摘要
国际指南建议,只有在包括依从性在内的促成因素得到解决后,才能诊断出严重哮喘。在临床实践中,对依从性的准确评估是困难的。我们假设儿童的电子监测可以识别不依从性,从而描绘出少数真正的严重哮喘。
前瞻性招募已经开过吸入皮质类固醇处方的哮喘儿童,并使用电子监测设备评估依从性的持久性。在监测期开始和结束时测量肺量、气道炎症和哮喘控制情况。
儿童93名(男62名;中位年龄12.4岁)监测时间中位数为92天。监测依从性中位数(范围)为74%(21-99%)。我们确定了四组:1)监测期间依从性良好,控制改善,24%(可能以前依从性差);2)良好的依从性,但控制不良,18%(严重治疗抵抗性哮喘);3)依从性差但控制良好,26%(可能过度治疗);4)依从性差且控制不良,占32%。在监测之前没有临床参数来区分这些组。
电子监测是识别需要加强治疗的儿童的有用工具。对于依从性和非依从性控制的患者,需要采用不同的方法。电子监测在儿科严重哮喘门诊是必不可少的。
摘要
如果没有电子依从性监测,就无法识别患有真正严重治疗抵抗性哮喘的儿童http://ow.ly/RMoU30fk1wu
介绍
吸入皮质类固醇(ICSs)依从性不佳是哮喘治疗失败的最常见原因[1]。在转诊至三级医疗中心的明显严重哮喘患儿中,超过一半的队列中,处方拾取率<80% [2]。先前的研究表明,不理想的依从性与病情恶化、住院、哮喘相关死亡和肺功能下降的风险增加之间存在联系[3.,4]。
最近的国际严重哮喘指南建议,在所有难以控制的患者中,应考虑不坚持治疗。然而,作者承认,检测不良依从性可能具有挑战性[5]。医生的评估不比偶然好多少[4],而自我和父母报告的依从性高估了所接受的治疗[6]。取处方可以作为向导;那些拿的处方比他们应该拿的少的人显然没有服用预期剂量。然而,即使收集了处方,我们也不知道是否真的采取了治疗措施。开发更好的工具来衡量依从性是很重要的:1)使依从性的干预策略可以针对适当的患者[12)避免不适当的调查和治疗升级。电子监测设备可以提供药物使用的准确数据,包括服用的时间和剂量。然而,在此之前,这些设备并没有广泛的商用。新一代的电子监察装置(如。Smartinhaler;Adherium,奥克兰,新西兰)可以与一系列吸入器一起使用,并远程下载数据。这项技术提供了一个更清晰的画面,坚持和它如何影响哮喘控制和恶化。这些信息可能用于指导哮喘管理。
在这项研究中,我们使用电子监测设备监测在三级哮喘中心随访的一系列哮喘严重程度的儿童的依从性。
我们假设电子监测可以将具有持续严重症状的患者与具有较差依从性和标准哮喘治疗优化潜力的患者分开,并且电子监测依从性将导致哮喘控制的改善。
方法
研究人群和设计
这是一项前瞻性观察队列研究。参与者于2014年8月至2015年2月期间从英国伦敦皇家布朗普顿医院门诊部招募。所有儿童年龄在5-17岁,根据以下一项或多项证据诊断为哮喘:记录的支气管扩张剂可逆性(BDR)(≥12%),记录的1 s内用力呼气量(FEV)自发变化的证据1)(≥12%),且直接或间接刺激试验证实气道高反应性
根据治疗水平和以前的评估将招募的儿童分为三组(见补充附录A1)。1)严重治疗抵抗性哮喘(STRA)组:先前已解决潜在可改变因素的儿童,尽管高剂量ICSs加附加治疗,但仍有持续的控制不良和急性哮喘发作(英国胸科协会/苏格兰校际指南网络指南第4/5期[7])。2)难治性哮喘组:以前或目前服用大剂量吸入性药物的儿童,发现有可改变的因素(如依从性差)是哮喘控制持续不良的原因。3)轻中度哮喘组:根据全球哮喘倡议(GINA)指南得到良好或部分控制[8每日处方剂量≤250 μg丙酸氟替卡松或≤400 μg丙酸布地奈德(或同等剂量),不需要或不需要超过一种对照药物(长效β激动剂、白三烯受体拮抗剂或茶碱)。
如前所述,大多数儿童先前已被纳入我们的困难哮喘调查方案(见补充附录A2) [2]。所有儿童在监测期开始时都参加了基线访问,并在监测期结束后8-16周进行了随访。研究访问是作为计划门诊访问的一部分进行的,因此随访的可变性。在两次研究访问中进行的评估显示在图1。
最初的研究得到了区域伦理委员会(NRES委员会伦敦-威斯敏斯特)的批准。所有父母/法定监护人在任何研究程序之前都有书面知情同意,儿童也有与年龄相适应的同意或同意。该研究注册于ClinicalTrials.gov带标识号NCT02252289。
研究过程
依从性监测
吸入器技术能力在研究开始前由临床哮喘专科护士评估。使用电子监测装置(Smartinhaler)监测依从性。Symbicort, Seretide和Flixotide的智能检测仪可用。由于技术问题,1%的设备在分发给患者之前必须更换。在5%的设备中,电池在随访前2周内死亡,因此这段时间必须从依从性计算中扣除。参加者和他们的监护人被告知,smarthaler会记录他们每天启动ICS的总次数。它被附加到参与者自己的吸入器在诊所基线访问。该设备包含一个微芯片,记录每次服药的日期和时间。这些数据在随访时由负责管理smarthaler设置和软件的研究医生下载。
使用药物依从性评定量表(MARS-5)作为自我报告依从性的测量方法[9]。药物信念问卷(BMQ)用于阐明依从性的决定因素[10]。
依从性定义为服用对照药物剂量相对于处方剂量的百分比。坚持是有定义的先天的服用剂量的比例(基于先前公布的定义):良好的依从性≥80% [11],中等依从性60-79% [12]和依从性差<60% [12]。
每日粘附量的计算最大值为100%,以避免因剂量倾倒而错误地增加数值。
评估
≥12岁儿童采用哮喘控制测试(ACT), <12岁儿童采用儿童哮喘控制测试(cACT) [13,14]。
基线肺活量测定法测量FEV1并根据美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)指南使用肺活量计(Vitalograph, Buckingham, UK)进行用力肺活量(FVC)测定[188bet官网地址15]。1000g沙丁胺醇给药后15min进行BDR检测通过一个垫片。
呼出的一氧化氮分数(F伊诺)使用在线单呼吸化学发光分析仪(NIOX VERO;Aerocrine,斯德哥尔摩,瑞典),呼气流速为50 mL·s−1[16]。
使用小型儿科哮喘生活质量问卷(mPAQLQ)评估生活质量和心理发病率[17]。
在基线访问前3个月和监测期间,通过对患者的访谈和医院记录记录病情恶化情况。严重恶化定义为口服强的松处方≥3天[18]。中度加重定义为存在一种或多种症状恶化、肺功能恶化和增加抢救性支气管扩张剂使用,持续≥2天。患者还在症状日记中记录他们的症状、药物的任何变化和口服强的松龙疗程。
特应性被定义为对一组常见的空气过敏原(混合草、猫、狗、屋尘螨、曲霉属真菌、树木、链格孢属,枝孢属和青霉菌(轮状≥3mm)),或血清特异性IgE≥0.34 kU·L−1在过去的三年里。
在监测期结束之前,没有任何患者改变处方治疗方法。
统计分析
采用Prism (GraphPad, La Jolla, CA, USA)和R (www.r-project.org).使用目视检查、直方图和Kolmogorov-Smirnov检验对数据进行正态性检验。对正态分布的数据采用参数检验。如果数据不是正态分布或只有少量,则使用非参数检验。显著性水平为p<0.05。
监测期间(测量的每个参数)的差异使用Wilcoxon符号秩或配对t检验进行分析。
对于连续数据,两组间的比较方差分析对正态分布数据采用t检验,对非正态分布数据采用Mann-Whitney u检验,对超过两组的数据分别采用ANOVA或Kruskal-Wallis检验。多重比较采用保守Bonferroni校正。组间比例比较采用Pearson卡方检验。
结果
总共招募了108名儿童。15例患者未完成研究(补充图S1)。下面是93名完成研究的儿童的数据。与完成研究的人相比,退出研究的人明显年龄更大,并且有更多的合并症(包括偏头痛、局灶性癫痫和青春期延迟)。两组间基线特征无其他显著差异(表1).
依从性数据
监测时间的中位数(范围)为92(56-200)天。整个人群的中位(范围)依从性为74%(21-99%)。39例患者(42%)服药≥80%,25例患者(27%)服药60-79%,29例患者(31%)服药<60%(补充表S2)。在这项研究中,58%的患者在知道自己正在接受监测的情况下仍未达到最佳依从性(依从性<80%)。
在监测开始时,依从性≥80%、60-79%或<60%组之间的下列参数无显著差异:F伊诺, fvc, fev1, BDR, ACT, cACT, mPAQLQ,加重率或口服皮质类固醇疗程。哮喘、难治性哮喘和轻中度哮喘患者的比例在依从性组间无显著差异(p=0.22;数据未显示)。
所有患者和家属都表示,他们大部分时间都按照医生的指示服用了哮喘药物,并且三个依从组的MARS-5中位数评分没有显示出任何显着差异(24与23与23例分别为≥80%、60-79%或<60%依从性;补充表S3)。
在BMQ中,非依从组的医护人员在过度用药和过度处方方面的得分明显高于依从组(中位BMQ得分为2.2/5)与2/5)(补充表S3)。在其他领域(对药物必要性的信念、对药物的担忧和药物的危害)无显著差异。51名患者(55%)在研究开始前一年的处方摄取数据可用。处方摄取与电子监测依从性无显著相关性。在处方吸收量为100%的参与者中,电子监测的依从性在27%到99%之间变化(补充图S2)。
临床意义组的鉴定
在监测期结束时,根据依从性和哮喘控制(ACT/cACT评分)可确定四组。四组临床特点见表2。
1组:既往控制不良,但监测期间依从性良好,控制良好,n=22 (24%);这些患者在知道自己被监控的情况下,很可能通过坚持服药来改善自己的控制力。在监测期间,FEV有显著改善1Bonferroni校正后多重检测的mPAQLQ和加重率。
2组:监测前和监测期间哮喘控制不佳,尽管依从性良好,n=17 (18%);这些儿童可能患有真正的STRA,需要增加或附加治疗。这一组没有明显的改善。
3组:监测结束时哮喘控制良好(ACT/cACT≥20),尽管在监测期间依从性不佳(<80%),n=24 (26%);这些病人很可能被过度治疗了。在监测期间,mPAQLQ显著改善(经Bonferroni校正)。
第4组:次优控制和依从性差,n=30 (32%);这些患者需要探索依从性差的原因。在监测期间,哮喘控制的任何措施都没有显著改善。
监测期间哮喘控制的变化显示在表3。由于每个类别最多分析了8个哮喘控制参数,所有试验均采用保守的Bonferroni多重比较检验进行调整(0.05/8相互作用试验=0.00625)。这四组和潜在的管理方案显示在图2。
在监测期结束时,只有依从性良好且哮喘控制良好的组在一系列哮喘控制措施中有显著改善。尽管依从性欠佳,但在监测结束时控制良好的患者在一系列测量中也显示出改善,但在Bonferroni校正后,只有mPAQLQ的增加达到统计学意义。FEV的改善1根据ATS的定义达到临床意义。ATS认为FEV变化10%为最小临床显著差异(MCID)1与成人有关[18]。关于FEV的MCID数据很少1孩子们能感知到的。ATS表示20%的变化F伊诺指干预后发生的重大变化[19]。根据这些建议,在第二组中,只有良好的依从性和次优控制才有显著的减少。ACT的MCID为3分,在良好和中等依从性组达到(补充表S2) [20.]。mPAQLQ的MCID≥0.5分[21],除依从性次优且哮喘控制良好的组外,其余组均达到。
监测期间哮喘控制的变化
F伊诺, fvc, fev1在整个队列的监测期间,GINA对照、ACT、cACT、mPAQLQ、加重次数和BDR显著改善(补充表S1)。所有哮喘控制参数依从性改善≥80%者;坚持治疗的患者在某些(但不是全部)哮喘控制参数上有60-79%的改善;依从性<60%的患者在任何哮喘控制变量上均无改善(补充表S2)。依从性与。之间有显著但微弱的相关性F伊诺监测期结束时(r=0.46;p < 0.001)。依从性与其他参数无相关性。
讨论
这项研究证明了对哮喘儿童进行准确的依从性监测的重要性。在这项研究中,58%的儿童在知道他们正在接受监测的情况下仍未达到最佳依从性(<80%)。
在整个队列监测一段时间后,哮喘控制得到改善;然而,并非所有人都是如此,重要的是,我们能够确定有临床意义的亚组。我们已经证明,这种技术描述了两组记录良好的依从性:第一组的症状、肺功能和恶化率有所改善,并且在监测开始后似乎接受了更多的治疗,因为他们的控制得到了改善,没有任何其他干预;另一组是坚持服用,但在监测结束时控制能力仍然很差的人。后一组患者可能患有真正的严重哮喘,值得进一步对其气道疾病进行表型分析。我们确定了一个非依从性组,其中依从性差的原因需要敏感地探讨。在这一组中,尽管依从性不够理想,但一些人的控制能力有所改善,可能是他们接受了比实际需要更多的治疗。在这项研究中,电子监测只确保了不到一半的儿童的良好依从性,因此仅监测是不够的干预。然而,我们已经证明电子监测是区分临床重要组的重要工具。不能排除其他可能影响哮喘控制改善的因素; however, the fact that the group with the worst adherence (<60%) did not improve in any measure of asthma control highlights the importance of adherence monitoring. Furthermore, even those previously thought to have STRA who had undergone a detailed nurse-led assessment of adherence, including prescription uptake and a home visit as part of our difficult asthma protocol, were no more adherent than the other groups. Therefore, the distinction between difficult asthma and STRA cannot be made with certainty in the absence of electronic monitoring. We suggest that the gold standard definition for STRA must now include persistent poor control despite electronically recorded good adherence to treatment.
这项研究再次证实了自我报告依从性的不足和处方摄取记录的局限性。使用标准方法(不包括电子监测),监测期间依从性好的儿童与依从性差的儿童在基线时无法区分。这突出了在临床实践中发现不良患者的困难。
监测期间哮喘控制的改善表明依从性在这段时间内得到改善,因为我们没有改变哮喘治疗。我们承认,我们并没有捕捉到参与者“通常”的依从性,电子监视器本身就是一种干预,尽管它并没有提高所有患者的依从性,而只是在一个亚组中。然而,所获得的信息对于确定未来的管理至关重要,包括调整依从性干预措施。对于那些哮喘控制不佳且在监测期间依从性较差的患者,基于监测的系统,即使包括提醒的系统,也不太可能有益[22]。在这个亚组中,需要探索个体患者坚持治疗的障碍,并相应地调整干预措施。管理层需要关注不良依从性的原因;简单地增加处方治疗将是徒劳的。对于那些由于监测而提高了依从性的人来说,挑战仍然是如何在监测期间(甚至在长期监测期间)保持良好的依从性。即使在综合哮喘护理方案中,41%的儿童尽管经常咨询,但仍未能达到良好的依从性[3.]。然而,证明可以实现良好的控制可能有助于开始更持久的行为改变。该组的进一步管理应侧重于维持依从性并找到最佳的哮喘治疗来维持控制。
一些依从性差的人在监测结束时控制得很好,这表明,尽管仍然不是最佳的,但他们的依从性可能有所改善。他们的哮喘处方治疗可能会减少。很可能先前的治疗已经升级,因为哮喘控制不佳可能归因于治疗不足,而不是不依从。最后,尽管监测到良好的依从性,但那些持续控制不良的人要么是在操纵装置(要么是故意通过剂量倾销,要么是因为技术太差),要么是真正的类固醇抗性。下一步将是一段时间的直接观察治疗,然后再进行昂贵的额外治疗,如omalizumab和其他新型单克隆药物。
我们没有发现任何基线哮喘控制措施与监测依从性之间的关系。F伊诺与测量的其他参数相比,监测期结束时与依从性的相关性最好。之间的关系F伊诺依从性与K最近公布的数据相似洛克等。[23,他发现F伊诺在监测结束时,依从性好的和依从性差的患者有显著差异。在那些控制不佳的患者中,尽管依从性很好,但没有明显的减少F伊诺再次表明他们是一个真正的类固醇抵抗组或者依从性被高估了[24]。F伊诺是一种潜在的有用的生物标志物,与依从性监测一起用于确定管理。在一项探索性分析中,参与者在电子监测期间的良好依从性F伊诺与监测期间血压下降至少10 ppb的患者相比,服用更高剂量的吸收体的患者肺功能和哮喘控制更差。这表明在F伊诺可以用来识别那些先前依从性差的人,他们的依从性因为受到监测而有所改善。就像M一样cNichollet al。[25成年人的研究,F伊诺抑制作为依从性改善的标志在高F伊诺在基线。这可能是监测依从性的有用临床工具,特别是在电子监测设备尚未广泛使用的情况下。然而,我们的研究对象中有35%的人有过这种经历F伊诺在基线水平< 25ppb,因此F伊诺抑制不能作为这些患者的指导。
本研究中使用的设备有许多局限性。Smartinhaler记录的是动作,而不是剂量是否被实际吸入或吸入器是否被正确使用。测量吸入气流或声音的新设备正在开发中。然而,良好、中等和较差依从性患者的差异改善表明监测的依从性是准确的。这些设备的成本并非微不足道(100 - 150欧元),因此资金仅用于我们诊所最常见的吸入器(Symbicort, Seretide和Flixotide)。
在这项研究中,14%的参与者没有完成研究,把他们的智能手机放错了地方,或者没有参加随访。显然,这些参与者没有依从性信息。这可能是一种混乱的生活方式的反映,这可能会影响坚持,因此即使是丢失的设备也可以提供一些有用的信息。有些人可能认为依从性监测是侵入性的或不必要的。那些退出的人比完成研究的人年龄大,更有可能有合并症。青少年,特别是那些有其他保健需要的青少年,是公认的风险群体,与这一群体进行有意义的接触并确保他们在向成人服务过渡期间不失去后续行动的重要性再怎么强调也不为过。
依从性分类的分界点是基于先前的研究[11,12]。三组之间哮喘控制反应的差异表明,这些是定义良好、中等和不良依从性的合理分界点。然而,我们接受其他研究对良好和不良依从性使用了其他定义,这些定义在某种程度上是武断的。在一些研究中显示,至少需要服用处方剂量的80%才能达到最佳效果[11]。在我们的研究中,即使依从性较低的患者(60-79%)也有显著的改善(补充表S3)。依从性<60%的患者缺乏改善,这表明这是对不良或不依从性的合理定义,并与McN盟友et al。[12],该研究发现,依从性<62%的患者在医疗保健利用方面存在显著差异。
本研究的监测周期相对较短,监测作为一种干预措施的影响可能会随着时间的推移而减弱[26]。此外,我们承认这不是一项介入性研究,因为没有对照组,因此改善不能仅仅归功于依从性监测。未测量的影响或回归均值也可能有影响。
尽管人们希望通过良好的依从性来改善控制的演示将有助于启动个人的行为改变,但这可能是一种过于乐观的观点,本研究的设计并不能让我们回答这个问题。使用反馈和提醒的电子监测研究显示,干预组在依从性方面存在显著差异,但在哮喘控制方面的改善较为温和[26,27]。这可能是因为监测设备使用的是测量驱动而不是吸入,干预组的参与者可能一直在操纵设备或技术不佳。此外,对那些在监测期间依从性仍然很差的人的干预措施可能与那些在监测期间表现良好的人不同。例如,使用提醒可以帮助那些经常忘记的人。28],但对那些担心副作用或认为吸入器无效的人影响不大,对他们来说教育干预更为合适[29- - - - - -31]。
需要进一步的研究来评估结合电子监测设备和量身定制的依从性干预措施的效用。然而,这项研究清楚地表明,如果要排除不良依从性作为哮喘控制不良的原因,电子监测是必不可少的。此外,该技术可用于确定临床有意义的亚组,其持续管理可以通过依从性评估和临床控制相结合来确定。我们的结论是,如果没有客观的依从性监测,就不可能对严重哮喘进行最佳管理。
补充材料
致谢
我们要感谢所有参与这项研究的孩子和他们的家人。我们感谢Claire Hogg、Mark Rosenthal和Ian bal4 - lynn(英国伦敦皇家布朗普顿医院)允许招募他们的患者,并感谢Winston Banya(英国伦敦皇家布朗普顿医院)提供了额外的统计建议。
作者贡献:A. Jochmann对工作的构思和设计,数据的获取,分析和解释以及起草手稿和修改做出了贡献。L. Artusio、A. Jamalzadeh和P. Nagakumar对数据的获取和解释做出了贡献。E. Delgado-Eckert对分析数据作出了贡献。S. Saglani, A. Bush和U. Frey对数据解释和批判性地修改工作做出了贡献。弗莱明对这项工作的构思和设计,对数据的解释以及起草手稿和修改做出了贡献。所有作者都同意出版手稿的最终版本。
脚注
本文的补充资料来自www.qdcxjkg.com
支持声明:a . Jochmann获得瑞士国家科学基金会早期博士后流动资助:P2SKP3_151971。哮喘英国创新基金(AUK-IG-2014-284)资助L.J. Fleming(首席研究员)。a . Bush是美国国家卫生研究院(NIHR)高级研究员和英国哮喘应用研究中心首席研究员。该项目得到了英国国立卫生研究院呼吸疾病生物医学研究单位皇家布朗普顿医院基金会信托基金和伦敦帝国学院的支持。S. Saglani是NIHR职业发展研究员。本文的资助信息已存入交叉基金注册处。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年11月27日。
- 接受2017年9月19日。
- 版权所有©ERS 2017