当COVID19流行第一次出现在2019年12月,疾病的病理生理的基础在很大程度上是未知的。来自世界各地的科学家、医生和政府机构采用的是“全体甲板上”的希望识别潜在疗法治疗以及了解疾病的病理生理学(1]。目前,4800多个临床试验上市clinicaltrails.gov已执行或提出在世界各地,许多与主题来自截然不同的民族和种族背景,以及不同的标准治疗策略(2]。尽管这一努力,除了单克隆抗体,很少COVID-19疗法已成为有效的治疗方法;疫苗是最好的方法来控制和减轻大流行3]。
尽管缺乏治疗成功,我们获得了前所未有的了解疾病的进展(4]。大量的临床和生物数据发表的大流行,一些最一致的和令人兴奋的结果来自病人血清样本的代谢组学分析(5]。代谢组学,一个快速发展的研究领域,存在于组织或体液代谢物是全面分析,加深了我们对多个疾病的病理学的理解,确定预测生物标志物,并强调了潜在的新的治疗策略。在2020年和2021年,一些代谢组学论文关注COVID-19已经出版。最早的报告确定为处理脂质代谢途径的变化,氨基酸,碳水化合物COVID-19重症患者。最近的研究已开始将代谢组学变化与症状代表特定的器官系统故障——例如,急性谵妄和post-recovery心理健康问题的神经系统和消化系统的中断6,7]。犬尿氨酸通路的失调中最一致的研究结果报道众多,独立研究(5]。潜在的意义是许多代谢组学异常COVID-19类似发现在脓毒症和急性呼吸衰竭,表明公共机制导致急性生物能量学危机8,9]。
沿着这些线路,代谢组学分析揭示了新的COVID-19 stage-specific特性由贾等。深入报道,设计良好的代谢组学分析证实COVID-19患者(10]。发现患者分为轻度(n = 63),严重,复苏组和独立验证在第二组与一个额外的90名患者和41未受感染的控制。研究人员利用广谱,半定量质谱分析以及有针对性的质谱分析。作者发现一致的中断,葡萄糖代谢失调的柠檬酸和尿素周期确定为潜在的治疗目标(图1一个)。这些代谢组学变化与代谢组学的研究在其他上下文一致并指向一个潜在的生物能量学COVID-19危机作为一个关键致病的特点(5]。
此外,作者能够关联IL-1β变化,TNF-α和il - 6与代谢组学概要文件。毫不奇怪,这三个细胞因子与疾病严重程度增加。虽然在复苏水平下降了,他们持续升高相对于未受控制的病人。重要的是,细胞因子水平与柠檬酸cycle-related代谢物呈正相关,包括天冬氨酸、肌酸酐,苹果酸,2-oxoglutarate。也有与精氨酸正相关,尿酸循环的重要组成部分,它可以转化为鸟氨酸和一氧化氮和瓜氨酸。作者提出,减少精氨酸和鸟氨酸增加表明精氨酸代谢掉通过精氨酸酶和尿素循环而不是一氧化氮循环。尽管如此,由于一氧化氮能减少病毒RNA生产影响的蛋白质和其主要目标血管紧张素转换酶2 (ACE2),临床试验的治疗气COVID-19正在进行中(11]。
贾和同事的代谢组学发现,类似的研究在脓毒症和急性呼吸衰竭(ARF) [9,12- - - - - -15线粒体功能障碍),指出一个关键的角色的司机COVID-19结果(16]。在这种情况下,大量的线粒体DNA有关分子模式(mtDNA抑制)——一个类别的潮湿,促进免疫和非免疫细胞分泌细胞因子(17,18]-等离子体的COVID-19病人入住ICU的早期预测,需要插管,死亡率COVID-19 [19]。实验研究已经确定了多个通路的SARS-CoV-2引起线粒体功能障碍导致的病理生理的影响COVID-19 (图1 b)。例如,SARS-CoV-2损害氧化代谢,促进糖酵解过渡从COVID-19患者外周血单核细胞表型20.]。这种效应可能是由ACE2,广泛被称为受体介导SARS-CoV-2进入细胞,这被认为直接改变线粒体功能导致ATP生产和激活降低NADPH氧化酶(NOX) 421,22]。增加活性氧生成与NOX4激活能产生多种有害事件,包括破坏线粒体基因组导致其断裂为促炎mtDNA抑制(23,24)以及激活PARP1造成NAD +损耗和服务员降低干扰素生产,增强病毒复制,减少mitophagy [25]。随着ACE2,蛋白质编码由SARS-CoV-2也可能扰乱线粒体功能。这里,研究开放阅读框架ORF-9b, ORF-8a, ORF-7a SARS表明这些蛋白质本土化线粒体。ORF9b可以灭活视黄acid-inducible基因I-mitochondrial抗病毒信号蛋白(RIG1-MAVS)端依赖干扰素信号通路通过扰乱K63-linked polyubiquitination核因子κB (NF-κB)基本调制器(NEMO) [26]。ORF-7a ORF-8a促进病毒复制,而ORF-8a可以激活caspase-3介导细胞凋亡(22,27]。病毒的释放促炎细胞因子和mtDNA抑制诱导hyper-inflammatory响应(22,24,27- - - - - -29日]。确定这些生物能量学代谢组变化与线粒体功能障碍如何项目新疗法,旨在将代谢组学概要文件返回体内平衡。
更惊奇的发现之一是控制对象和最大数量的代谢组学差异Covid-19复苏组的患者,与98年报告的240种代谢物明显不同。这一发现可能会特别意义的所谓的“长COVID”,而长期的减少有一定的相似之处生活质量(QOL)指出在其他形式的严重疾病的幸存者(30.,31日]。据估计,50%的病人承认ICU机械通气需要继续开发post-intensive保健综合症,和高达80%的重要疾病的幸存者重新养老院、康复中心或ICU在两年之后他们最初的疾病。一半的幸存者遭受长期的认知能力下降。ICU中的每个额外的一天可以导致肌肉11%的损失甚至两年后随访。很多患者从来没有回到工作,卫生保健系统和社会将会处理这些问题多年流行后减弱。了解代谢组学与生命质量变化的结果可能会确定治疗策略来提高长期生活COVID19幸存者。
最后本研究的优势,许多代谢物鉴定可以预测病人的结果,验证了在独立的队列,并强烈的重叠与其他研究。大荟萃分析和预测建模分离发现和验证组可以提供有价值的生物标志物,不仅对预测SARS-CoV-2感染,但也可能确定急性和慢性的结果在脓毒症和ARF显示与COVID-19通路共同之处。
在这个报告中仍有一定的局限性。作者也指出,他们的军团没有年龄因为严重的病例主要是中老年人。更大的群组研究中会进一步对这些结果的信心。
考虑到一致的代谢紊乱在多个研究,以及大量的重叠与代谢组学败血症和ARF的变化,这些结果表明,代谢生物标记应定期监测确定COVID-19时间变化的演变。未来疗法可能会考虑如何有针对性的营养干预措施可能将代谢组学概要文件返回体内平衡(32]。例如,贾等。建议进一步调查是否I型干扰素调节的尿素循环感染上皮细胞的代谢途径和COVID-19感染是否开关葡萄糖代谢的尿素循环通过减少一氧化氮产量,从而保护病毒复制。其他疗法这一目标犬尿氨酸通路和NAD + / NADH比率可能减轻生物能量学危机和NAD-regulated免疫反应(8,25]。最后,策略抑制线粒体氧化压力或修复氧化mtDNA损伤也有可能成为治疗策略的指导下有针对性的代谢组学检测(23,33,34]。
作者的贡献作者:所有参与写作和编辑这个手稿,并批准最后的手稿。
支持声明:支持由美国国立卫生研究院提供:5 kl2tr003097 NR01933801A1, UL1TR003096, R01HL11361406A1 R01GM127823。国家心脏、肺和血液研究所;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100000050;格兰特:R01HL11361406A1;国家护理研究所;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100000056;格兰特:NR01933801A1;国家医学转化中心;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100006108;格兰特:5 kl2tr003097 UL1TR003096; National Institute of General Medical Sciences; DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100000057; Grant: R01GM127823.
脚注
利益冲突:艾米丽·m·Hartsell声明支持目前的美国国立卫生研究院的手稿。
利益冲突:马克·吉莱斯皮申报国家卫生研究院的支持目前的手稿。
利益冲突:雷蒙德·j·兰利申报国家卫生研究院的支持目前的手稿。
- 收到了2020年10月2日。
- 接受2021年10月9日。
- 版权©2021年作者。
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