摘要
目前缺乏关于贝达喹啉用于治疗耐多药结核病(MDR-)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的大规模研究。本研究旨在评价含贝达喹啉方案的安全性和有效性,这是一项大型回顾性观察性研究,在五大洲的25个中心和15个国家进行。
分析了428例培养确诊的耐多药结核病例(61.5%为男性;22.1%艾滋病毒阳性,45.6%广泛耐药结核)。耐多药结核病例住院的中位数(四分位数范围(IQR))为179(92-280)天,贝达喹啉暴露时间为168(86-180)天。治疗方案包括利奈唑胺、莫西沙星、氯法齐明和碳青霉烯类(分别占82.0%、58.4%、52.6%和15.3%)。
耐多药结核病例30天痰涂片和痰培养转换率分别为63.6%和30.1%,60天分别为81.1%和56.7%;90 d时分别为85.5%和80.5%,治疗结束时分别为88.7%和91.2%。涂片和培养转换的中位IQR时间为34(30-60)天和60(33-90)天。在247例经培养确诊的耐多药结核病患者中,完成治疗的患者有71.3%获得成功(62.4%治愈;8.9%完成治疗),13.4%死亡,7.3%违约,7.7%失败。5.8%的病例因不良事件而中断贝达喹啉。一例死亡,心电图异常可能与贝达喹啉无关。
含有贝达喹啉的方案在不同的非实验条件下均有较高的转换率和成功率。
摘要
贝达喹啉在治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病患者方面是安全有效的http://ow.ly/6MWK30adHkw
简介
据世界卫生组织(世卫组织)估计,2015年发生了48万例耐多药结核病(MDR-TB)和10万例符合耐多药结核病治疗条件的耐利福平结核病(RR),其中25万例死亡[1].估计耐多药结核病病例的一半以上发生在印度、中国、俄罗斯联邦和其他前苏联国家以及南非[1].在全球范围内,约10%的耐多药结核菌株符合广泛耐药结核(对任何氟喹诺酮类药物和至少一种二线注射药物耐药)的定义标准[1,2].
耐多药结核病和广泛耐药结核病的治疗时间长、费用高,而且不良事件发生率高[3.- - - - - -15].主要的困难是要找出至少四种活性药物,以便设计有效的治疗方案[3.,5,7,10,11].
世界卫生组织最近修改了先前基于将一线和二线抗结核药物分为五组的分级使用的逐步方法。新的分类包括四组药物(A:氟喹诺酮类;B:二线注射剂;C:其他核心二线代理商;D:外接剂,分为D1、D2、D3亚组)[5].
两种新上市的药物,delamanid [12- - - - - -14]和贝达奎林[15- - - - - -22],连同一些改用药物(利奈唑胺[7,23- - - - - -26],碳青霉烯类[27- - - - - -31]和氯法齐明[32- - - - - -34],以及其他[35,36])是目前正在进行的科学讨论的关键。
目前可获得的关于贝达喹啉的信息仍限于2期研究和在临床试验条件下接受治疗的小型个体队列,最大的研究不超过233例患者[15- - - - - -21,37].特别是,目前还没有关于贝达喹啉在不同大洲和项目条件下的有效性、安全性和耐受性的研究。
鉴于人们对贝达喹啉不良事件的担忧(特别是QT延长,当与氟喹诺酮类药物莫西沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星、氯法齐明、德拉曼尼和美沙酮等药物一起使用时,其风险可能最高),除了注册试验提供的证据之外,迫切需要更多关于其安全性的证据[38- - - - - -40].
最近,隶属于国际贝达喹啉研究小组(一个合并国际碳青霉烯类研究小组(ICSG)中心的网络)的结核病参考中心[29- - - - - -31]以及欧洲呼吸学会(188bet官网地址ERS)/Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT)和巴西呼吸医学学会合作项目[41,42)对贝达喹啉在治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病病例时在背景方案(根据世卫组织指南)中的治疗贡献进行了一项观察性研究。
本研究的目的是评估在背景方案中贝达喹啉的安全性、耐受性和有效性,研究对象为在不同条件下接受治疗的MDR- tb和XDR-TB患者的大型多中心队列(规划性、扩大可及性,但未招募用于实验研究)。
材料与方法
本研究采用的方法学方法与ICSG以前的研究相似[29- - - - - -31].位于非洲、亚洲、西欧和东欧、大洋洲和南美洲的15个国家(阿根廷、澳大利亚(维多利亚州)、白俄罗斯、比利时、希腊、印度、意大利、荷兰、秘鲁、葡萄牙、俄罗斯联邦(阿尔汉格尔斯克和莫斯科市)、南非、西班牙、瑞典和英国)的25个耐多药结核病参考中心回顾性收集了耐多药结核病和经培养确认的≥15岁耐多药结核病患者的数据(图1在线补充表S1)。
耐多药结核病病例定义为由药物引起的结核病患者结核分枝杆菌表型上至少对异烟肼和利福平耐药的菌株。RR-TB病例是那些使用Xpert MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA, USA)诊断并辅以线探针检测的病例。广泛耐药结核病例是由耐多药引起的结核分枝杆菌对任何氟喹诺酮类药物和其中一种二线注射药物具有额外耐药性的菌株(即。阿米卡星、卷曲霉素及卡那霉素)[1,5].
在2008年1月1日至2016年8月30日期间开始治疗的患者根据他们在强化和继续阶段接触贝达喹啉的情况连续入组。我们只纳入了暴露于含贝达喹啉方案的患者,没有考虑暴露日期。条件是必须在最后一个疗程的设计中加入贝达喹啉。
根据外部质量有保证的实验室进行的药物敏感性试验(DST)结果,实施个性化结核病方案[29- - - - - -31].根据各自国家现行的国家指导方针对耐多药结核病例进行管理(如。南非)[43].
医生可以自由地开出相应的抗结核治疗,以在其环境中获得尽可能最好的方案,因此,没有超出当地指导方针的具体方案或方法。
贝达喹啉的推荐剂量为400毫克,每天1次,连续14天,然后200毫克,每周3次,连续22周。它是在规划条件下,扩大获取和同情使用的情况下开出的,而不是在临床试验的实验协议下。当地主治医生和当地团队(在当地结核病咨询机构的支持下,如果有的话)将不良事件归因于贝达喹啉或其他特定药物,没有任何标准化的方案或确定因果关系的文件水平。未使用不良事件严重程度的标准化分类。
一个标准化的特别的以电子表格收集流行病学资料(即。年龄;出生地和居住地;性;以及来自结核病高发国家的移民身份)、临床(即。心脏和甲状腺疾病;艾滋病毒检测;艾滋病毒感染状况;艾滋病毒药物的管理;既往结核病诊断和治疗;既往治疗结果;放射性的发现;结核病治疗和相关不良事件;接触贝达喹啉、德拉曼胺、利奈唑胺或碳青霉烯类的时间;辅助手术; sputum smear and culture positivity at baseline; and during treatment at 30, 60 and 90 days, time to sputum smear and culture conversion; WHO treatment outcomes; and duration of hospital stay) and microbiological (即。DST结果)来自病历的数据。计算培养转换率,分子包括培养阴性的患者,分母包括完成治疗的患者,包括失败,但不包括死亡和默认结果。
由于世卫组织于2013年引入了最新的结局定义,而我们的第一个队列于2008年接受了治疗,因此我们保留了结局“默认”,而不是“失去随访”[5].
在治疗结果分析方面,对2014年12月31日之前开始治疗的耐多药结核病患者进行了亚组分析,以包括根据世卫组织耐多药结核病治疗指南符合治疗完成和治愈定义的患者[5].
在所有的临床中心都不可能采用同质和标准化的DST方法。报告的耐药百分比是根据测试的病例数(分母)和对特定药物耐药的病例数(分子)计算的。
临床数据的回顾性收集得到了协调中心的伦理批准。参与研究的中心根据国家立法要求对其患者进行治疗,因此,患者和主治医生签署了一份同意书。
地图在图1使用rworldmap包创建(www.r-project.org) [44].
定性和定量变量的总结使用百分比和中位数(四分位差(IQR))。定性变量比较采用卡方检验或Fisher精确检验,定量变量统计比较采用Mann-Whitney检验。
p值<0.05为有统计学意义。使用Stata 13.0 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行统计计算。
结果
病人的特点
总结了患者的人口学、流行病学和临床特征表1而且图1;含贝达喹啉方案的安全性和耐受性信息表2;治疗结果是表3而且4.招募了428名经培养证实的耐多药结核病患者(图1在线补充表S1)。队列中最常见的性别是男性(n= 263,61.5%),中位年龄(IQR)为35岁(27-44岁)。428例经培养确诊的耐多药结核病患者的特征总结于表1.有45人(10.5%)从结核病发病率高的国家移民到结核病发病率低的国家。
艾滋病合并感染患者占22.1%;他们的中位(IQR) CD4细胞计数为269(168-470)个细胞·mm−3大多数患者(n= 92,97.9%)接受了抗逆转录病毒治疗。非洲、东欧和其他地区的艾滋病毒合并感染患病率分别为88(46.3%)/ 190、0(0%)/ 150和6(7.1%)/ 85。
428例中有426例(99.5%)被诊断为肺结核;肺外部位为腹部和神经系统(n=2)。痰涂片阳性率为72.1%,痰培养阳性率为98.4%。
不到一半的患者受广泛耐药结核影响(195/ 428,45.6%),耐药的中位数(IQR)为3(1-5)。总体而言,428例病例中有334例(78.0%)以前曾因结核病接受过治疗。
耐药发生率依次为:链霉素185(94.4%)、吡嗪酰胺145(70.4%)、氟喹诺酮类267(64.5%)、阿米卡星131(44.4%)、曲霉素127(41.6%)、卡那霉素179(59.3%)、乙硫酰胺135(59.7%)、对氨基水杨酸70(35.7%)、利奈唑胺4(10.5%)、乙胺丁醇186(77.5%)、环丝氨酸20(12.3%)。
治疗方案为利奈唑胺(82.0%)、氯法齐明(52.6%)、莫西沙星(58.4%)、二线注射剂(45.8%)、碳青霉烯类(15.3%)、氧氟沙星(1.6%)。
贝达喹啉采购行政延误的中位数(IQR)范围为8(0-60)天。
患者使用贝达喹啉的中位时间(IQR)为168(86-180)天(表2).5例(1.2%)患者同时接受delamanid和贝达喹啉治疗。55例(13%)采用手术辅助治疗。
队列中位治疗时间(IQR范围)为18(10-22)个月。
不良事件
报道的大多数不良事件为恶心、周围神经病变和耳前庭毒性。在提供相关信息的413例病例中,有80例(19.4%)报告了可能归因于贝达喹啉的不良事件(表2).
特别是,428例停用贝达喹啉的患者中有51例(11.9%)(其中25例(5.8%)报告了不良事件);其中26人(51%)是永久性的。
虽然我们没有确切的信息说明有多少患者因fridericia校正的QTcF增加而中断贝达喹啉,但247例患者中有24例(9.7%)QTcF延长>500 ms。
1例患者开始使用贝达喹啉,基线QTcF为553 ms,然后在第4周和第8周分别下降到536 ms和554 ms。第二例患者的QTcF基线为352 ms,在第3周出现短暂的升高(510 ms),随后下降(第4周为358 ms);应她的要求,她在家接受了姑息治疗。她在任何时候都没有心律失常,也没有证据表明她的死亡与心血管疾病有关。她在死前进行了痰转化(涂片和培养)。
图2总结了治疗前12周队列中QTcF间隔的中位数及其时间趋势。
26例永久中断治疗的患者中贝达喹啉的中位暴露时间(IQR)为69(27.5-135)天,33例死亡的患者中位暴露时间为85.5(44.3-160)天。
在33例死亡患者中,我们有19例(57.6%)的QT信息,只有1例患者的基线QT >为500 ms。在随访期间,QT基线正常的患者均未显示增加>500 ms。
根据现有信息,在33例死亡病例中,有一例心电图异常。在贝达喹啉治疗期间,患者的单次QTcF测量>为450 ms,但<500 ms。该患者在死亡前2天到初级保健中心报告说身体虚弱。协调中心建议抽血作电解质分析,结果为低钾血症。因此,患者被转送到地区医院,心电图显示过早的心室复合性二重肺,然后是不可逆的心脏骤停。他在服用贝达喹啉131天后死亡。最终心电图显示QTcF <450 ms。因此,贝达喹啉的使用与致命性心律失常之间的关系似乎不太可能在修订患者的临床和心电图病史后出现。
此外,在348例使用利奈唑胺治疗的病例中,有104例(29.9%)报告了由主治医生归因于该药物的不良事件;58例患者中有16例(27.6%)永久停用利奈唑胺(最终治疗结果可用)。
痰液转化与治疗结果
30 d时痰涂片和痰培养转换率分别为63.6%和30.1%;60 d时分别为81.1%和56.7%;在耐多药结核病治疗结束(完成治疗的患者)时,分别为85.5%和80.5%和88.7%和91.2%。痰涂片和痰培养转换的中位IQR时间分别为34(30-60)天和60(33-90)天(图3).
在完成治疗的247例经培养确认的耐多药结核病病例中,71.3%取得成功(62.4%治愈,8.9%完成治疗),13.4%死亡,7.3%不治,7.7%失败(表3).2014年12月31日前开始治疗的130例患者的治疗结果报告在表3.
治疗结束时,XDR- tb和MDR-TB患者的痰涂片和痰培养转换率无显著差异(p分别为0.73和0.96)。
在东欧和非洲以外的环境中,耐多药结核病和广泛耐药结核病患者的治疗成功率较高;表4按队列总结治疗结果。
讨论
本研究的目的是回顾性评估含贝达喹啉方案在不同条件下治疗的MDR- tb和XDR-TB患者的大型观察队列中的有效性、安全性和耐受性(规划、扩大获取,但未招募用于实验研究)。
据我们所知,这是描述贝达喹啉在背景治疗方案中安全性、耐受性和有效性的最大研究,也是科学文献中首次报道在五大洲使用贝达喹啉治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病患者的非临床试验。
与个体患者数据分析的数据相比(XDR-TB的成功率为43%)[3.],在贝达喹啉治疗的广泛耐药结核队列中,成功率为71.3%。
在一项由Diacon等.[1679例接受贝达喹啉治疗的耐多药结核病患者中位培养转化时间为83天;而我们的平均时间为60天。Diacon等.24周结束时的培养转化率为79%,120周时为58%与本组患者治疗结束时为91.7%,治愈率分别为58%和62.4% [16].关于有效性,虽然很难归因于贝达喹啉,但我们可以报告,含贝达喹啉的方案在治疗结束时实现了>90%的培养转换率和>70%的治疗成功率(仅计算2014年12月31日之前开始治疗的患者时为76.7%),高于其他耐多药结核队列中观察到的结果[3.,15,17].
Pym等.[15]在233例患者中进行了一项评估贝达喹啉安全性和有效性的2期试验;120周时,72.2%的患者出现培养转化,8.6%的患者停止治疗,6.9%的患者死亡[15].
关于安全性,Diaconet al。[16],贝达喹啉组有13%的患者死亡(79例中有10例死亡与81名安慰剂组中有2名)与在我们的队列中,247例患者中有33例(13.4%)有可评估的结果。
在我们的研究中,最常见的不良事件是恶心(31.5%)、耳前庭毒性(23.3%)、周围神经病变(23.3%)、呕吐(21.2%)、贫血(20.9%)和关节痛(20.4%),其频率略低于D公司许可研究期间描述的频率iacon等.(41%恶心、29%呕吐及37%关节痛)[17].重要的是,在Diaconet al。治疗组不良事件的比例相似与安慰剂患者,这表明他们可能是由于背景方案。在这种情况下,其他二线药物如氟喹诺酮类或氯法齐明可能会导致心脏病或其他不良事件[10,11,32],并建议谨慎和心电图监护。
我们的研究结果表明,总体而言,含有贝达喹啉的方案在不同的环境中获得了相对较高的治疗成功率和相对较低的不良事件比例,尽管在不同的环境中没有实施不良事件通报的标准化方法(漏报风险)。
值得注意的是,培养转化率高于疾病严重程度相似的队列中报告的转化率,痰涂片和培养转化率的时间与可比队列中观察到的相同或更早;与疾病严重程度相匹配的研究队列相比,治疗成功的比例更高,不良结局(死亡或失败)的比例更低;贝达喹啉导致药物中断的不良事件相对少见(5.8%)[10,11].
我们的研究证实,含有贝达喹啉的方案是有效的,事实证明,相当多的患者由于以前的治疗失败、不利的耐药情况、毒性或所有这三种情况而接受挽救方案治疗。
在全球不同的非临床试验条件下,更大的患者群体加强了之前的发现,贝达喹啉耐受性良好,不良事件可能比之前想象的要少。
由于担心潜在的心脏毒性,人们对贝达喹啉和delamanid的热情已经减弱。这两种新药都与QT延长有关,这可能会导致心律失常和猝死,这是它们联合使用不被推荐的主要原因。此外,这些新药可能与氟喹诺酮类药物和氯法齐明有关,这两种药物均可延长QT间期。许多具有qt延长潜力的药物的具体作用(以及它们的总和或协同作用)仍然需要充分了解。
9.7%的患者出现QT延长;25例(5.8%)患者因不良事件中断贝达喹啉治疗。
尽管在64%的病例中QT间期的信息是可用的,而且他们的评估时间没有标准化,但似乎大多数病例死于与心脏无关的原因。更准确的不良事件评估(从数据收集到详细的临床调查)将允许评估死亡和QT延长之间的关系。不幸的是,我们的数据不是标准化的,因此是异构的。
应广泛实施对药物安全的密切监测,特别是对罕见的不良事件。在上市后阶段进行全面的人群水平的药理监测可能会更好地评估贝达喹啉单独或与其他潜在的心脏毒性抗结核药物联合使用的安全性和耐受性。45].
在规划使用贝达喹啉时,积极实施结核病药物安全监测和管理的重要性再怎么强调也不为过[45].
我们强调,在未来的研究中,使用标准化心电监测协议的重要性,允许排除QTc测量的日间和日间变化。出于研究目的,24小时Holter监测可能是评估药物对QTc真实影响的最佳策略。显然,这在规划条件下是不可行的。
该研究的优势在于队列大,纳入了来自多个国家的病例(从英国接受贝达喹啉治疗的所有患者的7.7%到阿根廷、澳大利亚(维多利亚州)、希腊、秘鲁、俄罗斯联邦(阿尔汉格尔斯克州)和西班牙接受贝达喹啉治疗的患者的100%),以及从参与中心收集的详细信息。大样本量首次允许比较不同环境下的治疗结果。
一些变量,如耐药性模式、以前抗结核治疗周期的数量和艾滋病毒血清流行率在参与研究的环境中有所不同。
然而,该研究的观察性和回顾性设计具有内在的局限性(最近的指南更改、不同的资源设置、不同的护理标准和数据集差异),因此研究结果需要通过更大规模的随机对照临床试验和设计良好的前瞻性观察性研究来证实。
此外,一些偏差来源可能会混淆研究结果的可靠性:患者缺乏随机选择性、招募地理环境之间的异质性、收集数据的完整性水平不同(特别是不良事件及其严重程度)、几种药物的DST方法不标准化、各国之间随时间不同的背景方案变异性(主要是下一代氟喹诺酮类药物)、不同的结核病/艾滋病合并感染患病率和抗逆转录病毒药物的可获得性。
贝达喹啉的疗效可能被高估了,这是由于其他有效药物所起的附加作用和/或协同作用(如。碳青霉烯、linezolid等) (7,23- - - - - -25,27- - - - - -31].应该实施新的实验研究,以评估贝达喹啉和delamanid在新的联合治疗中的关键作用。
在不同环境下采用的不同操作程序,以及不同的耐药模式,可能低估了含有贝达喹啉的方案的真正好处。
然而,分层分析使我们能够更好地评估与时间和地理因素相关的异质性。这项观察性研究提供的新信息使临床医生能够在规划条件下管理难以治疗的结核病病例,以便更好地了解在缺乏设计有效方案所需的最低有效药物数量的情况下如何使用贝达喹啉[1,5,11].
虽然不久就会有新的化合物来支持消除结核病的行动[46],这项研究证实了贝达喹啉的“核心药物”特性,即使在现场条件下也可用于多药耐药和广泛耐药结核病例的管理,并最终用于未来新设计的抗结核方案。
虽然在难以治疗的病例中推荐使用贝达喹啉至关重要,但应严格遵守世卫组织指南,以限制贝达喹啉耐药的出现和传播结核分枝杆菌菌株。
补充材料
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补充材料
应该Akkermanerj - 00387 - 2017 - _akkerman
路易吉Codecasaerj - 00387 - 2017 - _codecasa
mc。Payenerj - 00387 - 2017 - _payen
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确认
作者希望感谢Kerry Uebel(自由州大学,布隆方丹,南非)对这项研究的支持。
脚注
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- 收到了2017年2月23日。
- 接受2017年3月16日。
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