抽象
对于患有严重脓毒症经验性抗生素治疗的最佳方法仍存在争议。回顾性队列研究是在一所大学医院的重症监护病房进行。从760例重症败血症或革兰氏阴性菌血症有关的败血症性休克中的数据进行分析。在这个队列中,238例(31.3%)患者接受了不恰当的初始抗生素治疗(IIAT)。医院死亡率为接收IIAT相比,最初用适当的抗生素治疗方案(51.7%对36.4%治疗的患者中统计学更大;P< 0.001)。患者接受针对革兰氏阴性菌的经验性联合抗生素治疗。,β-lactam plus aminoglycoside or fluoroquinolone) were less likely to receive IIAT compared to monotherapy (22.2% versus 36.0%;P< 0.001)。在碳青霉烯类药物中添加氨基糖苷类药物可使适当的初始治疗从89.7增加到94.2%。类似地,添加氨基糖苷会增加头孢吡肟(83.4 - 89.9%)和哌拉西林-他唑巴坦(79.6 - 91.4%)的适当初始治疗。Logistic回归分析确定了IIAT(调整优势比[AOR], 2.30;95%置信区间[CI] = 1.89 ~ 2.80, Apache II评分增加1分(AOR, 1.11;95% CI = 1.09 ~ 1.13)作为医院死亡率的独立预测因子。综上所述,在严重脓毒症和脓毒性休克患者中,针对革兰氏阴性菌的联合经验性抗菌治疗比单一治疗具有更大的初始适宜治疗作用。我们的经验表明,氨基糖苷类药物比氟喹诺酮类药物具有更广泛的应用范围,可作为严重感染患者的联合用药。
在治疗已知或疑似感染的患者时,细菌对抗生素的耐药性给临床医生带来了治疗挑战。不断增加的耐药性导致许多临床医生经验性地使用多种广谱抗生素治疗患者,这可能会使耐药性不断增加的循环持续下去,并给社会造成经济负担(4,7)。相反地,不适当的初始抗菌治疗(IIAT),其定义为缺乏抗微生物方案体外对分离的生物体(多个)负责感染,活性可以导致治疗失败和患者的不良后果(21)。IIAT是一个潜在的可改变因素,也与严重感染患者的死亡率增加有关(11,16,20,25)。严重脓毒症和脓毒性休克的个体表现为在过量死亡的风险特别高施用IIAT时(10,13,14,24)。最近脓毒症生存指南建议经验性联合靶向治疗革兰阴性菌,特别是对患者的已知或可疑假单胞菌感染,作为减少使用IIAT的可能性的一种方法(9)。然而,这样做的作者指南承认,“没有研究或荟萃分析令人信服地证明,联合治疗产生在特定患者群个体病原体优越的临床结果。”
严重感染的抗菌药物治疗的降级方法是一种治疗策略,试图提供适当的初始抗菌药物治疗,以减少患者不良预后的风险,同时避免过度或不必要的抗生素使用的后果(22)。适当的初始抗菌药物选择通常基于个体患者感染潜在耐药细菌、真菌或霉菌和其他机会性微生物的风险状况。一旦评估了感染的病因和患者对最初治疗的反应,缩小抗菌药物的范围或数量,同时使用临床表明的最短疗程的抗生素,从而避免不必要的抗生素使用。最初对革兰氏阴性菌的联合治疗通常被推荐用于严重感染的降级策略(2)。话又说回来,有限制发布的数据支持这样的策略,尤其是对于患有严重败血症或脓毒性休克。因此,我们与确定是否针对革兰阴性菌组合的抗菌疗法治疗重症败血症和感染性休克与下级医院死亡率的主要目标进行的一项研究。
材料和方法
研究地点和患者。这项研究是在一个大学附属城市教学医院进行:巴恩斯 - 犹太医院(1200张)。在6年的时间(2002年1月至2007年12月),所有住院患者血培养阳性的革兰阴性菌有资格获得这项调查。这项研究是经医学人体研究委员会的华盛顿大学医学院。
研究设计和数据收集。采用回顾性队列研究设计。两名调查员(J.A.D.和R.M.R.)由血培养阳性的存在下革兰氏阴性菌具有伯或仲ICD-9-CM代码组合识别的潜在研究的患者指示急性器官功能障碍。Based on the initial study database construction, three investigators (E.C.W., J.K., and M.P.) merged patient-specific data from the automated hospital medical records, microbiology database, and pharmacy database of Barnes-Jewish Hospital to complete the clinical database under the auspices of the definitions described below.
研究人员收集的基线特征包括:年龄、性别、种族、存在充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、糖尿病、慢性肝病、潜在恶性肿瘤和需要肾脏替代治疗的终末期肾脏疾病。所有原因的医院死亡率被评估为主要的结果变量。次要结果评估包括肾毒性的发生和获得艰难梭菌相关的腹泻(CDAD)。急性生理及慢性健康评估II (APACHE II) (19)和察尔森合并症分数计算了阳性血培养物拉伸后的24小时期间,以评估基于临床数据存在疾病的严重程度。这样做是因为我们包括患者社区获得性感染谁只有临床数据可用血培养被吸引了。
定义。所有定义的前瞻性选择作为原始研究设计的一部分。革兰氏阴性菌血症病例分为既包括社区获得性或健康护理相关感染的相互排斥的群体。患者的医疗保健相关菌血症被归类为社区发作或医院发如前所述(18)。简而言之,与卫生保健相关的社区起病菌血症患者在入院后48小时内,结合下列一项或多项危险因素获得阳性培养:(i)居住在疗养院、康复医院或其他长期护理机构;(ii)曾于紧接前12个月内住院;接受门诊血液透析、腹膜透析、伤口护理或输液治疗,需要定期到医院门诊就诊;(四)免疫功能低下。在入院48小时或更长时间后进行培养时,患者被归类为与医疗保健相关的医院起病菌血症。社区获得性菌血症发生在没有医疗保健危险因素和在入院后48小时内血培养阳性的患者。以前的抗生素接触被定义为发生在严重脓毒症或感染性休克后的30天内。肾毒性被定义为血清肌酐增加0.5 mg/dl,同时开始治疗革兰氏阴性菌血症时血清肌酐增加50%。此外,还收集了因肾毒性发作而需要进行肾脏替代治疗的病例。 CDAD was defined by the presence of diarrhea or pseudomembranous colitis and a positive assay for艰难梭菌毒素A,毒素B,或两种毒素A和B的革兰氏阴性菌血症的索引的情况下后发生。
要被包括在分析中,患者必须满足标准严重脓毒症基于用于急性器官功能障碍放电ICD-9-CM代码如前所述(3.)。感兴趣的器官包括心脏、肺、肾脏、骨髓(血液)、大脑和肝脏。如果在血液培养采集日期和时间的24小时内开始使用血管升压素(去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素、苯肾上腺素或血管加压素),则患者被归类为感染性休克。抗菌素治疗被分类为适当的,如果最初规定的抗生素方案是积极的对鉴定病原体的基础上体外药敏试验,并在24小时内给予血液培养收集。对于有多种微生物感染的患者,最初的抗菌疗法必须对所有已确定的病原体都有效,以便进行适当的分类。还必须规定至少24小时的适当抗菌素治疗。但是,抗菌素治疗的总时间由治疗医师自行决定。
抗菌药物监测。从2002年1月到现在的巴尼斯犹太医院利用抗生素控制程序来帮助指导抗菌治疗。在此期间,头孢吡肟和庆大霉素的使用不受限制。然而,静脉注射环丙沙星、亚胺培南/西拉他丁、美罗培南或哌拉西林-他唑巴坦是受到限制的,需要临床药师或传染病医师的事先批准。每个重症监护病房都有一名临床药师,负责审核所有的抗生素医嘱,以确保根据患者的体型、肾功能和复苏情况,给药剂量和给药间隔对每个患者都是适当的。白天之后,随叫随到的临床药师审查并批准抗生素的使用。从2005年6月开始,在急诊科、普通病房和重症监护病房实施了脓毒症医嘱集,旨在根据感染类型(即感染类型)对脓毒症患者的经验抗生素选择进行标准化。、社区获得性肺炎、卫生保健相关肺炎、腹腔内感染等。26,三十)。然而,抗菌的选择,剂量和治疗的降级通过在这些领域的临床临床药师仍然优化。
药敏试验。微生物实验室根据临床实验室与标准协会(CLSI)制定的准则和断点执行的革兰氏阴性细菌分离由纸片纸片法的抗微生物易感性,使用Mueller-Hinton琼脂的150毫米圆板(BBL / Becton Dickinson公司,科基斯维尔,MD)。一个技术经历了读抑制区域与针对手动黑色背景测量区直径尺子。
数据分析。连续变量以均数±标准差表示。学生t正态分布数据比较采用检验,非正态分布数据分析采用Mann-Whitney U检验。分类资料以频数分布表示,用卡方检验确定组间是否存在差异。我们进行了多因素logistic回归分析,以确定与医院死亡率相关的临床风险因素(SPSS, Inc., Chicago, IL)。在单变量分析中显著为0.2的所有危险因素均纳入多变量分析。所有的测试都是双侧的,aP以<0.05为差异有统计学意义。
结果
病人的特点。本研究共纳入760例患者,其中522例(68.7%)最初接受了适当的抗菌治疗,238例(31.3%)因严重脓毒症或与革兰氏阴性菌血症相关的败血症性休克而接受了IIAT治疗。平均年龄为59.3±16.3(范围:18 ~ 99岁),其中男性399(52.5%),女性361(47.5%)。感染源包括社区获得的(n= 72, 9.5%),与医疗保健相关的社区发病(n= 269,35.4%)和医疗保健相关医院发作(n= 419,55.1%)。接收IIAT患者均有统计学不太可能有感染或者社区获得性或医疗保健相关的社区发病源,更可能比接受恰当的初始治疗的患者有感染的医疗保健相关的医院发病源(表1)。与IIAT治疗的患者均有统计学更可能有慢性肾病,糖尿病,呼吸系统器官功能不全,肺部感染,机械通气的来源,并事先抗生素暴露并且是不太可能有活动性恶性肿瘤和泌尿道的他们的感染源(表1)。
微生物学。在从血液中分离出的825种革兰氏阴性细菌中,最常见的包括在内大肠杆菌(28.1%),克雷伯氏菌种(22.8%),铜绿假单胞菌(16.0%),肠杆菌种(9.2%),和鲍曼不动物种(7.6%)(表2)。接受IIAT在统计学上的病人更有可能感染extended-spectrumβ-lactamase (ESBL)第克雷伯氏菌肺炎,无色菌物种,鲍曼不动种,Stenotrophomonas maltophilia更不容易被感染大肠杆菌的,非产ESBL肺炎克雷伯菌相比于接收到初始适当治疗的患者有多种微生物菌血症。该病原体特异性住院死亡率为患者菌血症归因于统计学更大鲍曼不动物种,铜绿假单胞菌和Stenotrophomonas maltophilia谁收到IIAT(表2)。
药敏。革兰氏阴性菌分离株的抗菌敏感性如表所示3.与整体的易感性是最大的亚胺培南/美罗培南,其次,按降序排列,庆大霉素,头孢吡肟,哌拉西林他唑巴坦,环丙沙星。对于个别细菌种类鲍曼不动物种和Stenotrophomonas maltophilia对所有抗菌药物的总体敏感性最低。总有247株(30.0%)经IIAT处理。IIAT是最常见的S.麦芽,紧随其后的是无色菌物种,鲍曼不动种,沙门氏菌物种。359株(43.5%)细菌对头孢吡肟、亚胺培南/美罗培南或哌拉西林-他唑巴坦耐药,其中99株(27.6%)对环丙沙星敏感,173株(48.2)对庆大霉素敏感(见表)4)。表中显示了使用头孢吡肟、亚胺培南或美罗培南和哌拉西林-他唑巴坦(如果将环丙沙星或庆大霉素添加到患者的抗生素治疗方案中)进行初始抗菌治疗的适宜性的增量增加5。单一治疗与针对革兰氏阴性菌的联合抗菌治疗相比,IIAT在统计学上最大(分别为36.0%和22.2%;P<0.001)(图1)。其中238例初步接收IIAT,174(73.1%)被具有其文化绘制的48小时内切换到明确治疗。其中257名患者接受初始联合治疗,198(77.0%)被切换到单剂明确治疗。
具体的个人的病原体。(我)铜绿假单胞菌。间的132个分离株,41(31.1%)接受IIAT。这些分离的十七环丙沙星最初治疗(n= 8),庆大霉素(n= 5),或另一种抗生素(n= 4)作为组合药物。对于未用庆大霉素处理的36株,28(77.8%)均对庆大霉素和应已接受适当的治疗,如果庆大霉素是经验方案的一部分。
(ⅱ)鲍曼不动物种。其中63株,44(69.8%)接受IIAT。这些分离物的十六个用组合方案,包括环丙沙星最初处理(n= 4),庆大霉素(n= 4),或另一种抗生素(n= 8)作为组合代理。对于未使用庆大霉素的40个分离株,9个(22.5%)对庆大霉素敏感,如果庆大霉素是实验方案的一部分,则应接受适当的治疗。
(3)大肠杆菌。在232个分离株中,41株(17.7%)获得了IIAT。这些分离出的9个最初用包括环丙沙星(n= 3),庆大霉素(n= 4),或另一种抗生素(n= 2)作为组合剂。在37个未使用庆大霉素的分离株中,29个(78.4%)对庆大霉素敏感,如果庆大霉素是实验方案的一部分,就应该接受适当的治疗。
结果和多变量分析。共有313人(41.2%)在住院期间死亡。接受IIAT治疗的患者与接受适当初始治疗的患者相比,住院死亡率在统计学上更高(51.7%对36.4%;P< 0.001)。其中238名患者接受IIAT,那些切换到明确治疗48小时内具有自己的文化有绘制住院死亡率的统计学更低的风险相比,那些疗法没有被交换(44.8%比70.3%的;P< 0.001)。与医疗保健相关的医院感染患者的医院死亡率和IIAT在统计上最大(图3)。2)。与医疗保健相关的社区起病菌血症患者相比,APACHE II评分有统计学意义上的提高(24.7±6.5),而与医疗保健相关的医院起病菌血症患者相比,APACHE II评分有统计学意义上的提高(23.4)±6.6;P= 0.012)。患者的医疗保健相关的社区发病菌血症有感染的统计学低利率与鲍曼不动种(5.9%对10.5%;P= 0.039),无色菌种(0.4%对2.6%;P= 0.034),粘质沙雷氏菌(1.9%对6.0%;P= 0.010)和统计上更高的非esbls产生的感染率大肠杆菌(37.2%对19.6%;P< 0.001)和奇异变形杆菌(分别为8.2%和2.9%;P= 0.002)相比,患者的医疗保健相关医院发菌血症。Logistic回归分析IIAT(AOR,2.30; 95%置信区间[CI] = 1.89〜2.80)和增加APACHE II评分(1点单位)(调整比值比[AOR],1.11; 95%CI = 1.09〜1.13)作为用于住院死亡率(霍斯默-Lemeshow拟合优度测试拟合的独立预测因子:0.655)。
总肾毒性发生率为14.5% (n= 110)。肾毒性是用于接受联合治疗和单药(17.5%对12.7%的患者相似;P= 0.075)。有肾毒性显著增加,用于接收组合疗法与氨基糖苷类患者相比,那些未接受氨基糖苷类(22.3%对13.6%;P= 0.014),虽然这两组之间对肾脏替代治疗的需求没有显著差异(2.5%对3.1%;P= 1.0)。CDAD的总发生率为8.3%。在接受联合治疗的患者中有8.2%发生CDAD,在接受单一治疗的患者中有8.3%发生CDAD (P= 0.933)。
讨论
我们的研究表明,IIAT是患者的革兰阴性菌血症严重的败血症或并发感染性休克中常见的,尤其是对于医疗保健相关的医院发感染。接收IIAT患者医院死亡率统计上更大的风险可能是由于,至少部分地发起适当的抗菌药物治疗的延迟。我们还表明,添加抗假单胞菌喹诺酮类(环丙沙星)或氨基糖甙类(庆大霉素),要么亚胺培南或美罗培南,哌拉西林他唑巴坦,或头孢吡肟的增加抗菌治疗方案的整体易感性重症败血症或脓毒性相关的革兰阴性菌休克。此外,具有氨基糖苷联合治疗导致相比于联合疗法,包括抗假单胞菌的氟喹诺酮抗生素疗法的更大的整体适当性。
其他研究者试图评估联合抗菌治疗对革兰氏阴性细菌所致严重感染患者预后的作用。加拿大试验组将联合抗菌治疗策略与联合广谱抗生素治疗疑似迟发性呼吸机相关性肺炎的策略(15)。患者被分配接受美罗培南和环丙沙星或单独的美罗培南。联合治疗组和单药治疗组28天死亡率无差异。重症监护病房病程及住院时间,临床及微生物治疗反应,耐药菌出现,隔离艰难梭菌两组粪便中真菌定植情况相似。然而,在一个亚组的病人谁有感染由于假单胞菌物种,鲍曼不动物种,并且在登记多重耐药性革兰阴性菌,所述的初始抗生素适当性(84.2%对18.8%,P<0.001)和感染性有机体的微生物消灭(64.1%对29.4%,P= 0.05)是在组合组中统计学上高于比单一疗法组。
Beardsley等人还评估了教学医院重症监护病房(6)。这些调查人员发现,添加一个antipseudomonal氟喹诺酮类不增加头孢吡肟的累积易感性,piperacillin-tazobactam或meropenem相比单独使用这些代理(累积易感性的81年相比80年的83%到82%的氟喹诺酮类)。然而,在头孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦或美罗培南中添加阿米卡星可使革兰氏阴性菌的累积敏感性增加到96%。Trouillet等人也得出了类似的发现,他们指出,与其他组合相比,抗菌素的特定组合更有可能覆盖导致呼吸机相关肺炎的革兰氏阴性菌(31)。具体地说,碳青霉烯与氨基糖苷的组合最有可能提供适当的治疗。
Paul等人对7586例患者进行了64项临床研究的荟萃分析,比较了单一疗法和联合抗生素治疗败血症的革兰氏阴性菌(27)。这些研究人员发现,在医院死亡或无差异抗生素耐药性的发展。氨基糖苷类的除了与肾毒性的风险更大。然而,在他们的评论大多数研究使用氨基糖苷类多天给药抗生素治疗的整个持续时间,而不是已经用更少的肾毒性相关的每日一次给药(5)。此外,研究人员还发现,联合治疗在发热性中性粒细胞减少症方面没有优势(28)。在这两个荟萃分析研究的主要限制是它们通常具有感染潜在耐药菌少数患者,从而限制从组合的抗菌治疗任何潜在的好处。
最近的研究也试图评估氨基糖苷联合治疗对革兰氏阴性菌感染患者的潜在益处。两个大的观察性研究没有发现在单一疗法联合治疗的生存优势与β-lactam革兰氏阴性菌血症(12,23)。然而,Al-Hasan等人表明联合治疗,包括β-lactam和氟喹诺酮类与生存优势在重症患者革兰氏阴性菌血症而不是病危患者革兰氏阴性菌血症(1)。Micek等人研究了305例铜绿假单胞菌血液感染,发现联合抗菌治疗比单一治疗更合适(25)。此外,与使用氟喹诺酮类药物相比,使用氨基糖苷类药物作为联合制剂更经常与最初的适当治疗相关。相似的结果也在患有铜绿假单胞菌菌血症,其中使用组合的抗微生物疗法作为经验性治疗用更好存活30天的相关相比,单一疗法经验(8)。
虽然在医学文献的研究结果是混合,有很强的建议,联合抗生素治疗可以改善患者的严重革兰氏阴性细菌感染的临床结果,如果联合用药用更合适的初始抗生素给药相关。当组合抗生素治疗方案被用作在急诊科设置(经验性治疗这一假设还由最近的临床研究显示重症败血症和感染性休克的临床结果改善的支持26)。临床医生面临的挑战是确定哪种联合方案在局部最有效。这需要当地的革兰氏阴性细菌敏感性数据,以确定是否添加氟喹诺酮类或氨基糖苷类将显著改善覆盖使用β-lactam或碳青霉烯单药治疗(6)。
我们的研究有几个重要的限制。首先,该研究的回顾性排除联合抗菌治疗和改善生存之间的因果关系的任何明确的评估。其次,这项研究是在一个单中心进行,结果可能并不适用于其他医院。事实上,一些研究表明,它评估,以确定最佳的经验性抗生素治疗方案(革兰氏阴性细菌的地方药敏模式是非常重要的1,6,12,25)。此外,革兰氏阴性菌的高度耐药菌株的局部存在可能需要经验使用替代组合方案,包括替加环素或粘菌素,以最大化适当的治疗(29)。第三,我们的研究仅限于我们医院常规使用的抗生素。因此,我们的研究没有提供关于其他氨基糖苷(阿米卡星和妥布霉素)以及它们如何影响适当治疗的信息。最后,在研究期间,几种具有革兰氏阴性活性的新抗生素(多瑞培南和替格环素)并没有被广泛使用。
我们研究的另一个重要限制是我们使用的适当的抗菌治疗的定义。这个定义是基于体外敏感性测试。目前尚不清楚,氨基糖苷类单一治疗应被认为是适当的治疗患者的细菌性败血症,尽管存在体外灵敏度。这是由于缺乏临床数据严重细菌感染等支持治疗,与一个排除可能是尿路感染(32)。类似地,缺乏临床数据支持使用在中性粒细胞减少的设定氨基糖苷类单一疗法的是该定义的另一个限制(28)。我们对适当的抗菌治疗的定义的另一个缺点是氨基糖苷类药物不能杀死细胞内的细菌沙门氏菌尽管存在体外磁化率(17)。然而,这个定义已经表明关联与患者的治疗效果在研究探讨各种感染(21)。
总之,我们的研究表明,使用联合抗生素治疗,特别是当氨基糖苷类作为结合剂,与患者有严重的败血症和感染性休克,由于革兰氏阴性菌血症更合适的初始治疗有关。这样看来合理的考虑针对革兰阴性菌危重病人患有严重败血症或脓毒性休克经验性抗生素联合治疗。这项建议将患者近期抗生素暴露或抗生素耐药性通常与严重败血症和感染性休克相关的革兰阴性菌中的局部存在最强。经验性抗生素治疗方案,包括针对革兰氏阴性细菌组合疗法的选择,应根据药敏的局部图案。
致谢
这项工作的部分资金由巴尼斯犹太医院基金会提供。
脚注
- 收到2009年9月28日。
- 返回修改2009年12月29日。
- 接受2010 2月6日。
↵▿发布时间提前打印2010 2月16日。
- 美国微生物学会