摘要
患有耐利福平结核病和对氟喹诺酮类药物和/或注射药物(广泛耐药结核病和前广泛耐药结核病)耐药的南非患者通过一项具有严格纳入和排除标准的临床获取规划获得贝达喹啉。
PreXDR-TB和XDR-TB患者在一个优化的、个性化的背景方案中接受了24周的贝达喹啉治疗,该方案可根据需要包括左氧氟沙星、利奈唑胺和氯法齐明。纳入200例患者:87例(43.9%)患有XDR-TB, 99例(49.3%)为女性,中位年龄为34岁(四分位数范围(IQR) 27-42岁)。134人(67.0%)感染艾滋病毒;中位CD4+计数为281个细胞·μL−1(IQR 130-467),并且都在接受抗逆转录病毒治疗。
200例患者中有16例(8.0%)没有完成6个月的贝达喹啉治疗:8例失去随访,6例死亡,1例因副作用停用,1例被诊断为药物敏感性结核病。200例患者中146例(73.0%)预后良好:139例(69.5%)治愈,7例(3.5%)完成治疗。25例(12.5%)死亡,20例(10.0%)失去治疗,9例(4.5%)治疗失败。22例不良事件归因于贝达喹啉,包括使用Fridericia公式(QTcF)校正的QT间期>500 ms (n=5), QTcF较基线增加>50 ms (n=11)和阵发性心房扑动(n=1)。
在优化的背景方案中加入贝达喹啉与该前XDR-TB和XDR-TB队列的高成功率治疗结果相关。
摘要
在艾滋病毒高发地区南非,贝达喹啉与至少三种其他活性药物联合使用与前广泛耐药结核病和广泛耐药结核病患者的高治疗成功率有关http://ow.ly/Zo7h30mii2S
简介
世界卫生组织(世卫组织)估计,2016年全球有60万例耐利福平结核病(RR-TB)和耐多药结核病(MDR-TB)事件,其中只有129 689例(占全球估计数的22%)开始接受治疗[1].在同一时期,对南非11 192例耐多药或耐多药结核病(约占全球治疗队列的10%)和628例对氟喹诺酮类药物(FLQ)和二线注射药物(SLI)有额外耐药性的耐多药结核病进行了治疗。即。广泛耐药结核病[1].
总体治疗成功率低、随访损失高和死亡率高是耐药结核的主要特征,特别是对FLQ或SLI(前广泛耐药结核)具有耐药性的广泛耐药结核或耐多药结核患者。有几个因素与耐多药结核病治疗成功率低有关,包括使用毒性更大、疗效比药物敏感结核病使用的药物差的药物。此外,直到最近,与药物敏感结核病的6个月方案相比,治疗时间至少为18个月。在全球范围内,所有结核病的成功治愈率为83%(2015年队列),但RR/MDR-TB患者的成功率为54%(2014年队列),XDR-TB患者的成功率仅为30% [1].同年,南非报告耐多药/耐多药结核病患者的成功率为54%,广泛耐药结核病患者的成功率为27% [1].2014年南非的队列死亡率很高;21.7%的耐多药/耐多药结核病患者和42.5%的广泛耐药结核病患者在治疗期间死亡[2].最近一项个体患者水平的数据荟萃分析表明,与耐多药结核病的标准治疗方案相比,使用包括利奈唑胺、新一代FLQ、贝达喹啉、氯法齐明和碳青霉烯类在内的新的和重新用途的药物治疗效果明显更好[3.].
贝达喹啉是50年来开发的第一种新的抗结核药物,它具有一种新的作用机制[4].该药物于2012年底在美国注册,基于一项为期72周的二期试验数据[5].在2b期试验中,在标准背景方案的基础上,24周的贝达喹啉治疗导致24周的培养转化率增加(79%)与58%), 120周治愈率增加(62%)与44%),与安慰剂的背景方案相比[6].然而,该研究也报告了死亡率在统计上的显著不平衡;79例接触贝达喹啉的患者中有10例死亡(12.7%),但大多数发生在贝达喹啉停用后,安慰剂组的79例患者中有2例死亡(2.5%)(p=0.02) [6].2013年,世卫组织发布了贝达喹啉的使用临时指南,指出只有在无法设计出其他有效方案的情况下,才应将其添加到耐药/耐多药结核病的长疗程方案中[7].
在贝达喹啉在南非注册之前,患有前广泛耐药结核或广泛耐药结核(前/广泛耐药结核)的患者可以通过贝达喹啉临床准入计划(BCAP)获得药物,贝达喹啉由杨森制药公司捐赠[8].该计划在2015年3月中旬左右停止招募患者,因为贝达喹啉在2014年10月注册,南非国家结核病规划(SA NTP)能够购买这种药物。我们发布了一份关于BCAP队列在2013年3月至2014年7月期间生成的数据的中期报告[9].该报告显示,无论艾滋病毒状况如何,个体对以贝达喹啉为基础的方案反应良好。另据报道,76%完成了以贝达喹啉为基础的治疗方案≥6个月的患者至少有两次结核病培养结果为阴性。与世卫组织分享了最新的中期分析,并将其纳入2017年中期指南更新的系统审查[10].本文报告了在BCAP下登记的患者的最终临床结果和不良事件(AEs)。
方法
纳入和排除标准
符合条件的患者经实验室确诊为肺部广泛耐药结核或前广泛耐药结核。其他标准包括:年龄≥18岁,妊娠试验阴性,无习惯性结核病治疗中断史。排除病情不稳定的患者。以下患者也被排除:血清肌酐1级或更高(>1.0×upper正常极限(ULN));脂肪酶> 1.5×ULN;天门冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶≥2.0×ULN;总胆红素>1.0×ULN。基线QT间期经Fridericia公式(QTcF)校正为>450 ms、筛查时有临床显著ECG异常或有延长QT综合征家族史的患者被排除在外。不符合BCAP标准的患者接受了标准护理个性化治疗方案,并被排除在分析之外。没有患者在参加BCAP时接受delamanid治疗。 The need to be able to combine bedaquiline with at least three other active drugs was necessary for inclusion. The selection of these three active drugs was based on drug sensitivity tests as well as prior exposure to medicines.
艾滋病毒和抗逆转录病毒治疗方案
根据南非国家艾滋病毒治疗指南,所有结核病和艾滋病毒患者都有资格开始抗逆转录病毒治疗(ART),无论基线CD4计数如何[11].在进行BCAP时,南非的标准一线抗逆转录病毒治疗方案是替诺福韦、恩曲他滨和依非韦伦[11].一线方案失败的患者有资格切换到包含洛匹那韦和利托那韦的二线方案,并使用两种合适的核苷逆转录酶抑制剂[11].然而,依非韦伦联合用药可显著降低贝达喹啉的暴露[12,13];因此,使用依非韦伦的BCAP患者被切换到奈韦拉平或洛匹那韦和利托那韦。
广泛耐药结核前治疗和监测
服用贝达喹啉,每日一次,剂量为400毫克,连续两周,然后再服用200毫克,每周三次,连续22周[12],以及个性化的、优化的背景方案,其中包括至少三种患者的结核病已被证明或可能易受影响的二线药物。根据SA NTP指南,优化的背景方案包括部分或全部利奈唑胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高剂量异烟肼、对氨基水杨酸、酵母霉素、卡那霉素、左氧氟沙星、乙硫胺或特立齐酮的组合[14]和根据可用性。使用左氧氟沙星而不是莫西沙星,因为它对QT间期的影响较小[15].根据世卫组织的临时建议[7],在基线时测量QTcF间隔,第一个月测量两次,然后在贝达喹啉治疗期间每月测量一次,并定期进行肝功能检查。根据南非监管机构的要求,报告了严重的不良事件;其他不良事件在医疗档案中标明,并按轻度、中度、严重、危及生命或致命进行分级。每月进行一次痰培养。额外的实验室监测(如。根据SA NTP指南,根据个人方案和规定的ART进行随访[14].
选择过程
来自南非7个批准的地点的前/广泛耐药结核病患者被纳入研究。每个站点由一名首席研究员和一名联合研究员管理。在选定地点工作的所有调查人员、药剂师和临床护士从业人员都接受了良好临床实践培训。每个潜在参与者都被介绍给一个由8名具有耐药结核病专业知识的临床医生组成的国家临床咨询委员会。在与杨森制药公司接洽之前,需要得到三名成员的批准。该咨询委员会、杨森制药公司和南非监管机构依次批准了贝达喹啉治疗方案和优化的背景方案。在项目开始时,审批过程需要4周,之后平均需要2周,在此期间,临床医生可以启动优化的背景方案并优化其他共病疾病的治疗。
分析和报告
临床医生于2016年6月审查了医疗档案,病例记录表使用威特沃特斯兰德大学托管的研究电子数据捕获(REDCap)在纵向数据库中捕获。16].2017年4月审查了截至2016年6月未完成治疗的患者的医疗档案,并在数据库中更新了结果。无法随访的病人的生命状况是通过国家生命统计登记册确认或更新的,这些病人的医疗记录中有有效的南非国民身份证号码。我们报告患者特征和治疗结果的总结统计,遵循STROBE声明(www.strobe-statement.org)进行观察性队列研究。泊松回归用于测试与治疗成功相关的患者或治疗特征;给出了发病率比(IRRs)和95% CI。调整了贝达喹啉完成度、HIV状态(阴性或阳性)和二线耐药类别(XDR-TB、对FLQ耐药的preXDR-TB和对SLI耐药的preXDR-TB)的多因素分析也报告了调整后的IRRs (aIRRs)。统计分析在Stata版本14.2 (College Station, TX, USA)中完成。
伦理批准
人类研究伦理委员会已获得威特沃特斯兰德大学、开普敦大学和药物伦理(www.pharma-ethics.co.za).
结果
病人的特点
从2013年3月至2015年3月,200名患者在BCAP位点开始使用贝达喹啉以及5 - 8种额外抗结核药物的背景方案;按艾滋病毒状况划分的患者特征见表1.一半的参与者(n=99, 49.3%)为女性,中位年龄为34岁(四分位数范围(IQR) 27-42岁)。在入选的患者中,87人(43.5%)患有实验室确诊的XDR-TB, 33人(16.5%)患有前XDR-TB (SLI), 78人(39.0%)患有前XDR-TB (FLQ)。在数据提取时,缺少2例患者(1.0%)耐药模式的实验室报告。
背景方案中,164例患者给予氯法齐明(82.0%),166例患者给予左氧氟沙星(83.0%),128例患者给予利奈唑胺(64.0%)。在所有患者中,134人(67.0%)携带艾滋病毒,CD4水平中位数+281个细胞计数·μL−1(差130 - 467年)。所有HIV感染者均接受ART治疗,包括替诺福韦、恩曲他滨或拉米夫定与奈韦拉平(n=101, 75.4%)或洛匹那韦和利托那韦(n=33, 24.6%)。
治疗结果
在200例BCAP患者中,146例(73.0%)有良好的结果(表2);治愈139例(69.5%),治疗成功7例(3.5%)。在87例最广泛耐药(XDR-TB)患者中,70例(80.5%)获得了成功的结果。
22例患者至少经历过一次贝达喹啉治疗中断;200例患者中有16例(8.0%)没有完成24周的贝达喹啉治疗:其中,8例(50.0%)因护理而失去,6例(37.5%)死亡,1例(6.3%)因QTcF延长以外的副作用而停止治疗,1例(6.3%)被发现患有药物敏感性结核病。在完成24周贝达喹啉治疗的184例BCAP患者中,145例(78.8%)有成功的结果。
在贝达喹啉开始后18-24个月的随访中,25例(12.5%)患者死亡,20例(10.0%)患者从治疗中消失,9例(4.5%)患者因持续培养阳性痰液而经历治疗失败。从BCAP出院后,9例治疗失败的患者中有2例(22.2%)死亡。
在未调整泊松回归中,贝达喹啉的完成与成功的IRR为1.05相关(95% CI为1.03-1.08)。调整艾滋病毒状态(阴性或阳性)和耐药性状态(广泛耐药结核、前广泛耐药结核(FLQ)或前广泛耐药结核(SLI))后,IRR (95% CI)不变(表3).在单因素和调整回归中,具有FLQ耐药的前xdr - tb患者获得成功治疗结果的可能性在统计学上显著降低(aIRR 0.81, 95% CI 0.67-0.99)。
AEs报道
基线时(贝达喹啉开始),中位QTcF (n=194)为403 ms (IQR 389-422)。在贝达喹啉治疗24周结束时,153例报告有QTcF的患者,与基线相比的中位数增加为11 ms (IQR−6-27)。共有10例患者经历了15例与QTcF延长相关的ae。
研究人员记录了200例患者中171例(85.5%)共603例ae。临床医生评估的几乎所有AEs均为轻度或中度(n=507例,84.1%)。在603例AE中,研究者将19例(3.2%)归因于贝达奎林:QTcF增加至>500 ms (n=5 / 19, 26.3%), QTcF从基线增加>50 ms但<500 ms (n=8 / 19, 42.1%),阵发性心房扑动(n=1 / 19, 5.3%)和其他轻度AE (n=5 / 19, 26.3%)。
报告了87例严重的ae(死亡、危及生命、住院、严重残疾、先天性异常、医学意义重大);所有症状都被分级为严重、危及生命或致命,三分之一的患者(n=64 / 200, 32.0%)发生这些症状。重度AE中4例(4.6%)为贝达喹啉所致(QTcF增加>500 ms)。最常见的严重AEsz为贫血(12 / 87,13.6%)、周围神经病变(9 / 87,10.2%)和听力损失或耳毒性(7 / 87,8.0%)。严重AE最常见的药物为利奈唑胺(n=23 / 87, 26.4%)、卡那霉素(n=11 / 87, 11.4%)和特立齐酮(n=8 / 87, 9.1%)。
讨论
2012年,南非国家结核控制项目启动了BCAP,以改善患者的预后,同时评估在前广泛耐药结核和广泛耐药结核患者的个性化治疗方案中添加贝达喹啉的常规设置的有效性和安全性。这组患者是首批在临床试验之外接受贝达喹啉治疗的患者之一,200名患者中有134人(67%)携带艾滋病毒。这些地方的临床医生选择的患者几乎没有其他治疗选择。尽管如此,我们发现200例患者中有146例(73.0%)预后良好,200例患者中只有25例(12.5%)死亡。含贝达喹啉方案的耐受性在我们的研究中是显著的:200例患者中只有16例(8.0%)没有完成6个月的贝达喹啉治疗。没有人死于贝达喹啉。
令人鼓舞的是,最终队列结果与公布的中期结果一致[9,10].根据临床试验、中期结果和在南非使用贝达喹啉的临床医生的经验,南非监管机构于2014年底批准贝达喹啉用于RR/MDR-TB的治疗。在此批准后,南非国家结核控制项目和BCAP临床咨询委员会制定了贝达喹啉用于前/广泛耐药结核患者和MDR/RR-TB患者的指南,否则无法建立有效的治疗方案[17].截至2018年6月,通过南非国家结核控制项目,已有1.5万多名患者开始使用贝达喹啉。在2014年7月至2016年3月开始治疗的广泛耐药结核病患者队列中,与非贝达喹啉方案相比,含贝达喹啉方案与全因死亡风险降低相关(风险比0.26,95% CI 0.18-0.38) [18].
BCAP的最终结果,尽管二线耐药性和艾滋病毒感染率很高,但也与其他背景下的报告一致[19].在120周时,开放标签试验TMC207-C209报告了233例入选患者中的16例死亡(6.9%),没有一例被认为与贝达喹啉相关[20.].在个体患者水平的数据荟萃分析中,贝达喹啉的使用与治疗成功的两倍改善相关(校正OR 2.0, 95% CI 1.4-2.9) [3.].一项多中心研究报告称,贝达喹啉治疗广泛耐药结核病的成功率为72.6%-80.4% [21].
在贝达喹啉引入之前,2012年广泛耐药结核队列(n=581)显示治疗成功率为19%,死亡率为47% [2].2015年广泛耐药结核队列(n=781)的治疗成功率为49%,死亡率为28% [2].我们访问了生命登记数据,以更新BCAP和2015年广泛耐药结核队列的死亡记录。
对该队列的分析显示,在2015年XDR-TB队列中,向65%的个体提供以贝达喹啉为基础的方案有助于显著提高总体治疗成功率并显著降低死亡率。在2b期试验结果之后,含有贝达喹啉的方案的安全性和耐受性受到了质疑,这导致了贝达喹啉的缓慢吸收。与此同时,耐多药结核病和广泛耐药结核病的全球治疗成功率一直停滞不前,而且很低。最近,一些研究表明贝达喹啉具有良好的耐受性和有效性,并具有良好的安全性[22,23];因此,有人呼吁广泛使用含有贝达喹啉的方案[24],背景方案包括利奈唑胺、氯法齐明和左氧氟沙星。加替沙星已被推荐使用,并列入世界卫生组织所有指南的flq清单[25]并在短期耐多药结核病治疗中显示出非常好的效果[26].不幸的是,加替沙星并不普遍。虽然莫西沙星可用于该方案,但对QT间期增加的担忧仍然存在[15].加替沙星或莫西沙星可能比左氧氟沙星更有效,尽管这还有待进一步研究。
在全球结核病联盟试验NIX-TB中,广泛耐药结核病、耐多药结核病治疗不耐受或耐多药结核病治疗失败的患者开始使用贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺的联合治疗。该试验最后一次发表的结果是在2017年2月[27];在与结核病联盟的个人交流中,高成功率保持在80%,死亡率<10%。
限制
本研究的观察性和程序性设计是有局限性的,因为没有对照组,患者是在实施中而不是研究环境中观察到的。
基于TMC207试验的早期2期数据[28],美国食品和药物管理局于2012年12月批准了贝达喹啉。基于痰培养转换的时间,该方案正在加速审批中。该适应症的继续批准取决于验证性试验的验证和临床益处的描述。STREAM第2期被设计为贝达喹啉的第3期试验。目前,这是一项三组研究,比较了世卫组织批准的9 - 11个月耐多药结核病治疗方案与两种含有贝达喹啉的方案。第一个方案是9个月的免注射方案,第二个方案是6个月的含注射药物方案。这是一项在南非、埃塞俄比亚、乌干达、蒙古和印度进行的多中心试验。报名速度低于预期,预计2021年底有结果。虽然随机对照临床试验仍然是最高水平的医学证据,仍然必须进行,但这个队列的结果是令人放心的。
结论
这组对FLQ和/或SLIs耐药的患者在使用含贝达喹啉的方案治疗时,最终成功治疗的比例很高。虽然发生了ae,但大多数表明可能归因于背景方案中的药物,而不是贝达喹啉。这些令人鼓舞的结果支持了南非国家卫生部的大胆决定,即从耐多药结核病治疗方案中去除可注射药物,代之以贝达喹啉。这些结果被纳入证据分析,为在耐多药结核病和广泛耐药结核病中使用贝达喹啉的最新建议提供了依据。世卫组织最近更新了其耐药结核病药物分类:贝达喹啉已移至A类,与利奈唑胺和最新一代flq并列,是治疗耐药结核病的最有效药物;不再推荐使用卡那霉素[29].最后,在治疗耐多药结核病或广泛耐药结核病的方案中增加一种药物并不能证明是一种改变游戏规则的方法。相反,如果我们要降低与耐药结核病相关的发病率和死亡率,就需要结合许多新的和重新用途的药物的新方案,包括利奈唑胺、碳青霉烯和其他伴随药物。
确认
感谢最终分析中包括的所有BCAP站点的工作人员和患者,以及所有新参与BCAP站点的临床医生、工作人员和患者。特别感谢Cynthia Firnhaber, Liesl Page-Shipp, Nkateko Mkhondo和Salome Charalambous的文件审查和Mathapelo Mafohla协调最终数据更新。感谢Anja Reuter为手稿提供了有用的评论。感谢Yogan Pillay、David Mametja、Anban Pillay、Gavin Steel和Mandisa Hela从项目一开始就对项目的支持。我们的省级耐药结核病管理人员和设施工作人员也因其贡献而受到表彰。
脚注
作者贡献:N. Ndjeka, F. Conradie, J. Hughes和N. Bantubani设计了该研究并获得了BCAP的批准。N. Ndjeka, K. Schnippel和F. Conradie起草了手稿;G. Maartens, J. Hughes和G. Meintjes修改了手稿。K. Schnippel, F. Conradie和N. Ndjeka分析了数据。南非BCAP调查人员提供了现场领导、医疗护理和数据收集。所有作者审阅并批准稿件提交。
利益冲突:N. Ndjeka报告在研究进行期间,来自Janssen制药公司的非财务支持(bedaquiline的捐赠);杨森制药公司为南非结核病方案提供了支持:为培训提供资金,提供心电图机和听力测试机。N Ndjeka是南非卫生部的官员;他的职责包括建议耐药结核病治疗指南。
利益冲突:K. Schnippel没有什么可透露的。
利益冲突:一、主人没什么可透露的。
利益冲突:G. Meintjes没有什么可透露的。
利益冲突:G. Maartens没有什么可透露的。
利益冲突:R. Romero没有什么可透露的。
利益冲突:X. Padanilam没有什么可透露的。
利益冲突:M. Enwerem没有什么可透露的。
利益冲突:S. Chotoo没有什么可透露的。
利益冲突:n·辛格没有什么可透露的。
利益冲突:J. Hughes没有什么可透露的。
利益冲突:E. Variava没有什么可透露的。
利益冲突:H.费雷拉没有什么可透露的。
利益冲突:J. te Riele没有什么可透露的。
利益冲突:N. Ismail没有什么可透露的。
利益冲突:E.莫尔没有什么可透露的。
利益冲突:N.班图巴尼没有什么可透露的。
利益冲突:F. Conradie报告了来自杨森制药公司的旅行赞助和会议注册,在提交的工作之外。
支持声明:BCAP下的贝达喹啉由杨森制药公司提供。杨森在数据的收集、分析或解释中没有任何角色;写报告时;或者决定提交论文发表。世卫组织南非分部为最后的数据更新提供了资金。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2018年8月11日。
- 接受2018年10月8日。
- 版权所有©ERS 2018