摘要
尽管DNA甲基化在特发性肺纤维化(IPF)的发病机制中已被认识到,但其确切机制尚未完全阐明。在本文中,我们证明了IPF患者和博莱霉素(BLM)诱导肺纤维化后小鼠的肺以肌成纤维细胞中DNA甲基化改变和甲基- cpg结合结构域2 (MBD2)的过表达为特征,后者是一种负责解释DNA甲基化编码信息的阅读器。具体来说,消耗Mbd2在成纤维细胞或肌成纤维细胞中保护小鼠免受blm诱导的肺纤维化,同时显著减少成纤维细胞分化。在机制上,TGF-β1诱导转化生长因子-β受体I (TβRI)、Smad3和Mbd2和红系分化调节因子1 (Erdr1)之间形成正反馈调控环路。TGF-β1诱导成纤维细胞以TβRI/Smad3依赖的方式进行整体DNA高甲基化和Mbd2过表达,并且Mbd2选择性地结合到甲基化的CpG DNA内Erdr1通过增强TGF-β/Smads信号通路,促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化,加重肺纤维化。因此,提高Erdr1表达显著逆转已建立的肺纤维化。总的来说,我们的数据支持旨在沉默Mbd2或增加Erdr1的策略可能是临床环境中预防和治疗肺纤维化的可行治疗方法。
脚注
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- 收到了2020年10月1日。
- 接受2021年12月9日。
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