摘要
需要在以下方面提供循证指导:1)结核病传染性如何在有效治疗后演变;2)如何最大限度地降低结核病感染风险,以帮助各国实施以社区为基础的门诊治疗。
本文件的目的是:1)回顾有关结核病传染性对有效治疗反应速度的现有证据(以及哪些因素可以降低或增强传染性),2)回顾与世界卫生组织欧洲区域相关的结核病患者传染性政策选择,3)界定现有证据的局限性,4)为进一步研究提供建议。
该共识文件旨在针对所有处理结核病的专业人员(如。结核病专家、肺病专家、传染病专家、初级卫生保健专业人员以及其他临床和公共卫生专业人员,以及在结核病感染流行的环境中工作的卫生人员。
摘要
合理实施行政和环境控制、个人保护和FAST方法(根据耐药性情况进行快速诊断和有效治疗,重点关注未发现病例)对于减少结核病传播是必要的http://ow.ly/hEhw30of6Gk
介绍
在社区和聚集环境中不断发生的传播、感染和再感染正在助长全球结核病流行[1]。尽管传统的结核病传播控制工作主要集中在已知的结核病患者身上,但有证据表明,接受有效治疗的结核病患者迅速变得不具有传染性,而未经怀疑和未经治疗的结核病病例(以及未经怀疑的耐药性)是大多数传播的原因[1]。在前苏联(FSU)国家,长期住院、耐药诊断延迟和通风不良的综合因素导致了“超传播”,在新发病例中,耐多药(MDR)结核病的患病率≥25%,而在大多数其他国家,这一比例<7%。1- - - - - -4]。
需要在以下方面提供更多基于证据的指导:1)结核病传染性对有效治疗的反应速度有多快;2)如何将结核病感染风险降至最低。这将有助于从传统的以医院为基础的治疗和护理转向更多地以社区/门诊为基础的护理,从而最终有助于减少与结核病有关的痛苦并改善结核病治疗结果。
本文件旨在审查和讨论基于五个关键问题的现有证据:
哪些病人具有传染性,哪些因素有利于疾病传播?
感染病人在开始治疗后什么时候变得不具有传染性?
什么能使病人或多或少迅速地失去传染性?
哪些病人因为传染性需要住院(和呼吸隔离)?
研究需要什么?
方法
由于很难在一个总体研究问题中概括这五个问题,因此有必要采用一种研究方法,包括使用不同的搜索引擎广泛搜索科学手稿。评估当前的灰色文献以及互联网时代之前的研究尤为重要。
使用谷歌搜索引擎和以下关键词:“tuberculosis”,“MDR-TB”(包括广泛耐药(XDR)-TB),“传染性”,“传染性”,“传播”和“感染控制”,以英文发表的相关科学文献(谷歌Scholar和其他灰色文献来源)进行识别。2013年发表了一篇关于这些主题的系统综述[5],搜索集中在2013-2017年期间。历史文章检索自世界卫生组织(世卫组织)和国际防治结核病和肺病联盟的文件[6,7]。由于上一次发表系统综述的时间较短,而且从历史研究到最近的研究时间跨度较大,因此采用了非系统方法。
对所有检索到的文档以及主要文章中的参考文献进行评估,以便尽可能全面地回答问题。
结核传播的可能性
结核病感染是一种概率现象,涉及许多不同的因素[1,2,6]。要使结核感染发生,至少吸入一种有活力和毒性的细菌结核分枝杆菌液滴核必须到达肺内的肺泡巨噬细胞。宿主需要在一次或多次接触中吸入多个液滴核才会被感染。因此,源强度(产生的液滴核的数量)是一个重要因素:这可能受到咳嗽强度和频率、肺腔的存在、痰粘度和通气等因素的影响。“Hyper-transmitters”(即。高度传染性、未确诊病例)可能是大多数已确认的结核病暴发的原因[1,2]。宿主的特征,如免疫抑制和合并症也很重要。为尽量减少接触,极为重要的是,指示病例应接受有效治疗,以便迅速变得无传染性。
世卫组织关于结核感染控制的现行指南
必须进行管理活动以支持感染控制(表1),以及行政管制、环境管制和个人保护[8]。所有现行的主要指引都遵循这一方法[9- - - - - -13]。然而,重点往往是已知的结核病患者(通常及时接受治疗,从而终止传播),而未发现的病例(或耐药性)则被忽视,从而导致在人群聚集的环境中传播。制定本文件时还采用了重新确定重点、加强行政结核传播控制战略的原则,即FAST(通过咳嗽监测和快速分子痰检测积极发现病例,基于快速药敏试验安全隔离和有效治疗)[14,15]。不同国家(包括孟加拉国、尼日利亚、秘鲁、俄罗斯联邦和越南)的试点经验表明,住院病例中未被发现的结核病患者(或未被发现的耐药且治疗方案不适应耐药情况)的比例很高:通过实施FAST方法,发现和治疗得到了改善[1,2,16,17]。
环境控制
环境控制是指旨在降低可能发生污染的地区空气中感染性杆菌浓度的设备或做法表3).
在一艘美国海军舰艇上爆发结核病后,证明了通风和空气流通的重要性[18,19]。该研究发现,与传染性结核病患者住在同一个隔间或共享来自闭路通风系统的空气是结核病传播的核心决定因素。没有证据表明船上任何其他形式的接触造成重大传播,例如与污染物接触或在不同地区的偶然接触。
它是不可能培养人类产生的结核分枝杆菌来自室内空气的压力。迄今为止,分子检测方法已被证明能够估计空气中杆菌的数量,但不能测量它们的生存能力和传染性[20.]。从飞沫核产生到感染的时间可能很短(几秒钟)。两项实验室研究进行了评估结核分枝杆菌戈德堡鼓中的生存时间(半衰期)(用于人工雾化生物体的气溶胶生存研究,而不是患者自然产生的气溶胶),不同结果:1969年伦敦研究中的6小时[21,22]和2003年杠杆研究的20分钟[23]。它们的生存也可能取决于当地的条件,比如温度和湿度,而且变化很大。重要的是要注意,一旦尘埃落定,几乎不可能通过扫地、抖床单和其他有时会引起关注的活动来重新雾化液滴。再悬浮颗粒通常太大,无法到达远端肺的靶肺泡巨噬细胞。
喷出的飞沫的大小和速度(受打喷嚏、呼吸或咳嗽的影响)对蒸发和到达的距离至关重要;然而,只有液滴核传播结核。
据报道,室外空气通风(自然或机械)对保护医护人员的重要性[24- - - - - -28]。室外空气通风量可以通过二氧化碳衰减法估计为每小时换气量(ACH)。环境二氧化碳水平与室外水平的比较被认为是一种估计其他房间居住者最近呼出的空气比例的方法,如果存在源病例,这是感染风险的另一个相关因素[15]。
自然通风(如。打开窗户和使用提取器(如屋顶涡轮机)有局限性,特别是因为许多建筑物并不是专门为此目的而设计的:风速和风向通常是不可预测的(温度和湿度也是如此),窗户通常不能打开(如。出于安全原因,害虫或寒冷的天气)。此外,理想的户外候车区通常不适合寒冷气候或难以在城市环境中提供[15]。
设计充分的机械通风可以克服其中的一些困难,尽管它的安装、操作和维护费用昂贵,并且涉及技术和维护方面的挑战,可能阻碍其在一些国家的可持续使用。最近,Nardell[15讨论了空气净化器(回收和过滤房间空气)和上层房间杀菌紫外线(GUV)在环境控制中的作用。空气净化器虽然可能有效,但往往表现不佳(通常只添加少量等效的乙酰胆碱);相比之下,秘鲁最近证明GUV的有效性为72% [29]和南非的80% [30.]。然而,GUV装置的设计、建造、安装和保养必须妥善,以确保其效能和安全,并须与低速吊扇混合足够的室内空气一起使用,才能充分发挥效能[15]。室内GUV剂量、夹具设计和输出测量的新方法,以及国际维修指南的可用性[31],使GUV在自然或机械通风不足的情况下成为越来越有吸引力的选择[32]。发光二极管GUV正在开发中,可以使用太阳能或电池供电。在所有的环境控制中,GUV是最具成本效益的安装和操作。最近的一项研究发现,在俄罗斯联邦的弗拉基米尔州,机械通风一次等效的房间换气(去除63%的污染物)的年运营成本为126美元,空气净化器为143 - 287美元,GUV低至14美元[1,14,15]。
带有空气混合的上层房间GUV的安装、操作和维护成本相对较低,是目前可用的最具成本效益的环境控制系统,特别是用于改造没有现有通风管道的旧建筑。
个人呼吸防护
个人呼吸防护的目的是减少在污染空气环境中工作的人员的接触(表4) [8]。
病人应戴医用口罩,而工作人员及访客则应戴呼吸器,以免吸入飞沫核[13]。病人佩戴的外科口罩可将结核病传播给豚鼠的几率降低53% [33]。它们只能短期使用,不能连续佩戴(如。吃饭或睡觉时)。医用口罩从源头上阻止大颗粒变成传染性飞沫。不需要太紧。医用口罩的作用类似于用纸巾或手清洁咳嗽。
防护口罩对防止吸入飞沫核的重要性已在若干指引中强调[9,10,34,35]和最近的一项研究[36]。表面密封泄漏是一次性呼吸器的主要限制。有效的便携式N95/FFP2标准呼吸器需要进行适配性测试:由于表面密封泄漏,经过适配性测试的呼吸器的估计有效性不超过70-80% [17]。
国家/次国家和设施规划的需要
详细的设施级计划是必要的,以确保在国家和国家以下各级适当执行行政控制、环境控制和个人保护[8]。2007年,Basu等。[36]试图模拟早期诊断、有效治疗、患者隔离和工作人员个人保护相结合可以在多大程度上预防结核病传播。他们的研究调查了行政、环境和个人防护感染控制措施对南非Tugela Ferry农村社区耐多药/广泛耐药结核病流行的影响,采用了一种模型,结合了2年来收集的住院患者和社区数据。在没有新的感染控制干预措施的情况下,预计到2012年底该地区将发生大约1300例广泛耐药结核病例,其中50%是由于医院传播。预计仅使用口罩(患者)和呼吸器(医护人员)可避免<10%的病例(以及防止医护人员之间的传播)。戴口罩和缩短住院时间,并转向门诊治疗相结合,预计可预防多达三分之一的广泛耐药结核病病例。预计改善通风、使用快速耐药检测以及确保艾滋病毒治疗和隔离结核病患者可预防~ 48%的广泛耐药结核病病例(范围34-50%)。例如,由于温度和湿度的变化,自然通风的有效性不适用于FSU国家。该模型在很大程度上依赖于干预有效性的基本假设。
最近对中国88家医院采取的感染控制措施的评估没有提供证据表明这些措施的适当性或有效性[37]。实际上,普遍缺乏预防结核病传播措施有效性的临床试验证据。
问题1:哪些患者具有传染性,哪些因素有利于疾病传播?
行动者:病人、保健工作人员和访客
在结核病传播中起作用的卫生保健设施使用者是患者、卫生工作人员和访客。虽然传统上将患者视为传播感染的指示病例,将卫生保健工作者视为需要保护的潜在受害者,但也需要将访客(和其他患者)视为潜在的指示病例或可能被感染的个体。虽然我们知道卫生保健员有被感染的危险[38],最近的报告强调了它们都可能感染患者[39]并被它们感染[40]。有趣的是,Richeldi等。[40]跟踪了一种微流行病的疾病传播,这种微流行病起源于一名痰涂片阳性/培养阳性的耐多药结核病妇女,她在产科病房分娩。在92名接触者中,88名只有医院接触,而其他4名既有医院接触也有家庭接触:41名是新生儿,42名是病房的母亲,9名是来访的亲戚(4名丈夫和5名祖父母)。
谁有传染性?
有明确证据表明,医院内的传播源是未被发现和未经治疗的结核病患者(或卫生工作人员)或已知结核病患者,但未知耐药性(接受无效治疗)。几项研究记录了未被发现的结核病的流行[41,42]。Gelmanova等。[43]记录了未确诊的耐多药结核病对俄罗斯联邦西伯利亚托木斯克耐多药结核病出现的影响(这是一块几乎与波兰一样大的领土)。核心问题是,大多数传播控制工作集中在已知结核病患者身上,其中大多数人正在接受有效治疗,因此不再具有传染性,而大多数传播发生在其他地方[14,15]。
三个历史研究(英国贝德福德郡(1948-1952))[44]、荷兰鹿特丹(1967-1969)[45]和加拿大萨斯喀彻温省(1966-1971)[46])表明,在开始有效的抗结核治疗之前,未经治疗的痰涂片阳性/培养阳性个体比痰涂片阴性个体(痰培养阴性或阳性)对家庭接触者的传染性要大得多。有趣的是,结核菌素皮肤试验(TST)在培养阳性/痰涂片阴性和培养阴性/痰涂片阴性病例的接触者之间的转换没有太大差异,强调痰涂片阳性是更好的传染性预测指标。这些研究表明,与接触痰涂片阳性/培养阳性病例(痰培养阴性或阳性)的家庭接触者相比,25-65%的家庭接触者接受了TST转化,而接触痰涂片阴性指数病例(痰培养阴性或阳性)的家庭接触者的这一比例<10%。芬兰最近的一项研究发现,在134例指数病例(痰培养阳性,痰涂片阳性或阴性)的609名接触者中,有4人在4年内患上结核病。均曾接触未经治疗的痰涂片阳性指数个案[47]。
巴西对160例指数病例和934名家庭接触者进行的一项大型研究报告了痰涂阳/培养阳性病例家庭接触者中结核病感染率和继发结核病病例的发生率与治疗开始前接触的强度和地点有关[48]。睡眠距离(同一张床、同一个房间或房子)、生物(父亲或母亲)或社会(配偶)关系、每月接触的平均天数或每天护理索引病例的小时数以及每天共同用餐的次数被评估为显著变量。制定了邻近性评分,包括与结核病感染风险增加相关的临床变量(咳嗽、肺结核、痰涂片阳性、是指示病例的照顾者或母亲、睡眠地点和住在同一所房子)。对于高强度暴露,TST和干扰素γ释放试验(IGRA)阳性率相似(81%)与同床共眠者分别为77%;69%与在同一房间睡觉的接触者分别为67%);轻度暴露时,TST阳性率高于IGRA阳性率。TST和IGRA阳性率随接近度的增加而增加。在710名同时接受IGRA和TST检查的人中,同床共睡的接触者中有69%的人IGRA和TST均呈阳性,而同房共睡的接触者中有62%,同屋共睡的接触者中有54%,异屋共睡的接触者中有39% [48,49]。继发性结核病例率和家庭接触者结核发病率随接近程度的增加而增加。接近评分也与微生物学证实的结核病(痰涂片阳性/培养阳性)相关。研究结果表明,结核病在治疗前的传播是由于痰涂阳/培养阳性病例,尽管研究设计没有提供关于有多少感染或结核病病例是专门由痰涂阳(仅)或培养阳性病例引起的信息。
在美国加州的一项指纹研究中,17%的传播发生在痰涂片阴性指数病例开始治疗前的接触者之间[50]。痰涂片阴性的相对传播率与痰涂片阳性病例为0.22例(约占五分之一)。A的研究cuna -Villaordunaet al。[51研究表明,咳嗽气溶胶取样比单独痰涂片阳性更能预测传播,可能是因为这种方法包含了产生气溶胶的能力。
一旦接受有效治疗,痰涂片/培养状态不再预测传播。G隧道等。[5286例培养阳性病例(52例痰涂片阴性/培养阳性)和69例接受抗结核化疗的培养阴性病例(分别为284例和216例接触者)的家庭接触者感染无差异。人类与豚鼠对Riley称[53,54更准确地证明了治疗对传播的迅速影响。入院后立即接受治疗的涂片阳性患者的传染性比延迟治疗的涂片阳性患者低98%。最近,Dharmadhikariet al。[55报告了对耐多药结核病标准治疗的类似反应。
总之,传播是多因素的,与空气传播的飞沫核中有活力的传染性杆菌的浓度有关,其本身是源强度、通风、邻近、药物敏感性以及最重要的是给予有效治疗的结果。在提供有效治疗之前,痰涂片阳性可用于估计传染性。我们后来描述说,当病人开始治疗时,只要治疗方案有效,就不再是这样了(即。当对易感病例实施治疗方案时,不会出现未被发现的耐药性)[14,20.]。
产生感染所需的暴露时间
各种因素可影响结核病传播的有效性,包括与指示病例和接触者有关的因素(稍后讨论)[6,8]。其他重要因素包括接触的距离、频率和持续时间。鹿特丹研究证明了接近性在结核病传播中的重要性:痰涂片阳性指数病例的密切接触者中有35%受到感染与10%的非正式接触。痰涂片阴性病例的比例较低(分别为10%和<10%)[45]。核心问题仍然是:发生感染的最低接触频率和持续时间是多少?
对动物模型的历史研究使空气传播的研究成为可能结核分枝杆菌在液滴核中[53,54,56]。R的研究中iley称[53,54],连接了一个结核病病房,该病房有单间,容纳未经治疗的结核病患者通过一个受控的、校准的封闭通风回路,通向一个装有(暴露的)豚鼠的大暴露室。TST对这些动物进行监测,如果出现疾病迹象,就检查它们的器官。这种方法可以量化空气中导致有效传播的感染剂量。平均每340米存在1个感染剂量3.的空气。作者还估计,在抗生素出现之前的时代,一名护士吸入这么多空气并被感染所需的时间(即。有TST转换)平均为12-18个月。对自然暴露的豚鼠的感染剂量估计对自然暴露的人相当有效。
在一些国家,开始追踪接触者时采用了与指示病例接触8小时的截止时间。这种方法没有科学依据,因为多次短暂接触(吸入传染性颗粒所需的几秒钟)显然会导致感染[57- - - - - -60],并且(适度的)证据来自飞机和其他封闭环境中的传播[10,11,34,57,61,62]。
在飞机上,对191次航班(9种不同型号的飞机)的2600名乘客进行的一项研究中,发生了两次主要的传播事件。第一阶段涉及到结核分枝杆菌在长达12小时的飞行中,一名机组人员对同事说[58,63]。第二起事件涉及几名乘客,他们坐在离索引箱很近的地方,飞行时间长达380小时[63,64]。然而,飞机上的具体情况(即。空气量小,拥挤,预先设定的空气循环和有限的过滤空气交换,而在飞行中)不能外推到其他设置。
在意大利摩德纳产科病房的耐多药结核病微流行中,Richeldi等。[40]报告了88名主要接触者的平均暴露时间为6.05小时,15名接触者的平均暴露时间为8小时。88例接触者中,17例IGRA (ELISPOT)阳性。这项研究首次证明了偶然的医院接触的重要性,以及接触与TST和IGRA转换之间的相关性。痰涂片阳性/培养阳性指示病例(高度传染性,未确诊)在分娩后与其他婴儿和母亲一起留在产科病房(每间病房6张床)4天。母亲睡在同一个房间,婴儿分开睡在托儿所,没有具体的感染控制措施。
挪威的一项研究认为,儿童在日托所或课后护理机构接触痰涂片阳性的成人后,TST阳性的风险很低:在中位接触时间为6.9小时后,<3%的儿童发生了TST转化[65]。然而,意大利最近的一项研究表明,儿童可以在相当短的接触时间内被感染。一位具有高度传染性的儿科医生传播了病毒结核分枝杆菌(导致数例结核病病例)接种非结核病疫苗的儿童,暴露时间仅为15-20分钟[39]。这项研究证实了先前的研究结果,即接触不到8小时的儿童会迅速传播,同时呼吁改善工作场所的安全措施[66]。
最近在巴西对痰涂片阳性/培养阳性病例进行的一项家庭接触研究表明,与结核病指数病例相关的接触强度和睡眠地点与TST/IGRA反应和继发性结核病发病率直接相关[48]。接近度评分(Mandalakas评分的修改版本)提供了一种标准化的方法,从10个不同的变量中获取接近度的累积风险因素[48]。这些因素包括咳嗽特征、是否患有肺结核、微生物状况、睡眠地点和是否住在同一所房子里。
总而言之,现有证据无法确定允许发生感染的截止时间:不可能确定较低的时间限制以排除感染的可能性结核分枝杆菌传播有几个因素,包括传染源强度、稀释/通风、传染原的毒力和宿主的易感性。需要强调的是,结核感染是一种概率事件,而不是确定性事件。
影响传播的特征
影响传播的因素多种多样;这些可能与指示病例、接受者、细菌菌株或环境有关[6,8]。
所有有利于传播的因素都应得到临床医生的充分评估,包括咳嗽、临床体征和症状、微生物状况(痰涂片、痰培养、DST和快速Xpert MTB/RIF检测确定的耐药模式)和放射学特征。
正如FAST方法所坚持的那样,最危险的结核病病例是未知/未确诊病例。因此,医护人员在处理与结核病症状相符的病人(咳嗽持续1 - 2周、全身不适、盗汗、发烧、咯血和体重减轻)时,必须保持高度的临床怀疑。[35,68]。患者应进行细菌学检查(快速诊断试验、痰涂片、痰培养和DST以确认结核病并排除耐多药结核病)和胸部x线摄影[35,69- - - - - -71]。
如果痰涂片结果呈阳性,并且MTB/RIF专家确认为结核病,则应迅速开始对患者进行有效的结核病治疗。如果MTB/RIF专家检测确认耐药性,则应将患者视为耐多药结核病进行治疗。二线药物快速诊断试验有助于快速诊断耐多药结核病和排除广泛耐药结核病,避免使用活性药物不足进行经验性治疗[35,68]。
结核病病例的接触者应按照同心圆/“池塘里的石头”方法进行流行病学评估[67在排除活动性结核病后,感染者(经TST和/或IGRA评估,符合国家政策)应按照世卫组织的建议接受潜伏性结核病治疗[35,68,72- - - - - -74]。
问题2:感染患者在开始治疗后何时不再具有传染性?
制定患者居家隔离、出院和管理政策的核心问题是:抗结核化疗需要多长时间才能使患者不再具有传染性?我们将提供证据,表明有效的治疗基本上可以阻止传播,因此,隔离、空气消毒和(对患者)戴口罩或(对卫生工作人员和访客)戴口罩等干预措施虽然重要,但并不像有时认为的那么重要[15]。
治疗对传染性有什么影响?
快速诊断和有效治疗是降低结核病患者传染性的核心因素[13,15,17]。显然,就药物/方案而言,应根据药物敏感性、给药途径、剂量、持续时间、依从性和药物吸收给予适当的治疗[35,75,76]。
在耐多药前时代进行的观察性研究表明,抗结核化疗可以迅速使患者非传染性[52- - - - - -54,77- - - - - -81]。基于这一证据,建立了开始治疗后2周的规则(作为充分治疗的患者被认为是非传染性所需的时间)[77]。
旧的指南往往主要侧重于2周规则,并且仍然依赖于痰涂片和培养转化结果,而不管是否已经开始有效的治疗。例如,美国胸科学会、美国疾病控制与预防中心和美国传染病学会的感染控制指南指出,肺结核患者在以下情况下可被认为是非传染性的:1)他们接受了2 - 3周的充分化疗,2)他们表现出临床改善,3)耐多药结核病的可能性可以忽略不计[9]。
这条规则是通过专家之间的共识达成的,他们似乎没有考虑莱利的人对豚鼠研究的重要结果(尽管当时这些结果是可用的)[53,54,80]。
在第一项研究中,Riley称et al。[80在一个专门建造的结核病病房中,在接触痰涂片呈阳性、以前接受过治疗的耐药结核病患者后,每月观察到3至4例豚鼠感染。当新诊断的、以前未经治疗的病例被送进病房时,豚鼠中的感染停止了;当耐药病人被送进病房时,他们就重新开始工作。这些结果被解释为表明,在入院当天对易感病例开始适当治疗的行动在阻止传播方面非常有效。
在第二项研究中,Riley称et al。[80将豚鼠暴露于自诊断和入院以来一直未经治疗或治疗的药物敏感和耐药结核病患者(当时不存在耐多药结核病)。当时使用的相当弱的方案(链霉素,异烟肼和帕拉-氨基水杨酸)降低了药物敏感的传染性结核分枝杆菌98%,几乎立竿见影,因为在入院时就开始治疗了。然而,由于耐药病例数量较少,当时无法得出确切的结论,但此后根据进一步的人-豚鼠传播研究得出了结论[55]。
Fennelly等。[56用一种新方法从咳嗽气雾剂样本中培养杆菌。他们发现,4名得到充分治疗的耐多药结核病患者的气溶胶培养呈指数级下降,比痰涂片显微镜和涂片培养的结果快得多。患者人数较少,但结果支持治疗在降低传染性方面的核心作用,以及治疗开始后痰涂片/培养检测监测传染性的不可靠性。
Escombe等。[82研究了暴露在结核/艾滋病合并感染病人病房废气中的豚鼠。它们表明,传播发生在9名未经怀疑的耐多药结核病患者身上,由于没有怀疑潜在的耐药性,这些患者没有得到充分治疗。将292只豚鼠暴露于97例TB/HIV合并肺结核患者的废气中,暴露时间为50505 d,其中66例痰培养阳性,35例痰涂片阳性。在125只受感染的豚鼠中,122只(98%)被9名耐多药结核病患者感染,这些患者未得到充分治疗或治疗延迟。只有3名对药物敏感的结核病患者每人感染1只豚鼠:其中2只延迟治疗,1只因不良事件中断治疗。大多数接受有效抗结核治疗的结核病患者未感染豚鼠;只有未被发现的耐多药结核病患者感染了豚鼠。这项研究支持了有效的治疗可以防止传播的信念,无论痰涂片和培养状态如何。
在最近的一项研究中,将豚鼠暴露在假定有耐多药结核病病例的房间的废气中[55]。在不同的人-豚鼠传播实验中,豚鼠受感染的比例从1%到77%不等。传播率在实验间存在显著差异的原因尚不清楚:患者是根据与传播相关的相似特征(咳嗽、痰涂片阳性和肺腔)选择的,所有患者都在接受标准的南非耐多药结核病治疗方案。然而,当几个豚鼠分离株的指纹与广泛耐药结核的人类分离株相匹配,但与耐多药结核不匹配时,这种解释就变得明显了。在一项实验中,27名具有相似传播特征的患者在连续暴露3个月的90只豚鼠中仅感染了一只。该队列中没有广泛耐药结核病患者。正如前面提到的Riley的研究,在大多数患者中,治疗是在患者进入实验病房的同时开始的(不是在几周前),这再次表明,有效的治疗几乎可以立即阻止传播,包括耐多药结核病。然而,对于广泛耐药结核病,情况可能并非如此,因为治疗耐多药结核病的有效药物,如氟喹诺酮类药物和注射剂,对广泛耐药结核病无效。一项未发表的研究表明,用贝达喹啉和利奈唑胺(根据南非方案)补充失败的南非耐多药方案并没有在13天内减少对豚鼠的传播,但是这些药物与pretomanid一起作为NIX方案的一部分(即。pretomanid、贝达喹啉和利奈唑胺)可有效迅速阻止传播(E. Nardell,哈佛医学院,波士顿,马萨诸塞州,美国;个人沟通,2018)[1,2]。
Dharmadhikari等。[55]和F武装者和Raviglione[83]得出结论,南非使用的标准耐多药结核病治疗迅速有效地抑制了耐多药结核病的传播,无论痰涂片和培养状态如何,这与Riley称et al。[81]和E的scombe等。[82]治疗药物敏感结核病。这些研究表明,使用快速基因检测快速发现广泛耐药结核病和及时开始适当治疗的重要性。
来自俄罗斯联邦的最新证据表明,Xpert MTB/RIF对耐多药结核病的快速诊断导致人群中耐多药结核病发病率降低(可能是由于医院内传播和再感染减少),并且正在治疗的患者的长期传染性可能是由于化疗不充分、耐药和缺乏治疗依从性[84- - - - - -86]。我们没有发现在接受有效治疗的病人传播病毒的个案报告[15,17,87]。
Fitzwater等。[88]研究了秘鲁95例在严格直接观察治疗(DOT)下接受标准化短期化疗的药敏和耐药结核病病例。整个队列痰培养转化为阴性的中位时间为38.5天。它不受基线时痰涂片状况的影响。药敏结核患者痰培养转化的中位时间为37 d;其中,10%在第60天仍呈培养阳性,这预示着耐多药结核病的存在。这项研究的结果应被解释为证实痰涂片和培养的转化可能需要时间(特别是对耐多药结核病病例),但这些结果不能用于预测一旦开始有效治疗后的传播[15,17]。当然,在治疗无效时,痰液转化和培养失败(伴有影像学和临床指标恶化)是重要的线索,因此总是需要临床判断。
有关已接受治疗的病人的传染性的现有实验和流行病学证据的系统回顾的部分内容将在有关情况下在稍后进行批判性讨论[89]。
实验和流行病学证据
虽然有几项研究将痰涂片和痰培养转化作为有效治疗的指标[90- - - - - -92],我们再次强调,它们不能用于评估传染性[15,17]。
Loudon及其同事认为,雾化和药物浓度可能在限制疾病从接受有效治疗的患者传播方面发挥关键作用[21,22]。在一项研究决定患者开始治疗后传染性迅速下降的机制的试验中,Loudonet al。[22的理论认为,液滴核的蒸发可以增加杆菌周围的药物浓度。这种机制可能使杆菌失活或妨碍它们成功感染人类宿主的能力。虽然药物浓度必须随着液滴的蒸发而增加,但这种现象从未在实验中得到证实,以降低传播率。
只有少数研究评估了正在接受治疗的指示病例可能感染其接触者的可能性,只有五项研究报告了流行病学证据[52,78,79,81,93]。最著名的是印度的马德拉斯研究进一步发展et al。[79],据我们所知,这是唯一的随机研究。在美国进行的其他四项研究虽然一致,但可能无意中将较轻的病例分配到门诊组(尽管没有证据表明存在偏倚分配)[52,78,81,93]。所有五项研究的主要局限性是,30-65%的家庭接触者在开始治疗时已经感染,而且他们没有考虑再次感染的可能性。在不同的研究中,未感染的剩余接触者的比例从18%到70%不等。微生物状态和设置不同,暴露前的治疗时间也不同[52,78,79,81,93]。马德拉斯的研究发现,与在疗养院接受治疗的患者的接触者相比,在家接受治疗的患者的接触者(TST阳性和阴性)发展为结核病的人数更少[79]。另一个重要发现是,大多数感染结核病的接触者是在头3个月内发病的(无论指示病例是在家中治疗还是在疗养院治疗)。其他四项研究的结果一致[52,78,81,93]。
总之,上述研究没有提供令人信服的证据,证明接受有效治疗的患者可以感染其接触者,无论其涂片或培养状况如何。G的研究隧道et al。[52), Riley称[53,54[D]harmadhikariet al。[55清楚地证明了适当治疗对传染性的迅速影响。
我们有哪些工具来监测治疗和评估传染性?
痰涂片镜检和培养是监测治疗和评估传染性的经典替代标志物[94],并在开始有效治疗之前形成对患者传染性的最常见决定依据[95]。在对照临床试验中,早期杀菌活性仍被作为重要的衡量标准[94]。
在失败的情况下(如。当治疗无效,涂片和培养不能转化,临床和放射学指标恶化时,患者很可能仍然具有传染性。
菌落数量(涂片培养)和分子检测阳性的时间或周期也可用于评估临床试验中的治疗反应,但除非提供治疗失败的证据,否则不能用于评估传染性[96]。
放射学(肺腔的数量和扩展)也有助于治疗成功的监测。
虽然药代动力学/药效学和治疗药物监测不被认为是治疗监测工具,但它们代表了确保适当剂量的额外资源,从而有助于有效治疗。最近在北美结核病指南中首次推荐了它们[75,97]。基因检测是诊断的核心工具,但由于假阳性结果(由死亡杆菌的遗传物质引起)的比例很高,因此不能用于监测传染性[98- - - - - -One hundred.]。
认识到痰涂片作为初始诊断工具和指导治疗决策的局限性,B电子健康档案等。[50提示对传染性的解释需要以临床怀疑和接触者的HIV血清状态为指导。他们的研究还显示,痰涂片阴性的患者比阳性的患者晚12天开始治疗。
Fortun等。[101]测量了痰涂片和培养转化的时间(分别在治疗开始后34天和38天),发现53%的患者在治疗的前4周内进行了培养转化。因此,痰涂片和培养转化的时间有助于评估治疗效果,但不能评估患者的传染性。Hernandez -Garduno等。[102]确定除耐药性外,高菌落计数、肺腔和较长的症状期是与治疗病例持续培养阳性相关的因素。
总之,监测传染性只是确保基于DST的治疗根据临床反应并最终通过随访培养看来是有效的。
问题3:什么能使病人或多或少迅速地失去传染性?
有几个因素会积极或消极地影响患者对治疗的反应,这些因素需要与感染控制措施相结合。
细菌负荷/疾病部位
患有广泛空洞性肺病和高细菌负荷的患者具有高度传染性,并且传染性持续时间更长。
营养/免疫状态
自疗养院时代以来,营养和免疫在防治结核病方面的作用已广为人知。必要时改善营养和恢复免疫力的干预措施(即。对结核/艾滋病毒合并感染患者进行抗逆转录病毒治疗)可能有所帮助[103]。然而,没有证据支持它们在传播中的作用。
以人为本的方法
增强治疗依从性(DOT/视频观察治疗)可以提高患者对治疗的反应[35,104]。尽管这种做法看似合理(鉴于有效治疗的核心作用,坚持治疗可能会降低传染性),但目前尚无证据支持以人为本的做法与治疗反应之间的关系。
免疫疗法/ host-directed疗法
这一领域的新方法已被提出,但其临床应用证据不足[103]。
治疗方案的杀菌潜力
正在使用的抗结核方案的杀菌能力可能缩短感染期,尽管没有实验证据支持这一点。杀菌药物可以减少菌落的数量,但这可能不是减少传染性的唯一机制(如。在培养物中生长的杆菌可能没有传染性)[76,105]。
改善治疗方案
所有提高治疗质量的努力(如。尽管没有正式证据支持这一点,但高质量的药物、正确的剂量和方案以及使用治疗性药物监测可能有助于减少传染性。
活性筛选
主动筛查未被发现的结核病和耐药性,然后及时进行有效治疗的管理方法最有可能导致持续减少传播。
问题4:哪些患者因其传染性需要住院(和呼吸隔离)?
有证据表明,如果治疗肯定有效,即使仍然具有传染性的患者也可以在家中进行管理[104]。越来越多的证据表明这种方法的有效性(和成本效益)[107])管理耐多药/广泛耐药结核病的分散和流动规划[108- - - - - -113]。通过探访护士的支持,以病人为中心的方案提高了病例检出率、护理的连续性和治疗效果[114]。本节将修订现有证据,以澄清哪些患者需要住院[115]。
马德拉斯的研究和其他研究表明,在指示病例入院后发生结核病的tst阴性接触者的比例没有差异与家居护理[52,79,116,117]。尽管当时的治疗方案与现在使用的治疗方案非常不同,而且当时的环境也是结核病的高发地区,但这项研究对后来的政策决定产生了深远的影响[79]。
在马德拉斯的研究中,异烟肼和帕拉-氨基水杨酸在疗养院条件良好(良好的住宿、护理、营养饮食和长时间卧床休息)的患者中进行比较。与那些在家里条件较差的人[79]。在放射学/微生物学结果和4年后复发比例方面,治疗结果相似。细菌转化率也相似(90%的患者在4个月内进行了痰涂片和培养):在2个月时,45%的家庭患者进行了痰涂片和培养转化与而在4个月时,这一比例分别为89%和93%。密切家庭接触者随访5年,医院与家庭接触者结核发病率无差异。5年内接触者结核率为:86例家庭接触者中有9例(10.5%)为TST阳性与87例疗养院接触者中有10例(11.5%);159名家庭接触者中有15人(9.4%)为TST阴性与177例疗养院接触者中有28例(15.8%)。值得注意的是,在耐多药结核病尚未广泛传播时,在指数病例诊断时,大约一半的接触者已呈TST阳性,而且与现代治疗方案相比,该治疗方案的杀菌能力较低。
B鲁克斯等。[78据报告,在对21名初步住院治疗23天后出院的患者进行家庭管理后,家庭接触者之间没有发生转化;21例中19例出院时痰涂片仍呈阳性。Menzies及其同事建议,在出院接受门诊治疗之前,患者至少应表现出临床改善的初步迹象(临床、放射学和微生物学改善,痰涂片镜检中杆菌计数减少)[89,118]。在俄罗斯联邦的经验[43]及其他国家(包括南非)[36,108- - - - - -111,113,119显示了在医院传播的危险和家庭护理的优势。如果在社区结核病或耐多药结核病规划内迅速开展有效治疗的主要条件得到满足,则可在开始治疗时开始家庭护理。B阿嘻等。[120在1973年至2007年期间,对35项研究(25项在医院,8项在家中)和14478名患者的耐多药结核病管理有效性进行了评估。医院和家庭护理的治疗成功率分别为65.5%和66.7%,与护理模式相关的任何治疗结果均无差异。其他研究发现门诊治疗的痰涂片转换率和治疗结果没有差异与马其顿医院管理的病人[121]。
Boyd等。[95[]调查了利福平耐药病例的治疗时间,选择了53项研究、83个队列和13034名患者:其中76%开始使用二线抗结核药物治疗。从收集痰液到治疗的加权平均时间为81天,在门诊治疗的患者比在医院治疗的患者短(57天)与86天)。与表型DST相比,快速遗传方法的治疗延迟要短得多(38)与108天)。因此,通过积极发现病例,FAST方法可以减少发现和开始有效治疗之间的延迟,为减少传播作出重要贡献。
在定性研究中,H效果好等。[122表明耐多药结核病患者和卫生工作人员都更喜欢以家庭为基础的护理而不是以医院为基础的护理。Padayatchi和Friedland[123]强调了简单、廉价的策略如。打开窗户、坐在户外、咳嗽时捂住嘴和使用呼吸器可能会减少传播。然而,这些干预措施不如迅速开始有效治疗有效[15,17,124]。
loveday等。[110[j]提供了在家中治疗结核病的优势的证据,即使在艾滋病毒感染高度流行的环境中也是如此。一项前瞻性研究的结果比较社区与采用社区方法对耐多药结核病患者进行集中病例管理显示出更高的成功率。
范Cutsem等。[124强调了早期诊断和治疗对减少传染性的重要性,以及分散的护理模式对减少传播的重要性。他们描述了遵守感染控制原则的障碍,包括人际因素以及与卫生设施和卫生系统有关的因素。Yuen等。[125]使用了类似的论据,支持积极发现病例和及时治疗以减少传播。
Jenkins等。[126[证明耐多药结核病在摩尔多瓦治疗期间可迅速出现:7.2%至9.2%的结核病病例(最初是非耐多药结核病)在治疗期间出现这种情况(一半在开始治疗后3个月内出现)。其中至少80%的人住院治疗。确定了耐多药结核病流行增加的两个主要原因:再次感染(来自未发现的来源)和DST后对患者进行充分治疗的延误(即。DST的延迟会延迟开始有效的耐多药结核病治疗)。在确认托木斯克研究的结果时[43]和另一个俄罗斯经验(Grigory Volchenkov, Vladimir Oblast TB Dispensary, Vladimir, russia联邦;个人沟通,2014年),作者得出结论,门诊护理和普遍获得快速诊断检测将减少院内传播。
世卫组织最近的一份文件强调,住院和门诊护理模式之间的治疗结果没有显著差异[104]。除非有临床或公共卫生需要,否则可能患有传染性结核病或确诊肺结核的人不应住院进行诊断检查或治疗。
理论上,在结核病/耐多药结核病发病率低的国家,在开始有效治疗之前,个别患者可被安置在单一负压通风室;然而,这在结核病发病率高的地方是不可能的(如。在前苏联国家)。因此,住院治疗应该留给那些真正需要的结核病或耐多药结核病患者。
问题5:研究需要什么?
由于一半以上的耐多药结核病病例是由传播造成的,其余病例是由耐药突变体的选择造成的,因此减少传播和预防耐药性是两个核心研究重点。两者都包含在FAST方法中[13,15,131]。
除了药物的杀菌作用外,还需要更多关于药物如何阻止传播的信息。发现有效(且具有成本效益)的未发现结核病筛查方法也很重要(如。通过咳嗽监测、数字放射学和不需要痰的呼吸测试进行主动筛查)。宿主导向疗法也是一个新兴的研究领域,如。评估他汀类或二甲双胍类药物在预防或限制高度耐药患者家庭接触者结核病中的作用。
最后,耐多药结核病治疗将不可避免地在治疗失败中产生广泛耐药结核病病例;不幸的是,其中一些患者将无法治愈,需要姑息治疗。需要进行更多的研究,以确定各种模式,确保无法治疗的广泛耐药结核病患者在家中或姑息治疗机构获得必要程度的舒适(同时防止传播)[106]。
结论
这一审查表明,为了限制传播,除了实施行政控制、环境控制和个人保护之外,实施FAST方法的原则是多么重要,并提出了世卫组织欧洲区域办事处(表7).
积极发现病例、快速诊断(包括耐药)和及时有效治疗现在被认为是阻止传播的最重要干预措施。大多数感染控制的注意力集中在确诊的结核病患者身上,理想情况下是有效治疗,而大多数传播来自未确诊的结核病患者或未确诊的耐药性患者,未接受有效治疗。
致谢
本文属于世界卫生组织结核病和肺病合作中心(trade, ita - 80,2017 - 2020- gbm /RC/LDA)和全球结核病网络(GTN)感染控制委员会(主席:Edward Nardell)的科学活动。
脚注
利益冲突:G.B. Migliori没什么可透露的。
利益冲突:E. Nardell没有什么可透露的。
利益冲突:A.叶迪尔巴耶夫没有什么可透露的。
利益冲突:L. D'Ambrosio没有什么可透露的。
利益冲突:R. Centis没有什么可透露的。
利益冲突:塔多里尼没有什么可透露的。
利益冲突:范登邦先生没什么可透露的。
利益冲突:S. Ehsani没有什么可透露的。
利益冲突:G. Sotgiu没有什么可透露的。
利益冲突:达拉没有什么可透露的。
- 收到了2019年2月25日。
- 接受2019年3月18日。
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