摘要
需要在以下方面提供循证指导:1)结核病传染性如何随着有效治疗而演变;2)如何将结核病感染风险降至最低,以帮助各国实施以社区为基础的门诊护理。
本文件旨在:1)回顾关于有效治疗对结核病传染性的反应有多快的现有证据(以及哪些因素可以降低或增强传染性),2)回顾与世界卫生组织欧洲区域有关的结核病患者传染性的政策选择,3)确定现有证据的局限性,4)为进一步研究提供建议。
协商一致文件的目标是所有结核病专业人员(如.结核病专家、肺病专家、传染病专家、初级卫生保健专业人员以及其他临床和公共卫生专业人员),以及在结核病感染流行地区工作的卫生工作人员。
摘要
有效实施行政和环境控制、个人保护和FAST方法(针对耐药性情况进行快速诊断和有效治疗,重点关注未发现病例)对于减少结核病传播是必要的http://ow.ly/hEhw30of6Gk
简介
在社区和聚集场所的持续传播、感染和再感染正在加剧全球结核病流行[1].尽管传统的结核病传播控制工作主要集中在已知的结核病患者身上,但有证据表明,接受有效治疗的结核病患者会迅速变得不具有传染性,而未经怀疑的、未经治疗的结核病病例(以及未怀疑的耐药性)是大多数传播的原因[1].在前苏联(FSU)国家,长时间住院、耐药诊断延迟和通风不良等综合因素导致了“超传播”,新病例中耐多药结核病的患病率≥25%,而在大多数其他情况下,这一比例<7% [1- - - - - -4].
需要在以下方面提供更多循证指导:1)结核病传染性对有效治疗的反应有多快;2)如何将结核病感染风险降至最低。这将有助于从传统的以医院为基础的治疗和护理转向更多地以社区/门诊为基础的护理,从而最终有助于减少结核病相关的痛苦和改善结核病治疗结果。
本文件旨在根据五个关键问题审查和讨论现有证据:
哪些患者具有传染性,哪些因素有利于疾病传播?
有传染性的病人在开始治疗后什么时候会变得没有传染性?
什么能或快或慢地使病人变得没有传染性?
哪些患者因其传染性需要住院(和呼吸道隔离)?
研究需要什么?
方法
由于在一个主要的研究问题中总结五个问题的困难,有必要使用一种研究方法,包括使用不同的搜索引擎对科学手稿进行广泛的搜索。评估当前的灰色文献以及互联网时代之前的研究尤为重要。
使用谷歌搜索引擎和以下关键词:“结核病”,“MDR-TB”(包括广泛耐药(XDR)-TB),“传染性”,“传染性”,“传播”和“感染控制”,确定了以英文发表的相关科学文献(在谷歌Scholar和其他灰色文献来源中)。作为涵盖这些主题的系统综述,发表于2013年[5),该搜索集中在2013-2017年期间。历史文章检索自世界卫生组织(卫生组织)和国际防治肺结核和肺病联盟的文件[6,7].本文采用了非系统的方法,因为距离上一次发表系统综述的时间较短,而且从历史研究到最近的研究的时间跨度较大。
为了尽可能全面地回答问题,我们对所有检索到的文献以及主要文章中的参考文献进行了评估。
结核病传播概率
结核病感染是一种概率现象,涉及许多不同的因素[1,2,6].要发生结核病感染,至少要吸入一种活的和有毒性的结核分枝杆菌液滴核必须到达肺内的肺泡巨噬细胞。宿主需要在一次或多次接触中吸入多个液滴核才会被感染。因此,源强度(产生的液滴核的数量)是一个重要因素:这可能受到咳嗽强度和频率、有无肺泡、痰液粘度和通气等因素的影响。“Hyper-transmitters”(即.高传染性、未确诊病例)可能是大多数已确认的结核病暴发的原因[1,2].宿主的特征,如免疫抑制和合并症也很重要。为了尽量减少接触,指示病例应接受有效治疗,以便迅速变得无传染性,这是极其重要的。
目前世卫组织结核病感染控制指南
为支持感染控制,有必要进行管理活动(表1)除行政管制、环境管制及人身保护外[8].所有有效的主要准则都遵循这一方法[9- - - - - -13].然而,重点往往是已知的结核病患者(通常立即接受治疗,从而结束传播),而未怀疑的病例(或耐药性)被忽视,从而导致聚集环境中的传播。在制定本文件时,也使用了一种被称为FAST(通过咳嗽监测和快速分子痰液检测积极发现病例,基于快速药物敏感性测试安全隔离和有效治疗)的重新重点、强化的管理结核病传播控制战略的原则[14,15].不同国家(包括孟加拉国、尼日利亚、秘鲁、俄罗斯联邦和越南)的试点经验表明,在住院病例中未被发现的结核病患者(或未被发现的耐药,方案不适应耐药概况)的比例很高:通过实施FAST方法改善了发现和治疗[1,2,16,17].
环境控制
环境控制是指在可能受到污染的地区,旨在降低传染性杆菌在空气中的浓度的设备或做法表3).
通风和空气流通的重要性在一艘美国海军舰艇上爆发结核病后得到了证明[18,19].这项研究发现,与传染性结核病患者住在同一个隔间或共用闭路通风系统的空气是结核病传播的核心决定因素。没有证据表明在船上任何其他形式的接触,如接触污染物或在不同区域的偶然接触,有明显的传播。
这是不可能的文化,人为产生结核分枝杆菌来自周围房间空气的压力。迄今为止,分子检测方法已被证明能够估计空气中杆菌的数量,但不能测量它们的活力和传染性[20.].从液滴核产生到感染的时间可能很短(几秒钟)。两项实验室研究进行了评估结核分枝杆菌Goldberg鼓中的存活时间(半衰期)(用于人工雾化生物的气溶胶生存研究,而不是患者自然产生的气溶胶),结果不同:1969年的Loudon研究为6小时[21,22]和2003年杠杆研究中的20分钟[23].很可能,生存也取决于当地的条件,例如温度和湿度,而且差异很大。需要注意的是,飞沫一旦沉淀下来,几乎不可能通过扫地、抖床单和其他有时会引起担忧的活动重新雾化飞沫。重悬浮颗粒通常太大,无法到达远端肺的目标肺泡巨噬细胞。
喷出的飞沫的大小及其速度(受打喷嚏、呼吸或咳嗽的影响)对蒸发和到达的距离至关重要;然而,只有液滴核可以传播结核病。
据报道,室外通风(自然或机械)对保护医护人员的重要性[24- - - - - -28].通过二氧化碳衰减法,可以用每小时换气量(ACH)来估计室外的空气流通情况。与室外水平相比,环境二氧化碳水平已被提出作为一种估计其他房间居住者最近呼出的空气比例的方法,如果存在源病例,这是感染风险的另一个相关因素[15].
自然通风(如.打开窗户和使用屋顶涡轮机等抽风器)有局限性,特别是因为许多建筑物并没有专门为此目的而设计:风速和风向通常是不可预测的(温度和湿度也是如此),窗户通常不能开着(如.出于安全原因,害虫或寒冷的天气)。此外,理想的户外等候区通常不适合寒冷的气候,或难以在城市环境中提供[15].
设计合理的机械通风设备可以克服其中一些困难,尽管其安装、操作和维护费用昂贵,而且涉及技术和维护挑战,可能会阻碍其在一些国家的可持续使用。最近,Nardell[15]讨论了空气净化器(回收和过滤房间空气)和上层房间杀菌紫外线(GUV)在环境控制中的作用。空气净化器虽然可能有效,但通常表现不佳(通常只添加少量等效的乙酰胆碱);相比之下,GUV最近在秘鲁的有效性为72% [29]和80%的南非[30.].然而,GUV固定装置必须妥善设计、建造、安装和维护,以确保有效和安全,并与低速吊扇充分混合室内空气一起使用,才能完全有效[15].房间GUV加药、夹具设计和输出测量的新方法,以及国际维护指南的可用性[31],使GUV成为自然或机械通风不足时越来越有吸引力的选择[32].发光二极管GUV正在开发中,可以使用太阳能或电池供电。在所有环境控制中,GUV的安装和运行成本最高。最近的一项研究发现,在俄罗斯联邦的弗拉基米尔州,一次等值的房间换气(去除63%的污染物)的年运营成本为机械通风126美元,空气净化器143 - 287美元,GUV低至14美元[1,14,15].
带有空气混合的高层GUV的安装、操作和维护成本相对较低,是目前可用的最具成本效益的环境控制系统,特别是对于没有通风管道系统的旧建筑的改造。
个人呼吸防护
个人呼吸防护的目的是减少在受污染空气环境中工作的人员暴露于空气污染环境(表4) [8].
病人须戴外科口罩,而医护人员及访客则须戴呼吸器,以免吸入液滴核[13].研究显示,患者佩戴的外科口罩可将结核病传播给豚鼠的几率降低53% [33].只供短期使用,不可持续佩戴(如。吃饭或睡觉时)。医用口罩从源头上阻止大颗粒成为传染性飞沫。不需要穿紧身的衣服。患者佩戴的外科口罩的功能类似于使用纸巾或手进行咳嗽卫生。
若干指引强调了佩戴呼吸器防止吸入液滴核的重要性[9,10,34,35]和最近的一项研究[36].一次性口罩的最大限制是口罩的密封泄漏。有效的便携式N95/FFP2标准口罩需要进行贴合测试:由于面罩密封泄漏,贴合测试口罩的估计有效性不超过70-80% [17].
需要国家/次国家和设施规划
有必要制定详细的设施级计划,以确保在国家和国家以下各级适当实施行政管制、环境管制和个人保护[8].2007年,Basu等.[36]试图模拟早期诊断、有效治疗、患者隔离和工作人员个人保护相结合在多大程度上可以预防结核病传播。他们的研究调查了行政、环境和个人保护感染控制措施对南非Tugela Ferry农村社区MDR/XDR-TB流行的影响,使用了一个模型,该模型包含了2年来收集的纵向住院患者和社区数据。在缺乏新的感染控制干预措施的情况下,预计到2012年底该地区将发生约1300例广泛耐药结核病例,其中50%由医院传播引起。仅使用口罩(患者)和呼吸器(卫生工作者)预计可避免<10%的病例(并防止卫生工作者之间的传播)。预计口罩和减少住院时间的结合,以及转向门诊治疗,可预防多达三分之一的广泛耐药结核病例。据预测,改善通风、使用快速耐药性检测以及确保艾滋病毒治疗和结核病患者隔离可预防~ 48%的广泛耐药结核病病例(范围为34-50%)。例如,由于温度和湿度的变化,自然通风的有效性并不适用于FSU国家。该模型在很大程度上依赖于干预效果的基本假设。
最近对中国88家医院采取的感染控制措施进行的评估并没有提供证据证明这些措施的适当性或有效性[37].实际上,普遍缺乏预防结核病传播措施有效性的临床试验证据。
问题1:哪些患者具有传染性,哪些因素有利于疾病传播?
行动者:病人、卫生工作人员和访客
在结核病传播中发挥作用的卫生保健设施人员是患者、卫生工作人员和访客。尽管传统上将患者视为传播感染的指示病例,将卫生工作者视为需要保护的潜在受害者,但也需要将访客(和其他患者)视为潜在指示病例或可能被感染的个人。虽然已知HCWs有被感染的风险[38],最近的报道强调了它们都可能感染患者[39]并被感染[40].有趣的是,Richeldi等.[40]追踪了源自一名在产科病房分娩的高传染性痰涂片阳性/培养阳性耐多药结核病妇女的微流行病中的疾病传播。在92例接触者中,88例仅与医院有过接触,而其他4例同时与医院和家庭有过接触:41例为新生儿,42例为住院母亲,9例为探亲(4名丈夫和5名祖父母)。
谁具有传染性?
有明确证据表明,医院中的传播源是患有未被发现、未经治疗的结核病的患者(或医务人员),或患有已知结核病但耐药性未知的患者(接受无效治疗)。几项研究记录了未被发现的结核病的流行[41,42].Gelmanova等.[43]记录了俄罗斯联邦西伯利亚托木斯克(几乎与波兰面积相当的大片领土)未确诊的耐多药结核病对耐多药结核病出现的影响。核心问题是,大多数传播控制工作的重点是已知结核病患者,其中大多数人正在接受有效治疗,因此不再具有传染性,而大多数传播发生在其他地方[14,15].
三项历史研究(英国贝德福德郡(1948-1952)[44]、荷兰鹿特丹(1967-1969年)[45]和加拿大萨斯喀彻温省(1966-1971)[46])表明,在开始有效抗结核治疗之前,未经治疗的痰涂片阳性/痰培养阳性个体与痰涂片阴性个体(痰培养阴性或阳性)相比,对家庭接触者的传染性要大得多。有趣的是,结核菌素皮试(TST)在培养阳性/痰涂片阴性病例和培养阴性/痰涂片阴性病例接触者之间的转化差异不大,说明痰涂片阳性是更好的感染性预测指标。这些研究表明,与痰涂片阳性/痰培养阳性病例接触过的家庭接触者中,25-65%发生了TST转化,而与痰涂片阴性指数病例(痰培养阴性或阳性)接触过的家庭接触者中,TST转化的比例小于10%。芬兰最近的一项研究发现,在134个指标病例(痰培养阳性,痰涂片结果阳性或阴性)的609名接触者中,有4人在4年内患上结核病。所有人士均曾接触未经治疗的痰涂片指数呈阳性的个案[47].
巴西一项涉及160例指标病例和934例家庭接触者的大型研究报告了痰涂片阳性/培养阳性病例家庭接触者中结核病感染率和继发性结核病发病率与开始治疗前接触的强度和位置有关[48].睡眠邻近度(同一张床、房间或房子)、生身关系(父亲或母亲)或社会关系(配偶)、每月平均接触天数或每天喂奶小时、指标病例和每天共餐次数被评估为显著变量。制定了接近度评分,包括与结核病感染风险增加相关的临床变量(咳嗽、肺结核、痰涂片阳性、是指标病例的照顾者或母亲、睡眠地点和居住在同一所房子)。对于强暴露,TST和干扰素-γ释放试验(IGRA)的阳性率相似(81%)与77%的接触者睡在同一张床上;69%与67%的接触者睡在同一房间);轻度暴露时,TST阳性率高于IGRA阳性率。TST和IGRA阳性率均随邻近评分的增加而增加。在710名同时接受IGRA和TST的患者中,同床睡的接触者中有69%的IGRA和TST均呈阳性,而同房间睡的接触者中有62%呈阳性,同屋睡的接触者中有54%呈阳性,在另一间房子睡的接触者中有39%呈阳性[48,49].家庭接触者中继发性结核病病例和结核病发病率随邻近度评分的增加而增加。邻近度评分也与微生物学证实的结核病相关(痰涂片阳性/痰培养阳性)。研究结果表明,治疗前结核病的传播是由于痰涂片阳性/培养阳性病例,尽管研究设计没有提供关于有多少感染或结核病病例是专门由痰涂片阳性(仅)或培养阳性病例引起的信息。
在美国加利福尼亚州的一项指纹识别研究中,17%的传播发生在痰涂片阴性指数病例开始治疗前的接触者之间[50].痰涂片阴性的相对传播率与痰涂片阳性病例为0.22例(约1 / 5)。A的研究cuna -Villaordunaet al。[51]表明,咳嗽气雾剂采样比单独痰涂片阳性更能预测传播,可能是因为该方法包含了产生气雾剂的能力。
一旦接受有效治疗,痰涂片/培养状态不再预测传播。G隧道等.[52]报告了86例培养阳性病例(52例痰涂片阴性/培养阳性)和69例抗结核化疗培养阴性病例(分别为284例和216例接触者)的家庭接触者之间的感染无差异。人-豚鼠Riley称[53,54]更准确地证明了治疗对传播的快速效果。在入院时立即接受治疗的涂片阳性患者的传染性比延迟治疗的涂片阳性患者低98%。最近,D。harmadhikariet al。[55]报告了对耐多药结核病标准治疗的类似反应。
总之,传播是多因素的,与空气中液滴核中活的传染性杆菌的浓度有关,本身是来源强度、通风、邻近、药物敏感性以及最重要的是有效治疗的结果。在提供有效治疗之前,痰涂片阳性可用于估计感染程度。我们稍后描述,当患者开始治疗时,只要方案有效(即.对易感病例施用某一方案时,不存在未发现的耐药性)[14,20.].
产生感染所需的暴露时间
各种因素可影响结核病传播的有效性,包括与首例病例和接触者有关的因素(稍后讨论)[6,8].其他重要因素包括接触的距离、频率和持续时间。鹿特丹的研究证明了邻近性在结核病传播中的重要性:痰涂片阳性指数病例的密切接触者中有35%被感染与10%的非正式接触者。痰涂片阴性病例的比例较低(分别为10%和<10%)[45].核心问题仍然是:感染发生的最低接触频率和持续时间是多少?
动物模型的历史研究使空气传播的研究成为可能结核分枝杆菌在液滴核中[53,54,56].在Riley称[53,54),连接了一个结核病病房,其中有一个单间,住着未经治疗的结核病患者通过一种控制的、校准的封闭通风回路,通向装有(暴露的)豚鼠的大暴露室。这些动物由TST监测,如果出现疾病迹象,则检查它们的器官。这种方法可以量化空气中导致有效传播的感染剂量的数量。平均每340米存在一次感染剂量3.的空气。作者还估计了在抗生素使用前的时代,护士吸入这么大的空气并感染所需的时间(即.TST转换)平均为12-18个月。自然暴露的豚鼠的感染剂量估计对自然暴露的人来说相当有效。
在一些国家,接触指示病例的截止时间为8小时,用于开始接触者追踪。这种方法没有科学依据,因为多次短暂接触(吸入传染性颗粒所需的几秒钟)显然可以导致感染[57- - - - - -60],并且(少量)证据来自飞机和其他封闭环境中的传播[10,11,34,57,61,62].
在飞机上,在对191个航班(9种不同机型)2600名乘客的研究中,发生了两起主要的传播事件。第一集涉及传播结核分枝杆菌在一次持续12小时的飞行中,从机组成员到同事58,63].第二宗个案涉及几名乘客在持续>8小时的飞行中,座位紧靠首宗个案[63,64].然而,飞机上的具体情况(即.小风量,拥挤,预先定义的空气循环和有限的过滤空气交换在飞行中)不能推断到其他设置。
在意大利摩德纳的一个产科病房发生耐多药结核病微流行icheldi等.[40]报告88名主要接触者的平均暴露时间为6.05小时,15名接触者的平均暴露时间为>8小时。88例接触者中,17例IGRA (ELISPOT)阳性。这项研究首次证明了医院偶然接触的重要性以及暴露与TST和IGRA转化之间的相关性。痰涂片阳性/培养阳性指数病例(高传染性,未诊断)与其他婴儿和母亲一起,在产后4天留在产房(每间房有6张床)。母亲们睡在同一个房间,婴儿们分别睡在一个育儿室,没有具体的感染控制措施。
挪威的一项研究认为,儿童在日托或课后护理设施接触痰涂片阳性成人后发生TST阳性的风险较低:在中位接触时间6.9小时后,小于3%的儿童发生TST转化[65].然而,意大利最近的一项研究表明,儿童可以在较短的接触时间内被感染。一个传染性很强的儿科医生传染了结核分枝杆菌(导致数例结核病病例)在接受非结核病疫苗接种的儿童中,暴露时间仅为15-20分钟[39].这项研究证实了先前的发现,暴露时间小于8小时的儿童会迅速传播,同时呼吁改善工作场所安全措施[66].
最近在巴西进行的一项针对痰涂片阳性/培养阳性病例的家庭接触研究显示,与结核指数病例相关的暴露强度和睡眠位置与TST/IGRA反应和继发性结核发病率直接相关[48].邻近性评分(Mandalakas评分的修正版本)提供了一种从10个不同变量中获取邻近性累积风险因素的标准化方法[48].这些因素包括咳嗽特征、是否患有肺结核、微生物状况、睡眠位置和是否住在同一所房子里。
总之,现有证据无法确定允许感染发生的截止时间:不可能定义一个较低的时间限制来排除感染的可能性结核分枝杆菌多种因素造成传播,包括传染源强度、稀释/通气、传染源的毒力和宿主的易感性。有必要强调的是,结核病感染是一个概率事件,而不是一个确定性事件。
影响传播的特征
各种因素都会影响传播;这些可能与指示病例、受体、菌株或环境有关[6,8].
临床医生应充分评估所有有利于传播的因素,包括咳嗽、临床体征和症状、微生物状况(痰涂片、痰培养、由DST和Xpert MTB/RIF快速检测确定的耐药模式)以及放射学特征。
正如FAST方法所主张的那样,最危险的结核病病例是未知/未诊断的病例。因此,卫生工作者在处理报告与结核病相适应的体征和症状(持续>2周的咳嗽、全身不适、盗汗、发烧、咯血和体重减轻)的患者时,必须保持高度的临床怀疑[35,68].患者应接受细菌学检查(快速诊断试验、痰涂片、痰培养和DST以确认结核和排除耐多药结核)及胸部x线摄影[35,69- - - - - -71].
如果痰涂片结果呈阳性,Xpert MTB/RIF证实为结核,患者应迅速开始有效的结核治疗。如果Xpert MTB/RIF检测证实耐药,则应像对待MDR-TB一样对待患者。二线药物快速诊断检测有助于快速诊断耐多药结核病和排除广泛耐药结核病,以避免活性药物不足的经验性治疗[35,68].
结核病病例的接触者应根据同心圆/“池塘里的石头”方法进行流行病学评估[67]而那些感染者(根据国家政策由TST和/或IGRA评估)应按照世卫组织的建议,在排除活动性结核病后,接受潜伏性结核病感染治疗[35,68,72- - - - - -74].
问题2:有传染性的患者在开始治疗后什么时候会变得无传染性?
制定患者在家隔离、出院和管理政策的核心问题是:抗结核化疗需要多长时间才能使患者不具有传染性?我们将提供证据表明,有效的治疗基本上阻止了传播,因此,隔离、空气消毒和佩戴口罩(对患者)或呼吸器(对卫生工作人员和访客)等干预措施虽然很重要,但并不像有时想象的那么重要[15].
治疗对传染性有什么影响?
快速诊断和有效治疗是降低结核病患者传染性的核心因素[13,15,17].显然,应根据药物敏感性、给药途径、剂量、持续时间、依从性和药物吸收,给予适当的药物/方案治疗[35,75,76].
在耐多药前时代进行的观察性研究表明,抗结核化疗可迅速使患者无传染性[52- - - - - -54,77- - - - - -81].基于这一证据,开始治疗后的2周规则被确立(作为充分治疗的患者被视为无传染性所需的时间)[77].
旧的指南往往主要侧重于2周规则,仍然依赖于痰涂片和培养转换结果,而不管是否已经开始有效的治疗。例如,美国胸科学会、美国疾病控制与预防中心和美国传染病学会的感染控制指南指出,肺结核患者在以下情况下可被视为无传染性:1)他们接受了足够的化疗2 - 3周,2)他们表现出临床改善,3)耐多药结核病的几率可忽略不计[[9].
这一规则是通过专家之间的共识达成的,他们似乎没有考虑莱利的人-豚鼠研究的重要结果(尽管这些研究在当时是可用的)[53,54,80].
在第一项研究中,Riley称et al。[80]通过专门建造的结核病病房,在接触痰涂片阳性、以前接受过治疗的耐药结核病患者后,每月观察到3至4只豚鼠感染。当新诊断的、以前未经治疗的病例被收治到病房时,豚鼠的感染停止了;当耐药患者入住病房时,他们又重新开始。这些结果被解释为表明在住院当天开始对易感病例进行适当治疗的行动在阻止传播方面非常有效。
在第二项研究中,Riley称et al。[80]将豚鼠暴露于自诊断和入院以来未得到治疗或治疗的药物敏感和耐药结核病患者(当时还不存在耐多药结核病)。当时使用的相当薄弱的方案(链霉素,异烟肼和帕拉-氨基水杨酸)降低了药物敏感者的传染性结核分枝杆菌98%的患者在入院时就开始了治疗,几乎是立竿见影。然而,由于耐药病例较少,当时无法得出确切的结论,但后来根据进一步的人-豚鼠传播研究得出了结论[55].
Fennelly等.[56用一种新方法从咳嗽气雾剂样本中培养出杆菌。他们发现,四名得到充分治疗的耐多药结核病患者的气溶胶培养呈指数级下降,比痰涂片镜检和涂片培养的结果下降得快得多。患者数量较少,但结果支持了治疗在降低传染性方面的核心作用,以及治疗开始后痰涂片/培养检测监测传染性的不可靠性。
Escombe等.[82]研究了豚鼠暴露在结核病/艾滋病合并感染患者病房的废气中。他们表明,传播发生在9名未经怀疑的耐多药结核病患者身上,由于没有怀疑潜在的耐药性,这些患者没有得到充分的治疗。共292只豚鼠暴露于97例结核病/艾滋病合并感染肺结核患者的空气中,为期>505天:66例痰培养阳性,35例痰涂片阳性。在125只感染豚鼠中,有122只(98%)是由9名耐多药结核病患者感染的,这些患者没有得到充分的治疗或治疗被延误。只有三名对药物敏感的结核病患者分别感染了一只豚鼠:两名患者因不良事件而延迟治疗,一名患者因不良事件而中断治疗。大多数接受有效抗结核治疗的结核病患者没有感染豚鼠;只有未被检测出的耐多药结核病患者感染了豚鼠。这项研究支持了有效的治疗可以防止传播的信念,无论痰涂片和培养状况如何。
在最近的一项研究中,将豚鼠暴露在假定有耐多药结核病患者的房间排出的空气中[55].在不同的人-豚鼠传播实验中,豚鼠感染比例从1%到77%不等。实验间传播率显著差异的原因尚不清楚:患者是根据与传播相关的相似特征(咳嗽、痰涂片阳性和肺部)选择的,所有患者都接受了南非标准的MDR-TB治疗方案。然而,当几个豚鼠分离株的指纹与人类广泛耐药结核分离株相匹配,而与耐多药结核分离株不匹配时,这一解释就变得显而易见了。在一项实验中,一个由27名具有相似传播特征的患者组成的队列,在连续暴露3个月的90只豚鼠中,只感染了一只。该队列中没有广泛耐药结核病患者。与Riley前面提到的研究一样,在大多数患者中,治疗在患者进入实验病房的同时开始(而不是几周前),这再次表明有效的治疗几乎立即阻止了传播,包括耐多药结核病。然而,对于广泛耐药结核病可能并非如此,因为针对耐多药结核病的有效药物,如氟喹诺酮类药物和注射剂对广泛耐药结核病无效。一项未发表的研究表明,在失败的南非MDR方案中补充贝达喹啉和利奈唑胺(根据南非方案)并不能减少13天内对豚鼠的传播,但那些含有pretomanid的药物作为NIX方案的一部分(即。pretomanid、贝达喹啉和利奈唑胺)可有效迅速阻止传播(E. Nardell,哈佛医学院,波士顿,马萨诸塞州,美国;个人沟通,2018)[1,2].
Dharmadhikari等.[55]和F武装者和Raviglione[83]的结论是,无论痰涂片和培养状况如何,南非使用的标准耐多药结核病治疗迅速有效地抑制了耐多药结核病疾病的传播,这与Riley称et al。[81和E的变化scombe等.[82]治疗药物敏感结核病。这些研究表明,利用快速基因检测快速检测广泛耐药结核病并及时开始适当治疗的重要性。
来自俄罗斯联邦的最新证据表明,Xpert MTB/RIF快速诊断耐多药结核病可降低人群中耐多药结核病的发病率(可能是由于减少了医院内的传播和再感染),而且治疗中患者的传染性延长可能是由于化疗不足、耐药和缺乏治疗依从性[84- - - - - -86].我们没有发现接受有效治疗的患者传播的病例报告[15,17,87].
Fitzwater等.[88他在秘鲁研究了95例在严格直接观察治疗(DOT)下接受标准化短期化疗治疗的药物敏感和耐药结核病病例。在整个队列中,痰培养转化为阴性结果的中位时间为38.5天。基线时痰涂片状态不影响。药物敏感结核病患者痰培养转换的中位时间为37天;其中10%在第60天仍培养呈阳性,这预示着耐多药结核病的存在。本研究的结果应被解释为确认痰涂片和培养的转换可能需要时间(特别是对于耐多药结核病病例),但一旦开始有效治疗,这些结果不能用于预测传播[15,17].当然,在治疗无效的情况下,痰液和培养不转化(伴随放射学和临床指标恶化)是重要的线索,因此总是需要临床判断。
对现有的关于治疗患者传染性的实验和流行病学证据的系统综述的一些内容稍后将在相关情况下进行批判性讨论[89].
实验和流行病学证据
虽然有几项研究以痰涂片和痰培养转化为有效治疗的指标[90- - - - - -92],我们再次强调它们不能用于评估传染性[15,17].
正如Loudon及其同事所指出的,雾化和药物浓度可能在限制疾病从接受有效治疗的患者中传播方面发挥关键作用[21,22].在一项研究患者开始治疗后传染性迅速下降的机制的试验中,Loudonet al。[22]理论上,液滴核的蒸发可以增加杆菌周围的药物浓度。这种机制可能使杆菌失活或阻碍其成功感染人类宿主的能力。虽然药物浓度必须随着液滴蒸发而增加,但这一现象从未被实验证实以降低传播率。
只有少数研究评估了接受治疗的指示病例感染其接触者的可能性,只有五项研究报告了流行病学证据[52,78,79,81,93].最著名的是印度的马德拉斯研究进一步发展et al。[79,据我们所知,这是唯一的随机研究。其他四项在美国进行的研究,尽管一致,但可能无意中将较轻的病例分配到活动臂(尽管没有证据表明发生了偏向性分配)[52,78,81,93].所有五项研究的主要局限性是,30-65%的家庭接触者在开始治疗时已经感染,他们没有考虑再感染的可能性。在不同的研究中,未受感染的其余接触者的比例从18%到70%不等。微生物状态和设置不同,暴露前的治疗时间也不同[52,78,79,81,93].马德拉斯大学的研究发现,与在疗养院接受治疗的患者相比,在家治疗的患者接触者(TST阳性和阴性)患结核病的人数更少[79].另一项重要发现是,大多数感染结核病的接触者是在头3个月内感染的(无论指示病例是在家中还是在疗养院治疗)。其他四项研究的结果一致[52,78,81,93].
总之,上述研究并没有提供令人信服的证据,证明接受有效治疗的患者可以感染其接触者,无论涂片或培养状况如何。G的研究隧道et al。[52), Riley称[53,54[答案]Dharmadhikariet al。[55清楚地证明了适当的治疗对传染性的迅速影响。
我们有哪些工具来监测治疗和评估传染性?
痰涂片镜检和痰培养是监测治疗和评估感染程度的经典替代标记物[94],并在开始有效治疗之前形成关于患者传染性的最常见的决定基础[95].早期杀菌活性仍是临床对照试验的重要指标[94].
在失败的情况下(如.当治疗无效,涂片和培养不转化,临床和放射学指标恶化时,患者很可能仍然具有传染性。
菌落数量(涂片培养)和分子检测阳性的时间或周期也可用于临床试验中的治疗反应评估,但不能用于评估传染性,除非提供治疗失败的证据[96].
放射学(肺泡的数量和扩展)也有助于治疗的成功监测。
虽然药代动力学/药效学和治疗药物监测不被认为是治疗监测工具,但它们代表了确保足够剂量的额外资源,从而有助于有效治疗。最近,北美结核病指南首次推荐了这些药物[75,97].基因检测是诊断的核心工具,但由于假阳性结果(由死杆菌的遗传物质引起)率高,不能用于监测传染性[98- - - - - -One hundred.].
在承认痰涂片作为初步诊断工具和指导治疗决策的局限性,B电子健康档案等.[50]建议对传染性的解释需要以临床怀疑和接触者的艾滋病毒血清状态为指导。他们的研究还显示,痰涂片阴性患者的治疗时间比痰涂片阳性患者晚12天。
Fortun等.[101]测量了痰涂片和痰培养转换的时间(分别为治疗开始后34天和38天),发现53%的患者在治疗的前4周内进行了痰培养转换。因此,痰涂片和痰培养转换时间可用于评估治疗效果,而不能用于评估患者的感染程度。Hernandez -Garduno等.[102]鉴定出高菌落计数、肺部空洞和症状期延长是治疗病例中持续培养阳性的相关因素,此外还有耐药性。
总之,监测传染性只是确保基于DST的治疗根据临床反应并最终通过后续培养看起来有效。
问题3:什么能或快或慢地使病人变得不具传染性?
有几个因素会积极或消极地影响患者对治疗的反应,这些因素需要与感染控制措施相结合。
细菌载量/疾病部位
广泛空洞性肺病和高细菌负荷的患者具有高传染性,且传染性持续时间更长。
营养/免疫状态
自疗养院时代以来,营养和免疫在防治结核病方面的作用众所周知。改善营养和必要时恢复免疫力的干预措施(即.对结核病/艾滋病毒合并感染患者进行抗逆转录病毒治疗)可能有助于[103].然而,没有证据支持它们在传播中的作用。
以人为本的方法
加强治疗依从性(DOT/视频观察治疗)可改善患者对治疗的反应[35,104].尽管看似合理(考虑到有效治疗的核心作用,坚持可能会降低传染性),但目前没有证据支持以人为本的方法与治疗反应之间的关系。
免疫疗法/ host-directed疗法
这一领域的新方法已被提出,但临床应用证据不足[103].
治疗方案的杀菌潜力
正在使用的抗结核方案的杀菌能力可能会缩短感染期,尽管没有实验证据支持这一点。杀菌药物可以减少菌落的数量,但这可能不是减少传染性的唯一机制。如.在培养物中生长的杆菌可能不具传染性)[76,105].
改善治疗方案
为改善治疗质素所作的一切努力(如.高质量的药物、正确的剂量和方案以及使用治疗性药物监测)可能有助于降低传染性,尽管没有正式证据支持这一点。
活性筛选
积极筛查未检测出的结核病和耐药性,然后进行及时有效的治疗,这一行政方法最有可能可持续地减少传播。
问题4:哪些患者因传染性需要住院(和呼吸道隔离)?
有证据表明,如果治疗肯定有效,即使是仍然具有传染性的患者也可以在家中进行管理[104].越来越多的证据表明其有效性和成本效益[107])管理耐多药/广泛耐药结核病的分散和流动规划[108- - - - - -113].通过访问护士的支持,以病人为中心的方案提高了病例检出率、护理的连续性和治疗结果[114].本节将修订现有证据,以厘清哪些病人需要入院治疗[115].
马德拉斯研究和其他研究表明,在指示病例入院后,tst阴性接触者患结核病的比例没有差异与家居护理[52,79,116,117].尽管治疗方案与今天使用的治疗方案和结核病高发的环境有很大的不同,但这项研究对随后的政策决策产生了深远的影响[79].
在马德拉斯的研究中,异烟肼和帕拉-氨基水杨酸在疗养院(高质量的住宿、护理、营养饮食和长时间的卧床休息)治疗的患者中进行了比较与在家中待遇较差的人[79].治疗结果在放射学/微生物学结果和4年后复发的比例方面相似。细菌学转换的比率也相似(90%的痰涂片和培养在4个月内转换):在2个月时,45%的家庭患者进行了痰涂片和培养转换与49%的疗养院患者,而在4个月时,这一比例分别为89%和93%。对密切的家庭接触者进行了5年的随访:医院接触者和家庭接触者之间的结核病发病率没有差异。5年内接触者的结核病率为:TST阳性,86例家庭接触者中有9例(10.5%)与87名疗养院接触者中有10人(11.5%);TST阴性,159例家庭接触者中15例(9.4%)与177名疗养院接触者中有28人(15.8%)。值得注意的是,在耐多药结核病尚未广泛传播时,在指示病例诊断时,约一半的接触者已呈TST阳性,而且与现代方案相比,该治疗方案的杀灭能力较低。
B鲁克斯等.[78]报告了21例初次住院治疗23天后出院的患者在家庭管理后,没有发生家庭接触者转换;21例患者出院时痰涂片仍阳性19例。Menzies及其同事建议患者在出院接受门诊治疗前至少应表现出初步的临床改善迹象(临床、放射学和微生物学方面的改善,痰涂片镜检中杆菌数量减少)[89,118].在俄罗斯联邦的经验[43]及其他国家(包括南非)[36,108- - - - - -111,113,119]显示了医院内传播的危险和家庭护理的优势。如果在社区结核病或耐多药结核病规划中迅速启动有效治疗的主要条件得到满足,则可在治疗开始时启动家庭护理。B阿嘻等.[120]在1973年至2007年期间的35项研究(25项在医院进行,8项在家中进行)和14478名治疗患者中评估了耐多药结核病管理的有效性。医院和家庭护理的治疗成功率分别为65.5%和66.7%,与护理模式相关的任何治疗结果均无差异。其他研究发现门诊管理的痰涂片转换率和治疗结果没有差异与马其顿由医院管理的病人[121].
Boyd等.[95]调查了利福平耐药病例的治疗时间,选择了53项研究、83个队列和13 034名患者:76%的患者开始使用二线抗结核药物治疗。从痰液收集到治疗的加权平均时间为81天,在门诊治疗的患者比在医院治疗的患者短(57天与86天)。与表型DST相比,使用快速遗传方法治疗延迟时间短得多(38与108天)。因此,FAST方法可以通过主动发现病例来缩短发现和开始有效治疗之间的延迟,为减少传播做出重要贡献。
在定性研究中,H效果好等.[122]表明耐多药结核病患者和卫生工作人员更喜欢家庭护理而不是医院护理。Padayatchi和Friedland[123]强调了简单、廉价的策略(如.打开窗户、坐在户外、咳嗽时捂住嘴和使用呼吸器)可能会减少传播。然而,这些干预措施不如立即开始有效治疗有效[15,17,124].
loveday等.[110]提供了在家治疗结核病的优势证据,即使在艾滋病毒感染高度流行的环境中也是如此。一项基于社区的前瞻性研究的结果比较与对耐多药结核病患者的集中病例管理表明,采用社区方法成功率更高。
范Cutsem等.[124]强调了早期诊断和治疗以减少传染性的重要性,以及分散护理模式以减少传播的重要性。他们描述了遵守感染控制原则的障碍,包括人际因素以及与卫生设施和卫生系统有关的因素。Yuen等.[125]使用了类似的论据,支持积极发现病例和及时治疗以减少传播。
Jenkins等.[126]表明在摩尔多瓦,耐多药结核病可在治疗期间迅速出现:7.2%至9.2%的结核病病例(最初是非耐多药结核病)在治疗期间出现这种状况(一半在开始治疗后3个月内出现)。至少80%的人住院治疗。已确定耐多药结核病流行增加的两个主要原因:再次感染(来自未被发现的来源)和患者在DST之后得不到充分治疗(即.DST的延迟将推迟启动有效的耐多药结核病治疗)。为了证实托木斯克研究的结果[43)和另一项俄罗斯经验(Grigory Volchenkov,弗拉基米尔州结核病诊所,俄罗斯联邦弗拉基米尔;个人沟通,2014),作者得出结论,门诊护理和快速诊断检测的普遍获得将减少医院传播。
世卫组织最近的一份文件强调,住院和门诊护理模式之间的治疗结果没有显著差异[104].除非有临床或公共卫生需要,否则疑似传染性结核病或确诊肺结核患者不应入院进行诊断检查或护理。
从理论上讲,在结核病/耐多药结核病发病率低的国家,在开始有效治疗之前,可以将个别患者安置在单一负压通风室;然而,这在结核病发病率高的地方是不可能的(如.在前苏联国家)。因此,住院治疗应该留给那些真正需要的结核病或耐多药结核病患者。
问题5:研究需要什么?
由于一半以上的耐多药结核病病例来自传播,其余病例来自耐药突变体的选择,因此两个核心研究重点是减少传播和预防耐药。两者都包含在FAST方法中[13,15,131].
除了药物的杀菌作用外,还需要更多关于药物如何阻止传播的信息。同样重要的是,要发现对未检测出的结核病有效(且具有成本效益)的筛查方法(如.通过咳嗽监测、数字放射学和不需要痰液的呼吸检查进行主动筛查)。宿主导向疗法也是一个新兴的研究领域,如。评估他汀类药物或二甲双胍类药物在高度耐药患者家庭接触者中预防或限制结核病的作用。
最后,在治疗失败的情况下,耐多药结核病治疗将不可避免地产生广泛耐药结核病病例;不幸的是,其中一些患者将无法治愈,需要姑息治疗。需要进行更多的研究,以确定模式,以确保不可治疗的广泛耐药结核病患者在家中或姑息治疗机构获得必要的舒适水平(同时防止传播)[106].
结论
这项审查表明,除了实施行政控制、环境控制和个人保护之外,为限制传播而实施FAST方法的原则是多么重要,并提出了世卫组织欧洲区域办事处(表7).
积极发现病例、快速诊断(包括耐药性)和迅速有效治疗现在被认为是阻止传播的最重要干预措施。大多数感染控制关注的是已确诊的结核病患者,理想情况是有效治疗,而大多数传播来自未怀疑的结核病患者或未怀疑的耐药性患者,未接受有效治疗。
确认
本文属于世卫组织结核病和肺病合作中心Tradate, ITA-80, 2017-2020-GBM /RC/LDA和全球结核病网络(GTN)感染控制委员会(主席:Edward Nardell)的科学活动。
脚注
利益冲突:G.B. Migliori没有什么可透露的。
利益冲突:E.纳德尔没有什么可透露的。
利益冲突:A.叶迪尔巴耶夫没有什么可透露的。
利益冲突:L. D'Ambrosio没什么可透露的。
利益冲突:R. Centis没有什么可透露的。
利益冲突:塔多利尼先生没有什么可透露的。
利益冲突:范登·布姆先生没什么可透露的。
利益冲突:S. Ehsani没有什么可透露的。
利益冲突:G. Sotgiu没有什么可透露的。
利益冲突:M. Dara没有什么可透露的。
- 收到了2019年2月25日。
- 接受2019年3月18日。
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