加重的因素之间缺乏相互作用,使得我们能够汇集所有数据进行分析,从而能够从> 6000例患者中进行分析。
结论
在TORCH试验中,加重的主要负担在世界北部和南部地区的冬季,这与COPD患者及其医生的看法一致。此外,本研究中确定的风险因素(必须考虑的是,这是一项干预性研究)可能有可能前瞻性地分析个人恶化的风险,从而允许优化护理以降低这种风险。需要进一步研究以确定这种方法的可行性。
致谢
编辑支持,以概述草案的发展,编辑建议是本文的制定版本,组装表格和数字,整理作者评论,复制编辑,事实检查,参考和图形服务是由D. Cudler提供的(Gardiner-Caldwell Communications,麦克斯菲尔德,英国)并由Glaxosmithkline提供资金。
脚注
支持声明
本研究由葛兰素史克公司资助(研究代码SCO30003)。
临床试验
本研究注册于www.clinicaltrials.gov标识号NCT00268216.
感兴趣的语句
所有作者和研究本身的兴趣声明可在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到2010年12月16日。
- 认可的2011年5月20日。
- ©ERS 2012