文摘
现代战略研究报告的影响与肺动脉高血压在sarcoidosis-associated肺动脉高压(PAH)有针对性的疗法(S-APH)是有限的。
从各种新诊断的患者临床和血液动力学的数据严重S-APH(平均肺动脉压力(肺动脉平均)> 35毫米汞柱或肺动脉平均25 - 35毫米汞柱与心脏指数< 2.5 L·分钟−1·米−2)收集来自法国肺动脉高压的注册中心在2004年和2015年之间。
数据从126年严重S-APH患者进行分析(意味着±sd57.5±11.6岁,74%的辐射四期),97名患者(77%)接受PAH-targeted疗法和免疫抑制治疗启动或升级时33例肺动脉高压的诊断。PAH-targeted治疗4个月后开始,意味着±sd肺血管阻力下降从9.7±4.4,6.9±3.0木单位(p < 0.001),运动能力没有显著改善。11只与免疫抑制疗法治疗的患者中,4名患者的血流动力学观察改进,包括与抗压两个淋巴结。后平均28个月的随访中,39岁的病人需要PAH-targeted疗法升级,九接受肺移植和42已经死了。生存在1、3和5年为93%,分别为74%和55%。
PAH-targeted疗法改善短期肺血液动力学严重S-APH没有运动能力的变化。选择患者的免疫抑制治疗改善血液动力学。肺动脉高压在结节病仍与不良预后相关。
文摘
严重肺动脉高压是一种危及生命的并发症的结节病在现代管理时代http://ow.ly/fIln30etYkE
介绍
肺血管介入经常发生在结节病和由多个机制可能导致肺动脉高压(1,2]。肺动脉高压在结节病的患病率之间的不同研究根据研究人群的特点和方法用于诊断和肺动脉高压的定义。研究中涉及肺移植患者或列,症状的患病率pre-capillary肺动脉高压,定义为平均肺动脉压(肺动脉平均)> 25毫米汞柱与肺动脉楔压(PAWP) < 15毫米汞柱,是5 - 74% (3- - - - - -9]。在结节病,复杂的病理生理学之间的相互作用可能发生肺血管和实质,纵隔和心血管隔间。肺动脉压力的高程可以归因于肺血管的直接参与肉芽肿,或可能是先进的间接后果实质破坏或压缩纵隔渗透。更新分类的肺动脉高压,结节病出现在第五小组作为一个单独的实体包括异构的疾病与不确定的病理生理机制导致肺动脉高压(1,2]。在所有这些条件,包括结节病、肺高血压并发症有相当大的功能和预后的影响。肺动脉高压带来的不良预后结节病的8 - 10倍增加患者死亡率(3,10]。因此,筛查肺动脉高压、准确诊断肺动脉高压和最佳治疗策略的选择是很重要的问题。然而,建议具体与结节病缺乏相关肺动脉高压的管理。免疫抑制和肺动脉高血压(PAH)有针对性的疗法是可以理解,和方法论问题限制小回顾性研究的结果。只有一个前瞻性随机对照试验报告应用波生坦的有益影响肺血液动力学在16周,尽管没有任何改善运动能力(11]。最后,还有一些观察免疫抑制疗法对肺动脉高压的影响与结节病有关。
这个观察性研究报告的目标群体的特点严重肺动脉高压患者与结节病和分析他们的长期成果在现代管理时代。
方法
研究人群
数据从所有新诊断(即。事件)sarcoidosis-associated肺动脉高压(S-APH)患者称为法国参考中心严重肺动脉高压(大学,因为-比塞特尔勒,法国)和17名专家从法国肺动脉高压网络中心2004年1月至2014年12月从网络收集法国注册中心肺动脉高压(PAH工具;INOVULTUS、圣玛利亚da Feira、葡萄牙)。31名患者被纳入未来的观测HYPID研究(ClinicalTrials.gov:NCT01443598和NCT02799771)。
所有病人结节病标准所定义的标准(美国胸科学会/欧洲呼吸学会/世界结节病和其他肉芽肿疾病协会)(188bet官网地址12),pre-capillary肺动脉高压是由肺动脉平均≥25 mmHg, PAWP≤15毫米汞柱以右心catheterisation (RHC) [1,2]。只有严重肺动脉高压患者,由肺动脉平均> 35毫米汞柱或肺动脉平均25 - 35毫米汞柱与心脏指数< 2.5 L·分钟−1·米−2(1,2被包括在研究。所有患者进行了广泛的调查,以找到更多的可能原因或肺动脉高血压的危险因素5]。排除标准是慢性血栓栓塞肺动脉高压、肺动脉高血压与心脏病和多环芳烃与其他疾病有关,包括艾滋病毒感染,门脉高压,先天性从左到右分流术、结缔组织疾病和暴露于药物(如。厌食的药物)和毒素。除了RHC,基线评估包括体格检查、评估修改世界卫生组织(世卫组织)/纽约心脏协会(NYHA)功能类,血常规检查后,6分钟步行试验的测试(6 mwt), nonencouraged肺功能测试,动脉血液气体和高分辨率计算机断层扫描。当肺血管压缩被怀疑(fibrosing纵隔炎或外在压缩淋巴结),肺血管造影检查的结果18F-2-fluoro-2-deoxy -d葡萄糖(18F-FDG)正电子发射断层扫描(PET)扫描收集如果可用。
这项研究符合《赫尔辛基宣言》。尽管法国法律不需要伦理委员会批准或知情同意回顾性数据收集,收集的数据是匿名和遵守的要求委员会国家Informatique等自由,该组织致力于隐私,信息技术在法国和公民权利。委员会批准用于收集和分析数据的方法5月24日,2003(842063)批准。
治疗方案
所有患者接受支持性治疗的非特异性符合当前的指导方针,即。控制液体潴留的症状和体征,利尿剂和长期氧疗法如果低氧血在场5]。选择PAH-targeted药物,即。内皮素受体拮抗剂,5型磷酸二酯酶抑制剂或前列腺素类,剩下的自由裁量权治疗医生。没有正式建议患者S-APH, PAH-targeted治疗的选择是根据肺动脉高血压的严重程度和实质参与的程度。结节病的具体管理和免疫抑制药物(包括皮质类固醇)也要由治疗医生。
研究评估
患者在基线评估(即。肺动脉高压诊断的时间)和后续访问每6个月进行,平均。访问包括世卫组织/ NYHA功能类的重新评估,6分钟步行距离(6随钻测量),RHC心肺血液动力学。最后随访的时间点被定义为一个完整的评价(包括RHC)进行。如果患者无法执行6 mwt在基线或任何后续访问,6 0 m的随钻测量记录。重要地位是确定在2015年5月通过图表查看或电话联系。
统计分析
分析使用Microsoft Excel 2007中的StatEL统计软件包(科学的广告,法国巴黎)。数据表示为±sd为正态分布变量和中位数(四分位距(差))为非正态的分布变量。比较的随钻测量和血液动力学的变量在基线和第一的随访中获得了使用正态分布变量的paired-t-test和Wilcoxon符号秩检验非正态的分布变量。事后使用确切概率法进行了比较。卡方测试独立是用来比较的差异/ NYHA功能类在第一次接受基线评估后续访问。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
总体存活率都使用意向性治疗分析的方法。存活时间之日起计算初始诊断RHC直到5月31日,2015年,或死亡的日期或肺移植。kaplan meier方法被用来估计生存在每个时间间隔。病人肺移植被审查日期的移植。患者失访被审查在最后可以访问。
单变量分析基于Cox比例风险模型被用来研究生存之间的关系和选择基线人口统计学,肺功能和血液动力学的变量。结果表示为危险比率为95%的置信区间。多变量Cox比例风险回归分析被用来检查独立的每个变量对生存的影响,控制可能的混杂变量。
结果
病人的人口统计数据和特点在肺动脉高压的诊断
156例结节病和pre-capillary肺动脉高压患者中确定法国肺动脉高压注册表2004年1月至2014年12月。其中,126名患者肺动脉平均> 35毫米汞柱或肺动脉平均25 - 35毫米汞柱与心脏指数< 2.5 L·分钟−1·米−2包括在这项研究中。病人性格概括图1。基线人口统计学和临床特点总结表1。结节病的诊断之间的平均时间和肺动脉高压是17年。性别比例∼1:1,平均年龄57.5岁。大部分患者(72%)有辐射四期结节病的肺动脉高压的诊断。30个病人(24%)有严重限制模式与用力肺活量(FVC) < 50%的预测。
最初的管理
初始治疗总结图1。PAH-targeted药物被规定在97名患者(77%)。他们中的大多数(n = 83)收到初始单药治疗,包括60的内皮素受体拮抗剂(应用波生坦(n = 54)或ambrisentan (n = 6)), 20和5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非(n = 15)或他达拉非(n = 5)),两个与静脉输液epoprostenol和一。吸入性伊洛前列素14患者发起,联合治疗根据以下分配:应用波生坦和西地那非(n = 8)或他达拉非(n = 1), ambrisentan和西地那非(n = 2)或他达拉非(n = 1),应用波生坦注射。epoprostenol (n = 1),或皮下treprostinil (n = 1)。肺动脉高压的诊断,免疫抑制治疗51例(40%)获得背景,包括大部分的糖皮质激素。33例(25背景免疫抑制治疗和八首次治疗患者),免疫抑制治疗启动或升级后肺动脉高压的诊断。其中33名患者,22结合PAH-targeted治疗药物和11仅接受免疫抑制治疗或皮质类固醇。18例收到PAH-targeted和免疫抑制治疗。
治疗反应首先后续访问
后重复进行了临床和血液动力学的评估值(差)的4.5(4.0 - -6.7)在81年的97名患者开始接受PAH-targeted疗法。16个病人并非由RHC重新评估在第一年由于死亡(n = 7)或肺移植前重新评估(n = 2)。此外,四个病人重新通过超声心动图和三个失访。患者在81年被重新评估,从基线有显著改善血流动力学变量增加心脏指数0.3 L·分钟−1·米−2和降低肺血管阻力(PVR) 29% (表2)。除了有一个世卫组织/改善NYHA功能类。然而,没有明显改善6随钻测量。没有发现差异6随钻测量和PVR变化对结节病的治疗根据放射性阶段(第四阶段与其他)或限制性的生理学的严重性(FVC≤50%与> 50%)(图2)。
11例患者接受免疫抑制治疗(皮质类固醇、甲氨蝶呤或咪唑硫嘌呤)仅4 - 6个月后重新评估。个人结果所示表3。五个病人外在压缩肺动脉的淋巴结或fibrosing纵隔炎。有一个吸收增加18F-FDG对PET扫描三个病人(两个压缩淋巴结和fibrosing纵隔炎)。两个压患者淋巴结,血液动力学的改善免疫抑制治疗后观察。相比之下,没有改善患者三fibrosing纵隔炎。在两个严重肺动脉高压患者没有肺血管压缩的证据,免疫抑制治疗改善血液动力学,但不是世卫组织/ NYHA功能类或6随钻测量。
长期随访
值(差)随访一段28(11-56)个月,42例(33%)死亡,九个接受肺移植和39需要升级与PAH-targeted药物治疗。总体生存率分别为93%、74%和55%,分别为3和5年(图3)。中位生存时间是6.8年。
尽管在基线,更好的血液动力学的概要文件没有收到任何PAH-targeted药物的患者在随访中也有类似的生存患者发起PAH-targeted药物(补充表S1和补充图S1)。
基线预后因素
基线变量的单变量分析的结果和生存所示表4。死亡率并不与年龄、性别、放射阶段或任何血流动力学变量。世卫组织/ NYHA功能四级6随钻测量和减少FVC或传递系数的肺一氧化碳与一个贫穷的生存有关。多变量Cox比例风险与逐步回归分析选择了包括单变量分析变量与死亡率相关,p值< 0.10。在多变量分析中,只剩下6随钻测量独立与死亡率(危害比为0.995,95%可信区间0.991 - -0.999)。
安全PAH-targeted疗法
PAH-targeted药物的安全性和耐受性是类似于PAH患者中观察到。没有停止由于药物副作用。在诊断时,68年的126名患者(54%)在长期氧疗法(表1)。在最后的随访中,15个额外的病人需要长期补充氧气和15个患者长期治疗基线要求增加氧流量在PAH-targeted疗法。缺失程度的动脉血液气体测量杜绝任何分析PAH-targeted药物对气体交换的影响。
讨论
我们所知,这是最大的出版一系列严重S-APH患者和第一个报告这些患者的长期结果。我们发现PAH-targeted疗法改善短期肺血液动力学无任何改善运动能力。在我们的群体中,预后很差,5年生存率为55%。在我们的系列中,基线6随钻测量是唯一生存的独立预测指标。
之间的平均延迟诊断结节病和肺动脉高压的诊断> 15年,这表明肺动脉高压是一种先进的结节病的并发症。因此,绝大多数患者在我们的研究中有先进的肺纤维化,有72%的患者呈现放射性四期疾病时肺动脉高压诊断和24%显示严重限制模式(FVC < 50%)。有趣的是,我们没有发现任何相关性肺血液动力学和肺功能。此外,没有肺功能障碍对血液动力学的影响对治疗的反应或生存(图2)。
在我们的群体中,9例移植或在肺动脉高压诊断早期死亡。其余患者,PAH-targeted疗法改善短期肺血液动力学、没有显著改善运动能力。这些结果符合唯一的随机对照试验的结果与PAH-targeted S-APH患者药物治疗(11]。在这研究中,35名患者随机接受应用波生坦(n = 23)或安慰剂(n = 12)。16周后,应用波生坦显著提高肺血液动力学无显著改变6随钻测量(11]。相比之下,B阿奈特et al。(13)报告的改善血液动力学和6随钻测量不同PAH-targeted药物22 S-APH患者的回顾性研究。然而,这些改进是在只有12个病人,最严重的病人(n = 10)没有重新评估因死亡或肺移植(13]。也观察到类似的结果最近的一项回顾性研究的严重S-APH患者重要的血液动力学的和长期的临床改善注射。或皮下环前列腺素治疗(14]。最后,在患者长期评估6随钻测量(n = 50),运动能力没有显著变化,不论他们的基线FVC(补充表S2),与B的结果报道阿奈特et al。(13]。
PAH-targeted治疗患者的主要问题实质肺病恶化的气体交换的潜在风险是由于通气/灌注不匹配。随机对照试验的中度肺动脉高压由于慢性阻塞性肺疾病,动脉氧张力显著恶化(PaO2应用波生坦)观察患者与安慰剂相比(15]。在ARTEMIS-IPF研究中,ambrisentan的双盲对照试验与安慰剂特发性肺纤维化患者,肺功能恶化,住院率的增加与ambrisentan报道(16]。相比之下,没有显著差异之间的氧需求的变化应用波生坦组患者,在安慰剂B-PHIT研究的主要目的是评估应用波生坦的安全性和有效性在肺动脉高压与纤维间质性肺炎17]。在一个试点研究可溶性鸟苷酸环化酶的刺激器riociguat患者肺间质疾病有关的肺动脉高压,PaO2下降了7±12毫米汞柱在治疗12周后(18]。最近,第二阶段研究调查riociguat肺动脉高压患者与特发性间质性肺炎(ClinicalTrials.gov:NCT02138825)提前终止由于可能的风险增加死亡和其他严重不良事件的患者接受riociguat与之相比,安慰剂组患者(19]。在B S-APH的回顾性研究阿奈特等。(13),15的22 PAH-targeted患者治疗后需要补充氧气的中位随访11个月。在我们的研究中,30名患者放射四期结节病需要长期补充氧气或氧气流量的增加在PAH-targeted疗法。不幸的是,相当大的动脉血气分析在随访中缺失的数据排除了我们画一个明确的结论的影响PAH-targeted疗法S-APH患者的气体交换。目前,没有证据支持一种类型的多环芳烃在S-APH疗法。PAH-targeted疗法对气体交换的影响应定期评估无论类的药物使用。
皮质类固醇和免疫抑制疗法的影响患者S-APH仍然是一个有争议的问题。在我们的研究中,四个11的患者仅接受免疫抑制治疗提高了短期肺血液动力学。有趣的是强调两个患者肺动脉高压二次外在压缩肺动脉的纵隔淋巴结对免疫抑制治疗。在这些患者中,18F-FDG-PET扫描显示新陈代谢活跃的纵隔淋巴结与一个重要的吸收18F-FDG。这表明,肺动脉高压二次外在肺动脉压缩由于炎症过程可能是可逆的。患者的肺血液动力学fibrosing纵隔炎与免疫抑制治疗没有改善。因此,我们建议执行18F-FDG-PET扫描S-APH证据的患者肺动脉压在考虑治疗免疫抑制治疗(20.]。从外部压缩的肺血管狭窄,治疗成功被报道与肺血管成形术(21,22]。这种管理方法可以讨论的节段性狭窄。然而,这些程序的血液动力学的影响和长期疗效目前未知。静脉支架可以通过反复复杂狭窄或血栓形成。两个额外的患者没有任何迹象表明肺动脉压缩改进免疫抑制治疗。尽管没有18F-FDG-PET数据这两个病人,我们可以推测,肺动脉高压可能是相关的肺血管的直接参与肉芽肿。因此,即使没有外在肺动脉压缩18F-FDG-PET扫描可能有助于检测S-APH患者可能对免疫抑制治疗。S-APH患者corticosteroid-naive可能适合使用免疫抑制治疗;然而,目前还没有证据治疗所有患者S-APH免疫抑制治疗。在所有情况下,4 - 6个月后重新评估免疫抑制治疗是至关重要的。
S-APH类似于之前的研究,我们发现,总体存活率差,与3 - 5年存活率为74%和55%,分别为(13,23,24]。在单变量分析中,年龄、6随钻测量功能四级和肺功能测试与死亡率相关。在多变量分析中,然而,只有6随钻测量的一个重要预测死亡率。有趣的是,没有血液动力学的变量预测死亡率,虽然我们的研究只包括严重肺动脉高压患者的预后意义,因此无法推断出不太严重的患者血流动力学变量。尽管S-APH预后不良,只有九个病人被称为肺移植研究。这种移植转诊率低的原因从可用的数据并不明显。然而,鉴于S-APH患者的不良预后在这项研究中,我们建议移植推荐被视为对所有潜在的符合条件的患者没有明显的禁忌症。结果让我们提出一个治疗严重S-APH算法(图4)。
我们的结果进行解释时应特别谨慎考虑到回顾性研究方法固有的局限性。缺乏后续数据(特别是气体交换测量)是一个主要的限制。目前,没有指导方针S-APH的治疗策略,因此管理策略依赖于临床经验和一些研究和少量的病人。选择S-APH患者的前瞻性研究,没有低氧血和最小的纤维化,应该进行正确分析PAH-targeted疗法对血液动力学的影响和锻炼能力。尽管本研究的局限性,我们相信我们的观察从这大群S-APH可能帮助指导管理算法的未来发展。
总之,严重S-APH的大型研究证实PAH-targeted疗法改善短期肺血液动力学不改善运动能力。糖皮质激素或免疫抑制疗法可以改善血液动力学在选定的病人。长期生存仍然贫穷,使肺移植一个合理的选择符合条件的患者。
补充材料
披露的信息
补充材料
大肠Bergoterj - 00465 - 2017 - _bergot
答:仿羔皮呢erj - 00465 - 2017 - _boucly
诉Cottinerj - 00465 - 2017 - _cottin
m·亨伯特erj - 00465 - 2017 - _humbert
泽维尔洁erj - 00465 - 2017 - _jais
d . Montanierj - 00465 - 2017 - _montani
h . Nuneserj - 00465 - 2017 - _nunes
c .第erj - 00465 - 2017 - _pison
格雷戈勒Prevoterj - 00465 - 2017 - _prevot
l . Savaleerj - 00465 - 2017 - _savale
g . Simonneauerj - 00465 - 2017 - _simonneau
o . Sitbonerj - 00465 - 2017 - _sitbon
答:塔子erj - 00465 - 2017 - _tazi
j . Tracleterj - 00465 - 2017 - _traclet
d . Valeyreerj - 00465 - 2017 - _valeyre
j . Weatheralderj - 00465 - 2017 - _weatherald
确认
友谊医院感谢劳伦斯Rottat (AP-HP Bicetre,比塞特尔勒,法国)为她努力工作在注册表管理法国的肺动脉高压。我们还要感谢塞布丽娜Zeghmar(济贫院土木里昂,中心de参考des疾病Pulmonaires罕见,友谊医院路易Pradel,里昂,法国),斯蒂芬妮Polazzi和anne - marie Schott (im,济贫院土木里昂,里昂,法国),和所有医生为HYPID研究做出了贡献。最后,我们感谢所有医生从法国的网络能力中心肺动脉高压(Laurent Bertoletti(圣艾蒂安)Arnaud布(蒙彼利埃),马修Canuet(斯特拉斯堡),席琳Chabanne(雷恩),阿里Chaouat (Nancy),克莱尔多芬(法国克莱蒙费朗),帕斯卡·德·大的(里尔),尼古拉斯Favrolt(第戎),艾琳的危险性(布雷斯特),吉尔伯特哈比卜(马赛拉Timone),乔斯林一家荧幕点菜(法兰西堡),西尔维勒罗伊(Nice),帕斯卡Magro(旅游),皮埃尔Mauran(兰斯),帕特里斯Poubeau(圣皮埃尔De La聚会),帕斯卡Roblot(普瓦捷),奥利维尔•桑切斯(巴黎)和弗朗索瓦·文森特(里摩日)),同时也感谢所有贡献者来自法国能力中心的罕见的肺部疾病。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究部分支持部门Hospitalo-Universitaire胸腔创新(都灵)Laboratoire d 'Excellence en矫揉造作的苏尔le药剂et l 'Innovation Therapeutique (LERMIT)和项目医院矫揉造作的倩碧(PHRC)高血压pulmonaire des肺病Interstitielles扩散(HYPID)。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年3月6日。
- 接受2017年7月27日。
- 版权©2017人队