文摘
腹腔疾病和哮喘之间的关系几乎已经调查。婴儿抗生素暴露与这两种疾病。我们评估儿童腹腔疾病和哮喘之间的关系和抗生素的作用在第一年的生活。
我们跟着一群在1995 - 2011年出生的孩子Friuli-Venezia会地区(意大利)。处方抗生素在生命的第一年和随后的治疗哮喘从药物处方记录检索;腹腔疾病事件病例的病理报告,医院排放和豁免处方费用为临床测试。我们估计发病率比(irr)使用多元泊松回归模型。
在143年的144名儿童中,我们确定717腹腔儿童和34 969哮喘患者。儿童哮喘在腹腔疾病的风险增加(IRR 1.46, 95%可信区间1.25 - -1.67)。限制分析哮喘发生腹腔疾病的诊断之前,多余的风险消失了,除了腹腔疾病诊断后5岁(IRR 1.37, 95%可信区间1.09 - -1.71)。抗生素并不是一个混杂因素在这些关联。
儿童治疗哮喘和腹腔疾病是密切相关的。本协会不抱愧蒙羞抗生素暴露在生命的第一年,可以解释为其他共同的危险因素。
文摘
腹腔疾病与儿童哮喘不是解释为抗生素暴露在生命的第一年http://ow.ly/IJZ3Y
介绍
腹腔疾病和哮喘是儿童最常见的慢性疾病之一在西方世界(1]。腹腔疾病是一个慢性免疫介导性小肠肠病引发的谷蛋白,影响大约1%的欧洲人口(2]。绒毛萎缩根据湿地分类(阶段3)发现的小肠活检是腹腔疾病诊断的金标准(3]。哮喘是一种慢性气道炎症性疾病的特点是情景气流阻塞(4]。诊断是具有挑战性的,尤其是在学龄前儿童中,由于缺乏一个证实试验(4]。虽然这两种疾病似乎有遗传基础,环境因素明显病因学中扮演着主要角色。
据我们所知,只有三个记录链接研究[5- - - - - -7)检查可能的腹腔疾病和哮喘之间的关系。虽然他们都检测到显著正相关,但他们不同意在其时间方向(即。腹腔疾病是否哮喘或之前反之亦然)。
监测的偏见和共享的风险因素,这可能是遗传、环境或社会,或许可以解释这两个障碍的合作(6]。越来越认可,共生的微生物群落中起着重要的作用在调节免疫系统的8]。抗生素消费婴儿期,共生的微生物群发展时,可能会损害microbiota-mediated免疫耐受的机制,从而诱发炎症和过敏性疾病(9]。一些流行病学研究发现抗生素消费之间的关联在生命的第一年和随后发生的哮喘儿童时期(10,11]。然而,同样的曝光已经几乎调查作为腹腔疾病的危险因素(12,13]。在大型出生队列研究基于行政数据的记录链接,我们最近发现一个强大的协会之间存在剂量依赖的相关性抗生素暴露在生命的头12个月和随后的诊断腹腔疾病(14]。因此,我们假设,抗生素消费在生命的最初几个月可以解释可能的腹腔疾病和哮喘之间的联系。
在目前的研究中我们调查腹腔疾病和治疗哮喘之间的关系在一个大型纵向基于注册人口出生队列随访17年。提供一个协会在我们的数据证实,我们专门针对检查:1)协会是否双向或一种疾病往往先于其他;和2)抗生素消费协会是否混淆,在生命的第一年(共享风险因素)。
方法
设置和研究人群
研究人口包括Friuli-Venezia出生的孩子会在意大利(国旗)地区之间的1月1日1995年(第一年的药物处方可用性)和12月31日,2011(允许≥1年暴露在抗生素)。国旗是由一个地区综合医疗系统在1980年代开发的自动收集和共享数据的目标医疗资助的国家卫生服务使用一个独特的区域识别代码。这个系统和数据源提供在该地区之前已经详细描述(14]。
使用地区医疗出生的出生队列被确认注册(Certificato di Assistenza al Parto)包含socio-demographic数据父母,怀孕的细节,劳动和交付,新生儿出生时。
以下健康数据被用于这项研究(2012):病理报告中的所有病理部门地区编码使用系统化的医学术语(snom);出院期间收集的记录集或内部发生的住院医疗费以外的地区六个国际疾病分类诊断代码,第九次修订(ICD-9);在国家豁免医疗共同付费编码编码系统;在解剖化学治疗药物处方记录编码(ATC)分类系统;和死亡率记录。
风险的定义和结果
抗生素暴露被定义为至少一种抗生素的处方(ATC代码J01 *)在生命的头12个月,确定药物的处方登记。
孩子们贴上腹腔疾病情况下如果他们至少有下列[之一14]:病理报告的绒毛萎缩(snom代码D6218、D6318 M58、M58005 M58006和M58007);出院记录ICD-9代码5790在任何诊断;豁免权医疗共同付费代码I0060据意大利国家编码系统。关于后者的数据,所有的腹腔疾病患者可以获得临床试验和无谷蛋白食物从国家卫生服务免费,他们有腹腔疾病的诊断提供了活组织检查确认。腹腔疾病发作的时间被认为是最早的日期可识别的三个信息来源(病理、医院和免征共同付费记录)。那些孩子事件腹腔疾病病例首次会议上述定义经过1年的年龄。
主要分析、治疗哮喘患者(此后贴上“哮喘”)是那些至少有两个处方,在不同的时间点内的12个月里,下列抗哮喘药物:吸入选择性β2受体激动剂(ATC代码R03AC *);吸入糖皮质激素(ATC代码R03BA *);结合吸入舒喘灵/钠cromoglycate R03AK04代码(ATC);或吸入选择性β相结合2受体激动剂和糖皮质激素(ATC代码R03AK06和R03AK07)。在灵敏度分析,处方的吸入选择性β2受体激动剂单独没有考虑充分的主题定义为哮喘。伴随使用吸入β2受体激动剂是允许的。之间的时间间隔< 12个月这两个处方要求更好的区分零星的哮喘患者和儿童食用抗哮喘药物。由意大利法律,每个处方的豁免有效期为30天,并允许最多两个包的药物。早些时候处方的日期的两个日期被认为是哮喘发作。事件那些孩子哮喘病例首次会议上述定义后1年的年龄。
数据分析
我们探索哮喘和腹腔疾病之间的联系使用卡方统计数据。与这两种疾病,69.3%的儿童哮喘诊断前腹腔疾病诊断(见结果部分更详细的解释)。因此,我们主要分析了治疗哮喘的影响(视为暴露)腹腔疾病的风险(视为结果)。为此,事件率比率(irr)和95%置信区间(95% CI)估计使用泊松模型,调整的出生年份和性,根据以下步骤:1)我们评估了风险与哮喘有关的腹腔疾病发生之前或之后腹腔疾病的诊断;2)我们之前只考虑哮喘腹腔疾病诊断,避免任何时间重叠哮喘和腹腔疾病发展;3)我们包括抗生素消费模型。
后续开始1岁(即。从1996年1月1日或之后),一直持续到最早的:研究结束时(2012年12月31日),死亡,迁移的区域或腹腔疾病的诊断。患有哮喘或腹腔疾病的孩子在1岁之前并不包括在分析。泊松模型被年龄分层腹腔疾病诊断(1 -≤3年,3 - 5年,> 5年),因为早发性腹腔疾病从晚发性腹腔疾病可能有不同的风险因素。在这种分层分析,腹腔疾病受试者相比non-coeliac疾病主题有同等的或更长时间随访(即。> 2岁或> 4年的随访与腹腔疾病识别在3 - 5岁的儿童5岁或>,分别)。
结果
队列由143年的144名儿童出生在1月1日之间的国旗,1995年和2011年12月31日,对应于1 173 692人年随访。我们认为717事件腹腔疾病病例和34 969事件治疗哮喘病例根据我们主要定义。在灵敏度分析更为严格的治疗哮喘的定义,我们包括147 199名儿童(1 197 873人年的随访)我们发现27 899事件哮喘病例和732事件腹腔疾病病例。
我们的初步分析(表1254年)表明,哮喘和腹腔疾病共存儿童和显著相关(p < 0.001)。当我们看着时间这两个疾病之间的关系,我们发现176年哮喘诊断前腹腔疾病诊断的254例(69.3%),然后在剩下的78例腹腔疾病诊断(30.7%)。使用限制性的定义、哮喘和腹腔疾病共存于214名儿童(p < 0.001)(在线表S1)和哮喘前腹腔疾病诊断在142(66.4%)的情况下。
因此我们检查治疗哮喘的作用和早期抗生素消费在腹腔疾病发作(表2)。腹腔疾病的发病率显著增加儿童哮喘、独立于哮喘诊断的时间(IRR 1.46, 95%可信区间1.25 - -1.67)。抗生素消费在生活的第一年也显著相关后续腹腔疾病(IRR 1.20, 95% CI 1.03 - -1.39),但没有混淆哮喘之间的关系(之前或之后发生腹腔疾病)和腹腔疾病,由于哮喘的影响在腹腔疾病并没有改变略微超过当我们抗生素添加到统计模型(调整IRR 1.44, 95% CI 1.23 - -1.68)。分析时限制在哮喘发生前腹腔疾病诊断的风险消失(IRR 1.00, 95% CI 0.84 - -1.20),再没有任何的混杂效应抗生素治疗(IRR 1.00, 95%可信区间0.83 - -1.18)。治疗哮喘的敏感性分析使用限制性的定义导致类似的结果(在线表S2)。
自早发性腹腔疾病可能有不同的风险因素与晚发性腹腔疾病相比,我们根据年龄分层分析腹腔疾病诊断(表3):194(27%)例确诊1 -岁≤3年,178名(25%)3 - 5年和345年(48%)> 5岁(意味着±sd5.78±3.57岁)。关于哮喘的“曝光”发生在任何时候(腹腔疾病诊断之前或之后),腹腔疾病的发生率确定1 -≤3岁的儿童增加治疗哮喘患者(IRR 1.39, 95%可信区间1.02 - -1.89)和抗生素消费在生命的第一年(IRR 1.56, 95%可信区间1.18 - -2.07)。腹腔疾病的发生率确定> 3岁是增加儿童哮喘的治疗,但不使用抗生素消费。抗生素消费在生活的第一年不是一个重要的“哮喘和腹腔疾病之间的关系由年龄分层诊断。当我们排除在分析78名儿童患有哮喘发生腹腔疾病的诊断后,腹腔疾病的发生率确定1 -≤3岁是儿童减少与先前的哮喘(IRR 0.50, 95%可信区间0.31 - -0.78)。相比之下,腹腔疾病的风险确定在5岁>是与先前的哮喘儿童显著增加(IRR 1.37, 95%可信区间1.09 - -1.71)和不羞愧了抗生素消费在生活的第一年(调整IRR 1.36, 95% CI 1.09 - -1.70) (表3)。在灵敏度分析我们得到相似的结果(在线表S3)。
讨论
我们发现一个重要的哮喘之间的联系(通过抗哮喘药物处方确定)和腹腔疾病在以人群为基础的出生队列研究> 143 000名儿童。腹腔疾病的发病率显著增加儿童患有哮喘确定在任何时候(即。之前或之后的诊断腹腔疾病),这种联系并不是用抗生素来解释消费在生活的第一年。
这是第一个研究检验了治疗儿童哮喘和腹腔疾病之间的关系考虑早期接触抗生素的作用。尽管增强医疗监测可能生成人工集群的疾病,哮喘和腹腔疾病之间的关系也可以解释为共享风险因素的存在。共生微生物区系的作用,免疫调节和预防炎症和免疫介导性疾病已经收到了越来越多的关注(8]。此外,早期抗生素消费一再与儿童哮喘的风险增加相关15,16),在最近的一项研究中,腹腔疾病的风险增加(14]。因此,我们假设,抗生素消费在生活的第一年可能作为哮喘和腹腔疾病的共同危险因素诱导的改变婴儿的微生物群的发展。我们的结果,证实了抗生素和early-diagnosed腹腔疾病之间的重要联系,我们之前报道14),没有混淆影响哮喘和腹腔疾病之间的关系。
其他共同的危险因素,我们无法考虑可以解释观察到的哮喘和腹腔疾病之间的联系。例如,维生素D缺乏,普遍腹腔(17,18和哮喘病人19,20.),似乎对免疫调节(有不利的影响21),肠道微生物平衡和肠道粘膜屏障22- - - - - -24]。因此,维生素D缺乏可能是一个共同的因素能够增加患腹腔疾病和哮喘的风险。一个共享的可能性遗传基础也应该被认为是(25]。此外,正如我们基于抗哮喘药物治疗哮喘的定义,这是经常给孩子短暂的喘息与呼吸道感染有关,我们不能丢弃一些感染相关因素的假设,而不是哮喘,可能躺在协会我们描述的基础。我们也认为,在敏感性分析中,限制性的定义,不允许吸入选择性β的处方2受体激动剂是独特的标准来定义一个主题为哮喘。吸入型皮质类固醇激素,单独或结合吸入β2受体激动剂和吸入沙丁胺醇和钠cromoglycate协会主要是用作控制器治疗哮喘(26]。见在线补充材料,分析这种限制性的定义进行确诊治疗哮喘和腹腔疾病之间的关系并没有解释为抗生素消费在生活的第一年。据我们所知,腹腔疾病和哮喘之间的关系计算了只有三个先前的研究(5- - - - - -7]。他们都表现出显著的正相关,但并不对其方向相互一致。在记录链接近60 000名芬兰儿童的研究中,Keroet al。(5]发现哮喘发病率高出7倍累积在7岁儿童患有腹腔疾病。然而,这项研究并没有成立是否腹腔疾病发生哮喘或之前反之亦然。瑞典全国记录链接研究[6)检查哮喘之间的关系和一些自身免疫性疾病利用出院数据显示住院后腹腔疾病发生的风险增加最后住院治疗哮喘(标准化发病率比为1.97,95%可信区间1.64 - -2.34)在哮喘受试者20岁。另一个瑞典记录链接> 28 000名受试者的研究在组织学诊断腹腔疾病和140年000匹配控制7显示∼60%的风险增加哮喘腹腔疾病学科的后续发展,调整后数协变量。相反,在同一个研究腹腔患者更有可能比控制前活检诊断为哮喘(或1.44,95%可信区间1.34 - -1.56)。
在大多数的孩子包括在此出生队列,治疗哮喘前腹腔疾病的诊断。之前发生的分析局限于哮喘时腹腔疾病诊断、腹腔疾病的发病率在先前的哮喘病患者不再增加。分层的腹腔疾病诊断表明,受试者年龄与先前的哮喘的风险减少腹腔疾病的诊断1 -≤3年,在3 - 5年风险不变,增加风险> 5岁;敏感性分析证实了这些结果。这些发现可能是由于非均匀分布在三个年龄组的78(主要分析)/ 72(敏感性分析)排除例腹腔疾病前哮喘:大多数患者腹腔疾病识别1 -≤3岁患上哮喘后腹腔疾病诊断,而大多数的患者腹腔疾病识别> 5岁前已经患上哮喘腹腔疾病的诊断。观察到的时间模式可能与每个疾病的自然历史,并不意味着任何他们之间的因果关系。由于腹腔疾病诊断延迟可以只要5 - 10年据报道(27,28),我们不能排除这种可能性,腹腔疾病发病前哮喘在许多情况下。
我们研究的优势包括人口规模大,纵向设计长期随访和客观数据的可用性,没有回忆偏倚的可能性。主要的限制是无法直接证实哮喘或腹腔疾病的存在,这是内在的使用管理数据。尤其是对哮喘,因为我们没有数据对诊断由全科医生或门诊专家,我们使用一个替代指标,抗哮喘药物治疗,这可能特异性较低的疾病,尤其是在儿童早期。减少误分类结果,我们需要至少两个抗哮喘药物处方12个月内哮喘定义一个主题,基于假设常规抗哮喘药物使用有助于区分“真正的”哮喘从短暂的喘息。在以前的研究中采用类似的定义(15,16]。我们决定不包括出院记录在我们的哮喘定义为避免引入选择性偏差,考虑到只有少数的哮喘病例接受住院治疗期间的疾病;此外,哮喘,在方差与腹腔疾病,没有定义的诊断标准,因此医院诊断可能是不精确的。为了增加特异性的定义,我们认为更严格的定义控制器基于药物主要用于治疗哮喘。正如所料,这种敏感性定义贴上治疗哮喘病患者病例数大约减半,并兼容数据可用的哮喘发病率在意大利29日]。相比之下,至于腹腔疾病,我们非常相信我们的数据真正反映疾病的存在,因为514(72%)的717例小肠活检的报告的绒毛萎缩,已被证明能够准确地识别对象腹腔疾病的临床诊断(30.]。另一个限制是监测偏差的可能性,它可能会产生一个假的腹腔疾病和哮喘之间的联系。此外,由于缺乏具体的数据我们无法检查饮食习惯的角色或基因,这或许可以解释腹腔疾病和哮喘之间的关系。
总之,我们发现了一个重大的腹腔疾病和治疗哮喘之间的联系在一个大型出生队列的意大利孩子,但是以前哮喘的风险只会增加5岁后腹腔疾病诊断。抗生素暴露在生命的第一年,一个发展的关键时期微生物群和免疫系统,增加early-diagnosed腹腔疾病的风险情况下,但没有解释这两个障碍的合作在我们的数据。其他共享遗传或环境风险因素,以及常见的生物学途径,可能构成这种联系的基础,值得进一步研究阐明。因为大部分的婴儿使用抗生素治疗在某种程度上,我们的发现有相关的公共卫生影响,而且,任何小说测试假设,需要进一步的复制。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:没有宣布。
支持声明:本研究支持给予克里斯蒂娜•帕多瓦大学的Canova(高级授予持有人,2013年,F.S. 4.18.01.05)。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
- 收到了2014年10月7日。
- 接受2015年1月27日。
- 版权©2015人队