摘要
单克隆抗体治疗与COVID-19肺移植(LTx)后生存率的提高有关。在这133例COVID-19患者接受LTx治疗后,年龄是生存的负独立预测因子。https://bit.ly/3kx5CBw
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由于频繁的医疗合并症和免疫抑制的存在,移植受者面临2019冠状病毒病(COVID-19)预后不良的风险。观察性队列研究表明,与其他实体器官移植接受者相比,COVID-19肺移植(LTx)患者的死亡率可能更高。在美国2020年初的一项回顾性分析中,78%的感染移植患者住院,19%的患者在28天内死亡[1].最近,移植病人的死亡率和住院率均有所下降[2]而死亡率的降低与接种疫苗有关[3.].
正在开发或重新利用各种预防和治疗方法来对抗COVID-19。抗尖刺单克隆抗体(mABs)结合并中和感染患者体内的SARS-CoV-2,因此是一种新型抗病毒药物,可有效预防住院和死亡[4].在移植患者的回顾性病例系列中,mAB治疗后的住院率和死亡率较低[5].2021年,欧洲医疗机构批准使用两种单克隆抗体作为COVID-19高危患者的早期治疗[6,其中只有casirivimab-imdevimab在德国有售。
本研究的目的是描述单抗治疗与COVID-19 LTx患者疾病结局的关系。在德国两个最大的肺移植中心(汉诺威和慕尼黑)对2020年1月1日至2021年12月31日随访期间所有SARS-CoV-2 PCR阳性患者进行了回顾性分析。记录COVID-19后的随访至少14天或直到死亡,以先发生者为准。记录了早期使用单抗治疗新冠肺炎的情况。暴露前或暴露后使用单抗的患者不包括在内。
在德国肺研究中心(DZL)的回顾性研究中,患者签署了匿名数据分析的知情同意书(ICF)。使用DZL-ICF进行回顾性分析由伦理委员会投票决定(编号2923-2015)。
根据世卫组织量表对COVID-19严重程度进行评分[7]并记录感染后随访的最高阶段。简而言之,轻度疾病被定义为没有肺炎或呼吸衰竭迹象的体质症状。中度有肺炎征象,无呼吸衰竭(血氧饱和度(年代阿宝2)≥94%,不使用氧气)。严重疾病定义为呼吸频率≥30次·min−1,年代阿宝2<94%,使用氧气或肺显像不透明>50%。危重症定义为需要机械呼吸支持的呼吸衰竭、感染性休克或多器官衰竭。与COVID-19相关的死亡定义为因COVID-19住院期间死亡而未出院。
慢性同种异体肺移植功能障碍(CLAD)是根据最近建立的标准来定义的[8].
根据国家标准,Casirivimab-imdevimab分别作为600 mg单剂量输注(或住院患者各4000mg)使用[9].在接种疫苗的个体中,建议在使用前检测抗刺突蛋白抗体,但不是强制性的。
单克隆分配筛选评分(MASS)此前已在美国发表,用于根据紧急使用授权(EUA)对患者进行分层[10].根据EUA标准(年龄≥65岁(2分),体重指数≥35 kg m),将该评分用于预测重症COVID-19−2(2)、糖尿病(2)、慢性肾脏疾病(3)、≥55岁患者的心血管疾病(2)、≥55岁患者的慢性呼吸道疾病(3)、≥55岁患者的高血压(1)、免疫功能低下状态(4)。在本研究中,肾小球滤过率为30 mL min−1每1.73米2和是否存在包壳蛋白分别用于定义慢性肾脏和呼吸系统疾病。心血管疾病、高血压和呼吸系统疾病的评分与患者年龄无关。除地尔硫卓、β-阻滞剂或利尿剂单药治疗外,高血压的诊断基于日常抗高血压药物的使用。
度量变量用中位数和四分位范围表示。对连续变量采用Mann-Whitney检验,对分类变量采用卡方检验,进行单因素分析。以covid -19相关死亡为因变量进行二元logistic回归分析。将组间单因素分析确定的变量纳入显著性水平设置为≤0.10。
在研究期间,两个中心对1631名LTx接受者进行了随访。其中133人(8.2%)感染了SARS-CoV-2,中位随访时间为71天(37-345天)。6例(5%)保持无症状,45例(34%)发展为轻度疾病,26例(19%)发展为中度疾病。重症25例(19%),危重症32例(24%)。33例患者(25%)在COVID-19后27天(15-51天)中位死亡。30例死亡(22%)被判定与covid -19有关。3例患者在COVID-19出院后107、123和227天死亡,与COVID-19无关。其中2例已存在包壳性脊髓灰质炎,第三例发展为包壳性脊髓灰质炎新创COVID-19之后。在这三例病例中,不能排除感染引发衣原体包壳蛋白的发病或进展,但临床病程和影像学结果与covid -19后病情不一致。
44例患者(33%)在症状出现后接受casirivimab-imdevimab治疗,中位潜伏期为3天(四分位数范围1-5天,0-16天)。门诊单抗患者18例(41%);这些患者均未出现严重或危重疾病。4例患者在单抗治疗后因非肺部原因(腹泻、肾功能恶化、心律失常、假血小板减少)住院。在26例接受单抗治疗的住院患者中,17例病情轻至中度,9例(35%)病情严重和危重。在症状出现后5天内输注单抗的31例患者中,只有1例患者(3%)在单抗治疗后出现严重疾病。在89例无单抗的患者中,47例(53%)的治疗最大疾病严重程度为严重或危重。在单抗输注前已知血清学的疫苗接种患者(n=30)中,24例(80%)SARS-CoV-2 spike-IgG抗体水平极低(<30结合抗体IU·mL)−1).
表1演示了患者的特征以及幸存者和非幸存者的比较。单抗抗体的使用与COVID-19后的生存独立相关,而较高的年龄与COVID-19相关的死亡相关。
我们的研究结果证实了单克隆抗体在严重COVID-19高危人群中的益处的报道和随机对照试验。在欧洲医疗机构评估报告中纳入的5607例患者中,只有0.7%的患者出现免疫抑制,器官移植后的患者未被报告[6].据我们所知,我们的系列是使用单克隆抗体治疗COVID-19的LTx患者的最大系列。
预防治疗是移植医学的主要管理原则,早期治疗在医学上已得到很好的确立[11].在这个回顾性系列中,早期单克隆抗体治疗与改善预后相关,与其他社区获得性呼吸道病毒LTx后的研究相似[12].
在我们的系列研究中,年龄是LTx人群中严重/危重型COVID-19和死亡的最重要危险因素,而与其他研究相比,其他EUA标准和MASS与阴性结果没有独立关联。
在LTx患者中,接种疫苗仍然是预防COVID-19的最佳方法。与未接种LTx的患者相比,未接种疫苗的患者与covid - 19相关的死亡率分别从29%降低到完全接种疫苗和增强疫苗的患者的18%和12%。英国一项对143名完全接种疫苗的移植受者的回顾性队列分析证实了这一效应[3.].
本研究的局限性仍然是患者数量少,且采用回顾性设计。大多数患者是在SARS-CoV-2的delta变体占优势的时代接受治疗的,单克隆抗体的疗效不能转移到其他变体。此外,大多数接受单克隆抗体的患者都接种了疫苗,单克隆抗体在这一人群中的作用没有很好的记录。此外,在我们的队列中,单抗治疗后改善重症/危重型COVID-19管理的作用很难评估,因为数量较少。
早期抗病毒治疗将随着新变种SARS-CoV-2的发展而改变,因为一些单克隆抗体无法中和病毒变种,如omicron,并且可能发生耐药性。新一代单克隆抗体[13],新化合物[14]和改变用途的药物[15]是预防高危人群死亡和住院所必需的。
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确认
约翰·雷诺兹,杜克大学,美国北卡罗来纳州达勒姆;Christian Karagiannnids, Lungenklinik Köln-Merheim,德国科隆。
脚注
数据可用性:匿名参与者数据将在发表后根据相关作者的要求提供。提案将由研究人员和合作者根据科学价值进行审查和批准。
作者贡献:J. Gottlieb, T. Welte和N. Kneidinger构思并设计了这项研究。J. Gottlieb和N. Kneidinger对变量集的讨论和研究的设计做出了贡献。J. Gottlieb和N. Kneidinger进行了统计分析。所有的作者都对手稿的初稿做出了贡献。所有作者都为研究的实施和数据收集做出了贡献。所有作者都严格审查并批准了最终版本。
利益冲突:J. Gottlieb在研究期间报告了德国肺研究中心(DZL)的资助;Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)和Breath Therapeutics的资助;来自诺华的个人费用,在提交的工作之外。M. Kolditz报告来自柏林化学、勃林格、MSD、阿斯利康、Biotest、诺华、辉瑞、GSK和吉利德的个人费用,在提交的工作之外。N. Kneidinger报告来自勃林格殷格翰,阿斯利康,默沙东,Actelion,诺华,罗氏,杨森,赛诺菲,daii - sankyo和Zambon的个人费用,在提交的工作之外。T. Welte在研究期间报告了德国肺研究中心(DZL)的资助;来自德国研究与教育部和阿斯利康的资助;阿斯利康(AstraZeneca)、罗氏(Roche)和葛兰素史克(GSK)在提交工作之外的个人费用。盖德没有什么可透露的。
- 收到了2022年1月18日。
- 接受2022年4月26日。
- 版权所有©作者2022。
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