文摘
虽然氯法齐明是用于治疗耐多药结核病(mdr - tb),鲜有对其有效性和安全性信息。本回顾的目的,观察性研究来评估这些因素以及氯法齐明耐受性的人群在巴西,它是管理的日剂量100毫克·−1(体重≥45公斤)作为标准化的耐多药结核病治疗方案的一部分,直到2006年(此后使用吡嗪酰胺)。
所有耐多药结核病患者中包括Sistema de Informacao de Tratamentos Especiais da Tuberculose (SITETB)个人电子注册进行分析。氯法齐明是评估的有效性通过比较患者的治疗结果进行clofazimine-containing方案对那些接受clofazimine-free方案和安全通过描述clofazimine-attributed不良事件。总共有1446名患者接受clofazimine-containing方案和1096年pyrazinamide-containing方案。
氯法齐明患者尽管成功率是相似的与这些处理吡嗪酰胺(880 1446,60.9%,与708的1096,64.6%;p = 0.054), clofazimine-treated情况下表现出更高的死亡率比pyrazinamide-treated由于肺结核(314 1446,21.7%,与120 1096,10.9%),但更少的失败(78 1446,5.4%,与95 1096 8.7%)和更少的追踪损失(144 1446,10.0%,与151的1096,13.8%)。未发现相关的差异当比较患者不良事件在clofazimine-containing clofazimine-free方案处理方案。然而,副作用的发生率低于之前报道(肠道投诉:10.5%;过度晒:50.2%;神经障碍:9 - 13%)。
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第一个全国报告的有效性和安全性氯法齐明在使用时的标准耐多药结核病养生法http://ow.ly/jRAb309DNC8
介绍
世界卫生组织(世卫组织)估计,480年000例肺结核(TB)发生在2015年由于耐多药菌株结核分枝杆菌(1- - - - - -5)(即。至少这些菌株耐利福平和异烟肼、最重要的两个抗结核药物)有190 000人死亡,我们需要添加100 000 rifampicin-resistant病例。耐多药结核病(mdr - tb)还包括广泛耐药结核病(xdr - tb),这些菌株耐任何氟喹诺酮类和至少一个二线注射药物阿米卡星,以及硫酸卷曲霉素,最严重的情况下具有耐药性模式之外的广泛耐药结核病[1- - - - - -3]。不幸的是,成功率在治疗耐多药结核病例报道范围在50 - 60%之间(根据2016年全球52%的报告(1]),在较低的情况下与一个复杂的耐药性模式(1- - - - - -5]。漫长的治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病例(∼18 - 24个月),往往有毒(不良事件频繁)和昂贵的1- - - - - -6]。
重要的努力已经在研究新药的潜力如bedaquiline和delamanid [7,8),最近的研究关注所谓的“特制药物”,即。这些药物适应症以外的结核病的最初设计已被证明是有用的治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病。在这些药物,linezolid [9,10)以及各种碳青霉烯(11- - - - - -15和大环内酯类16)最近提出的科学兴趣。此外,氯法齐明,脂溶性riminophenazine染料最初用于治疗麻风病,已经显示出潜力在体外和在活的有机体内作为冲销药物治疗耐多药结核病[17,18]。
氯法齐明的重要性,最初的一部分集团5(这些药物不清楚效果)4后),增加了世界卫生组织推荐的新“短方案”5),以前被称为孟加拉方案,包括氯法齐明[6,19- - - - - -26]。尽管氯法齐明现在的一部分C组(5上可用的证据),它的安全性和有效性是相对温和的。最近发表的试验(17)只包括53例接受氯法齐明,而病人的总数在系统回顾这种药物(18(427)是599年从八个研究从一个孟加拉国的研究)。任何大规模的研究报告个人目前可用氯法齐明安全性和有效性数据。当前提供的机会是巴西国家结核病规划,收集的信息数据安全收集个体的基础上(26)和有效性可以通过比较评估的结果两个耐多药结核病标准化方案(分别与没有氯法齐明,)。
在巴西,耐多药结核病疗法是标准化在大多数情况下27]。氯法齐明和氧氟沙星被使用,直到2006年,在这个日期之后,吡嗪酰胺取代氯法齐明。2010年,左氧氟沙星取代氧氟沙星为骨干氟喹诺酮类(方案:1月的阿米卡星或链霉素五次一个星期,乙胺丁醇,左氧氟沙星,吡嗪酰胺和terizidone,紧随其后的是4个月阿米卡星或链霉素每周3次,乙胺丁醇,左氧氟沙星,吡嗪酰胺和乙胺丁醇terizidone和12个月,左氧氟沙星和terizidone) (表1)。
随后从氯法齐明转向吡嗪酰胺的请求,随着全球可用性的药物不允许接受治疗的耐多药结核病例管理在巴西,并优先使用在麻风的管理。新方案仍是使用的国家,巴西国家结核病规划设计的协议。本研究的目的是评估有效性、安全性和耐受性的氯法齐明在标准化管理耐多药结核病疗法在巴西。
方法
这个回顾,观察性研究是一个持续的合作涉及欧洲呼吸协会(人),巴西社会呼吸医学(SBPT)和巴西国家结核病规划。188bet官网地址2015年全球结核病负担0.9%的巴西在美洲(33%)通知30.9每100新病例000人口(63 189例)和2.2每100 000人口死亡。根据巴西卫生部,同年1027耐药病例中有这个数,其中442为耐多药结核病例(43.0%)和8例(0.8%)符合广泛耐药结核的标准(1]。
所有巴西患者需要治疗不同的标准6个月疗程药物敏感结核病国家注册的通知(SITETB)。SITETB系统是一个个体,电子注册之前设计成一个升级版本的软件用于耐多药结核病例(TBMR寄存器)。它包括人口统计学和临床信息(年龄、性别、体重、教育、工作信息、风险因素,并发症,胸部x线摄影,先前的结核病治疗,耐药性概要和结核病治疗持续时间)以及治疗结果。SITETB所提供的资料进行了分析,如果不是另有规定外,世卫组织定义使用了治疗结果如下。治疗完成推荐的国家政策没有证据表明故障和连续三个或更多负面文化采取至少30天分开后集中阶段。推荐的治疗完成:完成国家政策没有失败的证据,但没有记录,连续三个或更多文化至少30天分开后集中阶段是负的。治疗失败:终止或永久方案变化所需的至少两个抗结核药物由于缺乏转换的强化阶段,细菌降级后的延续阶段转换为负,额外获得了耐氟喹诺酮类原料药的证据或二线注射药物,或药物不良反应。死亡:病人治疗过程中由于任何原因死亡。失访:连续两个或更多个月中断治疗。成功治疗:治愈和治疗完成的和类别(1]。病人被认为是吸烟者吸烟时·天≥10支烟1和酒精消费者基于预定义的每日金额(如。1剂量·天1“巴西朗姆酒”,当地的酒精饮料,啤酒或≥3天1)。
药敏测试(DST)通常是在巴西进行了乙胺丁醇和吡嗪酰胺(最后一个使用Canetti比例方法与吡嗪酰胺µg·100毫升的浓度−1在以往酸化媒体)。在2010年之前、乙硫异烟胺和吡嗪酰胺经常进行测试,而氟喹诺酮类原料药和注射药物是在少数的患者进行测试。2011年之后,DST为氟喹诺酮类原料药和注射药物执行更加频繁,然而,DST没有进行氯法齐明。执行在实践中,DST使用固体媒体直到2010年(Lowenstein-Jensen介质,麦德布鲁克7 h10琼脂或麦德布鲁克7 h11琼脂)然后液体媒体(分枝杆菌增长指标管;MGIT™;双相障碍的诊断,火花,医学博士,美国)是用于有质量保证实验室属于网络(26,27]。
氯法齐明是每天摄入100毫克的剂量·−1或者50 mg·天−1当体重≥或< 45公斤,分别按照巴西的指导方针。基于DST结果记录在登记,队列的耐多药结核病例从2000年到2010年被选中,删除65 poly-resistant结核病例(那些抵抗两个或两个以上的药物包括异烟肼但不是利福平)和22 mono-resistant结核病例(耐利福平都和被删除属于pre-Xpert时代,因此,没有管理耐多药结核病)。氯法齐明是评估的有效性通过比较接受clofazimine-containing疗法的患者的治疗结果与这些经历clofazimine-free方案。氯法齐明安全评估通过描述不良事件归因于氯法齐明,每一个药物组成方案。绝对频率(百分比)和值中位数(四分位范围(差))是用于描述定性和定量变量。在适当的时候,卡方,Fisher精确或Mann-Whitney测试进行评估为定性和定量变量统计上显著差异。多变量逻辑回归分析进行了评估人口的角色,流行病学,细菌和临床变量治疗成功。双尾,假定值小于0.05被认为是具有统计学意义。所有统计分析使用占据14版(美国StataCorp LP 2015,大学城,TX)。
结果
总共2542例有证据的DST耐异烟肼和利福平(即。耐多药结核病)。耐多药结核病患者的人口统计学和临床数据的比较,包括有抗性的概要文件,总结表2。总共有1446名患者接受clofazimine-containing方案,1096名患者接受pyrazinamide-containing方案。氯法齐明是大大减少患者暴露在结核相关风险因素,如药物滥用、大量饮酒或吸烟习惯,比处理吡嗪酰胺(p < 0.0001)。有趣的是,clofazimine-treated例糖尿病患病率低于那些经历pyrazinamide-containing方案(57 1445,3.9%,与132的1096,12.1%;p < 0.0001)。耐多药结核病例的比例,扣除广泛耐药结核和pre-XDR-TB情况下,clofazimine-treated之间相似(98.6%的病人与99.2%在pyrazinamide-treated患者),就像pre-XDR-TB病例的比例(即。这些耐氟喹诺酮类原料药或二线注射药物但不是两个)。Clofazimine-treated患者平均三(IQR: 2 - 3)以前的抗结核治疗相比,两个(IQR: 2 - 3;pyrazinamide-treated组p < 0.0001)。未发现重大临床表现的差异在接受clofazimine-containing治疗的患者与这些暴露于clofazimine-free方案,尽管氯法齐明治疗组肺病例和比重略有增加比例略小的肺和肺外的情况。耐多药结核病例的治疗时间为相似的两种方案(18个月)。直接观察治疗(点)进行更高学位在患者接受吡嗪酰胺方案中(67.3%)比那些接受氯法齐明(34.6%;p < 0.0001)。
治疗结果的比较之间的标准化方案中描述表3。尽管治疗成功率相似的病人给予氯法齐明方案相比,吡嗪酰胺方案(880 1446,60.9%,与708的1096,64.6%;假定值= 0.054),病例接受氯法齐明经历更多的死亡由于结核病(314年从1446年21.7%,与120 1096,11%),但更少的治疗失败(78 1446,5.4%,与95 1096 8.7%)和更少的追踪损失(144 1446,10.0%,与151的1096,13.8%)。死亡的比例仍明显高于clofazimine-treated组也作为分层情况下根据电阻的数量(即。3)。年底治疗,患者在氯法齐明方案获得了平均3公斤的体重与预处理相比基线体重(从50公斤(IQR: 48.0 - -58.0) 53公斤级(IQR: 48.0 - -63.5);表2)。
多变量逻辑回归分析表明,治疗成功率大大增加或减少以下变量所扮演的角色:男性性别(比值比(或):0.8;p = 0.009)、年龄(OR: 1.0;p = 0.001),就业状况(OR: 1.5;p = 0.004),先进的教育水平(OR: 2.4;p < 0.0001),高体重治疗前(OR: 1.0;p < 0.0001),之前没有接触过结核病疗法(OR: 0.8;p < 0.0001),延长治疗时间(OR: 1.0;p = 0.04),点(OR: 1.3;p = 0.03)和耐乙胺丁醇(OR: 0.7;p = 0.002)。 No relevant differences were detected in the comparison of adverse events in patients treated with a clofazimine-containing regimen compared to a clofazimine-free regimen (表4)。
讨论
本研究的目的是评估的有效性、安全性和耐受性的氯法齐明在标准化的耐多药结核病疗法中使用群体的巴西结核病患者。研究结果表明,两者都非常有效地实现治疗成功,随着利率达到高于报告发表的有史以来最大的耐多药结核病队列中(2,3]。然而,两者都使用在巴西被认为相当弱,因为他们可以包括三个活跃,或可能是积极的,二线抗结核药物。此外,任何重大差异比较时发现不良事件患者clofazimine-containing方案与clofazimine-free方案。有趣的是,案件处理氯法齐明是少接触重要结核病相关的风险因素,如滥用药物和酒精和烟草的使用,同时有糖尿病的患病率较低。这些差异可能是由于经济和人口结构的变化随着时间的推移发生在巴西,虽然信息偏差(改善监测系统随着时间的推移)不能被排除在外。从临床的角度来看,耐多药结核病的流行,pre-XDR-TB和广泛耐药结核病例在两组相似,虽然患者氯法齐明经历过更多的以前比用吡嗪酰胺治疗结核病的治疗。点进行了更高程度的患者中比在那些接受氯法齐明吡嗪酰胺方案,由于编程改善随着时间的推移在巴西和决定,摄于2005年,使其抗结核战略的战略组成部分。
结果clofazimine-treated组(治疗成功率60.9%)略少比在最近的一次系统的回顾报告的积极治疗(65%与599例治疗成功氯法齐明)(18]。这个系统综述包括一个大型研究,孟加拉国的研究(20.),和一些小型研究招收5至46名患者(18]。不幸的是,一些比较重要的细节我们的研究与系统回顾并不是可用的。一项研究在系统回顾报告的时间治疗氯法齐明是608天(即。20个月)18个月而不是在我们的研究中,虽然信息每日剂量的氯法齐明失踪五的八个研究的回顾。然而,84%的情况下分析了系统评价的规定氯法齐明在一天100毫克的剂量·1,一样在我们的研究中。在研究治疗结果定义不同的审查(18)和人口数据也不同。女性的比例范围在20 - 85.7%之间,平均34.2%的在我们的研究中,虽然平均年龄介于26至50年(我们的研究的平均年龄是38岁)。艾滋病毒流行率,当测试,很低(每个系列只有一个案例为艾滋病毒阳性,这是在我们组6%)。
在最近的一次随机开放试验执行在中国,53例接受氯法齐明(管理为21个月的剂量100毫克·天1)与52控制。治疗成功率明显高于治疗组与对照组相比(73.6%与53.8%;p = 0.035)和文化转换明显更快,就像腔关闭(胸片影像质量综合评价)17]。重要的是,中国审判中使用的背景方案比在我们的研究中,包括prothionamide、吡嗪酰胺和氟喹诺酮类(莫西沙星、氟哌酸或左氧氟沙星)(100%的病例),卷曲霉素、阿米卡星(79.2%的病例)、乙胺丁醇(39.6%的病例),并根据DST克拉霉素(49.1%的病例)的结果。所有可用的数据表明,氯法齐明是活跃在耐多药结核病例。在我们的研究中,略好pyrazinamide-containing方案的结果由高电阻剖面解释最初观察到在巴西,尤其是氟喹诺酮类原料药(> 30%)26),之前更多的治疗,和更高的点覆盖在这一组。而延误诊断中起的作用,我们不能研究这个基于可用的数据。然而,氯法齐明患者有显著减少风险因素或疾病(吸毒或酗酒,吸烟习惯,或糖尿病)。
最初的年死亡率下降随着时间的推移,氯法齐明组(数据未显示),我们相信,尽管这不能归咎于心脏并发症(q - t间隔的延长),它可以归因于更高的电阻(我们有证据)患病率和延迟诊断(如上所述,我们不能调查)。增加了耐多药结核病死亡率普遍观察到的早期阶段实施大规模的耐多药结核病项目由于改进的通知(死亡,虽然之前发生,没有通知)和编程等因素延误诊断,延误治疗起始和足够的药物可用性(主要使用的药物通常在医院级别如环丙沙星、氧氟沙星和/或阿米卡星)。因此,考虑到系统的DST毒品是不可能的,一些耐多药结核病例可能事实上pre-XDR-TB或广泛耐药结核病例,进一步导致死亡率增加。使用较弱的氟喹诺酮类(氧氟沙星)中使用的氯法齐明方案相比,吡嗪酰胺方案(左氧氟沙星)也可能导致死亡率上升。
最近的讨论集中在氯法齐明的作用机制,即没有众所周知的(28,29日]。事实上,氯法齐明达到高浓度在巨噬细胞和能够处理的抑制作用结核分枝杆菌派生因素对白细胞胞内杀人。的潜在协同效应与γ-interferon氯法齐明,吡嗪酰胺和克拉霉素值得进一步研究18]。此外,氯法齐明半衰期很长,也会导致药物的最终效果虽然其第二周治疗后效果明显(28- - - - - -33]。此外,最近的一项研究表明,氯法齐明小鼠模型中具有良好的冲销活动(29日]。最近,开发快速测试来检测的可能性对氯法齐明已经证明,允许合格的个人的正确识别在不久的将来(31日]。此外,最近的证据表明,使用氯法齐明并不利于发展抵抗bedaquiline [32,33]。事实上,抗力移转与bedaquiline归因于转录监管机构与相伴upregulation Rv0678 multi-substrate MmpI.5射流泵。因此,突变Rv0678最初考虑负责抗力移转应该考虑一个混杂因素(32,33]。
在安全方面,全球可用的证据之前,我们的研究包括前面提到的系统评价和临床试验17,18]。系统评价(18)得出的结论是,尽管最优氯法齐明剂量尚不得而知(100 mg·天−1在大多数可用的研究),不良事件一般较小,很少危及生命。虽然重要,但审查影响相关之间的异质性和流行病学观察自然,与潜在选择偏见。观察胃肠道不耐受在40 - 50%的情况下,75 - 100%的报告褐色皮肤色素沉着而鱼鳞癣和黑暗被通知在8 - 20%的病人。在中国试验(17),94.3%的病例报道不良事件的皮肤和47.2%报告鱼鳞癣,而11.3%的胃肠紊乱,总的来说,< 4%的人神经的投诉。在我们的研究中,不良事件更低:肠道投诉记录在10.5%的情况下,50.2%的患者过度晒。神经障碍是在9 - 13%的病例报告。
我们的研究也有一些局限性,基于可编程信息在这个环境中,不可能执行一个完整的DST为每一个病人,在DST的地方,尽管执行品质管理实验室属于世卫组织网络,不能执行一个完整的小组在所有情况下。因此,没有任何可以提供额外的信息是否耐多药结核病例,在现实中,pre-XDR-TB或广泛耐药结核病例。这个缺点可以阻碍的解释结果和更高比例的难治性病例(即。pre-XDR-TB或广泛耐药结核),事实上,影响有效性指标。在有效性方面,上述危险因素的流行程度的差异可能是偏置的比较赞成pyrazinamide-containing方案,在巴西的一个成熟阶段引入耐多药结核病项目。安全评估使用编程的数据可以被关联到一个高漏报。因此,一个完整的安全评估(如。一个心电图分析)不执行。的风险低估不良事件(发生但未记录)可能是高,应该保持安全数据时考虑从常规监测项目普遍人口背景。此外,它是不可能使均匀的主要两种治疗手臂的混杂变量。如果以人群为基础的数据集是一个重要的科学资源(展示一个真实的场景),多个混杂变量所扮演的角色及其交互可能阻碍的可靠性和比较发现与其他设置。流行病学设计、基于纳入和排除标准,可以减少背景噪音相关协变量的混淆。逻辑回归模型不能显著保护inferentiality采样时发现的来源是由人口统计单位连续招募。此外,登记患者的重要变量,比如个人后续没有收集。然而,数据库是品质管理(用于授权二线抗结核药物的处方),包含一个大型的、全国性的综合记录(超过6000例)来自巴西、结核病负担较高的国家之一。
结论
据我们所知,这是有史以来最大的群体接受氯法齐明和第一项研究报告所有情况下从一个主要国家。氯法齐明的治疗性能的结果在一个标准化的方案表明,药物是有效的编程水平(确保成功率在60%以上)、安全(17,18其他地方(讨论),13),不增加耐药性的流行。临床医生的关键信息是:1)氯法齐明背景可以被添加到一个优化方案,设计根据世卫组织的建议,在个性化和标准化的方案(包括新推荐的“短”方案)(5,34];和2)药物的耐受性似乎证实。此外,研究结果证实,100 mg·1剂量的氯法齐明可能是足够的,因为最近演示了两个在体外和在活的有机体内在小鼠模型(28]。总之,氯法齐明似乎有可能进一步导致成功治疗的结核病例受到多药耐药性的影响,尽管结果随机对照临床试验是必要的(提供一个明确的答复30.]。
脚注
本文获得芝加哥商品交易所认证通过回答问题。你会发现这些www.qdcxjkg.com/journal/cme
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年12月14日。
- 接受2017年1月24日。
- 版权©2017人队