FVC可变性特发性肺纤维化患者及6分钟步行试验的测试来预测的作用进一步的变化
- 史蒂芬·d·内森,先进的肺部疾病和移植程序,Inova费尔法克斯医院,3300黑色Rd,瀑布教堂,弗吉尼亚州22042,美国。电子邮件:Steven.Nathan在}{inova.org
文摘
变化三个月变化FVC IPF患者在954年检查观测(n = 3966)从3级试验;并行三个月下降FVC和6随钻测量(n = 1321)观察预测进一步下滑FVC在随后3个月http://bit.ly/2GfBKW3
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疾病进展在特发性肺纤维化(IPF)是监控下降用力肺活量(FVC) (1]。绝对或相对下降%预测FVC≥10%与死亡率(2,3]。FVC衰落的措施被选为主要端点antifibrotic疗法的关键3期试验(4- - - - - -6]。尽管一致的趋势FVC IPF人口下降,疾病进展的速度是不可预知的和高度变量:FVC的显著变化观察到随着时间的推移,和之前的下降是一个可怜的预测未来的FVC下降(1,7,8]。在IPF新的试验,减少FVC下降幅度更小(∼70毫升)的患者正在接受一种试验性药物比安慰剂与背景antifibrotics武器过去的试验(130 - 210毫升)(9]。
考虑在审判端点可能提供额外的临床变量的能力来识别小FVC代表疾病进展的变化。的目标事后分析数据从IPF患者进入三期临床试验是检查FVC的可变性(mL)三个月期后续访问,使用6分钟步行距离(6随钻测量),探索结合临床措施是否能更准确地预测疾病进展比短期变化FVC孤单。
在提升患者随机接受安慰剂(研究016;NCT01366209004年和006年)和能力(研究;NCT00287716和NCT00287729),所有患者随机接受interferon-γ-1b或安慰剂gipf - 001 (NCT00047645)包括(4,5,10]。合格标准以前描述(4,5,10]。所有试验的数据包括评估第一个目标在一个更广泛的IPF人口。然而,只包含数据从提升和能力评估第二个目标因为6随钻测量没有捕捉到gipf - 001。
肺量测定法测试进行每三个月52 - 72周(4,5,10]。测试执行依照2005年美国胸科学会(ATS)手动提升和能力和1987年gipf ATS标准化- 001 (11,12]。Pre-bronchodilator FVC值中使用这种分析是:最好的努力(或最大可接受的努力如果最好的努力是不可用;从至少三个测量)提升,最高记录(从至少三个测量)的能力和价值报告的病例报告形式gipf - 001。
变化pre-bronchodilator FVC (mL)的个人计算和测量的区别在第一次和第二次访问每个三个月的时间间隔(如。基线月3月3月6)。进一步改变FVC的概率在最初三个月相对衰落(衰减2%)计算后续3个月的时间间隔。6随钻测量验证这些小的角色相对变化(2%)的精神性在FVC评估数据和能力提升。并行三个月改变6随钻测量是归类为减少(≤−初始值的5%),稳定(>−5% < 5%)或改善(≥5%)。进一步改变FVC的概率在随后的3个月后最初的三个月相对衰落在FVC讲初始相对衰落FVC和并发6随钻测量的变化。相对变化的概率≤−10% FVC超过6个月估计通过识别初始和后续三个月变化的组合类别显示患者≤−10%的总变化。只有初始间隔FVC和连续3个月的间隔被认为的下降。FVC 6 2%和5%变化的衰减随钻测量选择产生足够数量的事件进行分析并探讨变化是否小于通常认可的最小临床重要差异,认为在一起时,可以提供洞察疾病进展。
共有954名患者进行分析。在提升和产能,624名患者接受了安慰剂(4,5]。gipf - 001年,168名患者接受了安慰剂,162收到interferon-γ-1b。在基线,意味着%预测FVC和%预测一氧化碳扩散能力(DLCO在gipf - 001)低于在提升和能力(FVC, 64%与72%;DLCO,37%的与46%)。更多的患者补充氧气使用在基线gipf比提升和能力(36% - 001与24%)。
在3966年观察,41.3%的3个月变化FVC (mL)稳定或提高(≥0毫升),和58.7%的下降(< 0毫升)。近50%的3个月的间隔显示改变≥100毫升(减少或增加)。符合出版发现长时间间隔,FVC相对下降超过3个月的预测因素进一步下降在随后的3个月(7,8]。
3个月相对衰落的假说FVC (mL)伴随着并发降低6随钻测量可以预测患者是否会有一个总相对衰落FVC≥10%超过6个月了(表1)。6的变化随钻测量并发小初始相对衰落在FVC超过3个月(< 0%≥−2%)没有预测FVC的随后的相对衰落。然而,更大的最初三个月相对下降更有可能导致总相对衰落FVC超过6个月的≥10%(改变,≤−10%)当伴随着并发降低6随钻测量。总共6个月的概率相对变化的FVC≤−10%大约翻了一番FVC每递减在最初的3个月相对变化2%患者的最初三个月减少(≤−5%)。例如,总共6个月的可能性相对变化的FVC≤−10%在最初的3个月患者更大的相对变化在FVC的<−6%≥−8%比与初始变化<−4%≥−6% (32.8%与17.3%)。
证明了我们的分析,额外的措施疾病进展可以验证FVC临床上有意义的和小的下降,因此,丰富的IPF患者数量满足临床试验端点。6随钻测量独立预测IPF患者死亡率和有用的出现在音乐会和FVC下降(13]。重要的是要认识到,其他的可变性来源FVC测量应考虑在临床实践和设计试验时FVC作为一个端点。以最优的质量控制,呼吸量测定法设备应±2.5%的精度14]。耐心工作,测试性能,测试结果的选择,数量的测量,疾病状态和共病的变化条件下,如呼吸道感染、影响肺量测定法测试结果在访问(14]。老年性FVC下降(∼30至35毫升每年在60 - 80岁的健康成年人,而不到FVC下降由于IPF进展,可能会影响测量的变化(15]。呼吸困难的改变或增加补充氧气使用也可能辨别是否FVC代表疾病进展将小幅下滑。
这事后分析也有一些局限性。只有病人安慰剂的检查而不是那些接受antifibrotics FVC-6MWD分析。FVC和6随钻测量的变化是否会互补IPF患者接受antifibrotics因此不确定。年龄和并发症,影响肺功能,没有评估。临床试验数据可能不反映现实世界的经验。重要的是,观察3个月FVC的变化可能反映visit-to-visit可变性,疾病进展或两者兼而有之。FVC重复测量在同一主题之间的关系被认为是没有明确的分析;然而,这种潜在的相关性应该影响变化计算(即。降低了变异性)而不是积极的膨胀。由于缺乏独立的在所有的观察,没有计算精度估计。在某些情况下,估计是基于一个相对少量的观测(< 40)由于观察到初始FVC和6随钻测量的组合变化。因此,这些结果进行解释时应特别谨慎,在理想情况下在另一个人口调查。
总之,这种分析每隔三个月检查FVC可变性在大型特征明显的IPF患者。并发FVC (mL)及3个月变化分析6随钻测量可能允许≥10%的预测相对衰落FVC超过6个月,特别是当FVC和6随钻测量都降低了。这种分析可以通知临床实践和设计新的端点IPF的临床试验。
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确认
我们感谢参与研究的病人和他们的家庭。支持第三方编写援助,由便雅悯Ricca健康的交互,Inc . f .罗氏公司提供的有限公司。
脚注
合格的研究人员可以请求访问单个患者的立场数据通过临床研究数据请求平台(www.clinicalstudydatarequest.com)。进一步的细节在罗氏的标准合格的研究是可用的https://clinicalstudydatarequest.com/Study-Sponsors/Study-Sponsors-Roche.aspx更多细节在罗氏全球政策的临床研究信息的共享以及如何请求访问相关的临床研究文献可以发现www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm
美国南达科他州的利益冲突:内森提升研究指导委员会成员;曾在一个科学顾问委员会和收到InterMune研究经费(罗氏公司的全资子公司);获得研究经费和担任顾问勃林格殷格翰的发言,基列和罗氏/基因泰克和罗氏的扬声器局/基因泰克和勃林格殷格翰的发言;他的机构已经收到勃林格殷格翰集团研究经费和罗氏/基因泰克。
利益冲突:Genentech公司的m·杨是一个员工。
利益冲突:电子艺界Morgenthien基因泰克公司的员工,公司。
利益冲突:J.L. Stauffer基因泰克公司的员工,公司。
支持声明:f .罗氏公司有限公司和Genentech公司提供资金和支持这项工作。gipf - 001试验最初是由InterMune赞助。提升和能力是由f .罗氏公司有限公司融资信息本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年的11月5日。
- 接受2020年1月18日。
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