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积极的遗传相关性COVID-19和IPF interferon-mediated先天免疫应对感染和慢性疾病而负相关信号对药物针对突出的影响https://bit.ly/37MMxZa
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冠状病毒疾病2019 (COVID-19)是一种传染性疾病可能导致长期的呼吸道症状,导致全世界400万人死亡。特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性间质性肺病(ILD)的特点是一个异常响应肺泡损伤导致进步的肺部疤痕。个人ILD的死亡风险更高COVID-19 [1]。
大型全基因组关联研究(GWAS)已经确定了多个相关的遗传信号严重COVID-19 [2内),包括一个信号DPP9基因也与IPF发病风险增加(3]。GWAS已经确定了20全基因组协会与IPF风险的重要信号4,5)最大的遗传风险因素是常见的一种变体位于启动子区域MUC5B(rs35705950,比值比> 4)。以前的分析显示IPF是一个因果的危险因素严重COVID-19但指出rs35705950的影响是相反的方向(即。与IPF的风险增加相关的等位基因是保护严重COVID-19) [6]。
我们旨在进一步探索共享遗传结构和识别小说共享基因位点之间的两种疾病,使用新的扩大GWAS IPF和COVID-19风险。
我们使用最大的IPF GWAS风险,由欧洲从五个人研究无关的5]。例从中心选择在美国,英国和西班牙,诊断使用美国胸腔学会和欧洲呼吸学会指南。188bet官网地址这个数据是可用的访问https://github.com/genomicsITER/PFgenetics。
COVID-19,汇总统计数据版本6的COVID-19主机遗传学倡议(HGI_v6,可供访问www.COVID19hg.org/results/r6/)使用。这种分析认为四个不同COVID-19表型根据疾病的严重程度和所使用的控制:A2:非常严重呼吸道COVID-19确认与人口;B1:住院COVID-19与不住院COVID-19;B2:住院COVID-19与人口;和C2: COVID-19与人口。COVID-19表型A2, B1和B2捕捉COVID-19易感性和严重程度,而表型C2捕获只有COVID-19感染的易感性。
使用LD得分回归(7IPF),我们计算了全基因组遗传相关性和四COVID-19表型。有显著弱阳性全基因组相关性IPF和COVID-19严重性表型(A2: r2= 0.274,p = 0.0045;B1: r2= 0.279,p = 0.0093;和B2: r2= 0.261,p = 0.0005),但不是COVID-19感染(C2: r2= 0.066,p = 0.433)。
我们调查了20之前报道IPF遗传协会信号(4,5关联的四个COVID-19 GWAS),和26变异达到全基因组意义的GWAS COVID-19测试与IPF(代理变量,r2> 0.8在欧洲人口进行调查,如果相关的变体是不包括)。在遗传位点表现出协会与特征(Bonferroni调整了多个测试),我们调查是否同样的因果变异开车IPF和COVID-19协会使用coloc [8]。后验概率> 80%的地区有一个共享的因果变异(假设为每个特征在该地区一个因果变异,变异已经测量)被认为colocalised。四个基因协会信号显示一个共享的证据之间的因果变异IPF和至少一个COVID-19表型(后验概率> 80%),即在7 q22.1位点,近了MUC5B附近的ATP11A和附近的DPP9(表1)。7 q22.1轨迹与COVID-19此前还没有报道。三个额外的IPF基因信号(17 q21.31,DSP和DEPTOR)显示COVID-19但没有colocalise有一定的联系,建议有不同的两者之间的因果变异特征在这些位点。视觉检查17 q21.31轨迹显示扩展连锁不平衡(由于一个大反转)的存在意义colocalisation分析无法确定是否有共享或不同的因果变异。
的四个基因位点之间共享IPF和至少一个COVID-19表型,我们调查是否共享遗传信号与肺组织(GTEx_lung[基因表达有关9),n = 515)和全血(eQTLGen [10684年),n = 31)。变异的地方遇到一个错误发现率为5%,使用coloc colocalisation分析,被认为是与基因表达如果共享因果变量的后验概率大于80%。三四个共享信号colocalised与最近的单基因的表达在血液或肺(MUC5B,ATP11A和DPP9)(表1)。IPF和COVID-19风险增加的等位基因在7 colocalised q22.1信号的表达下降ZKSCAN1和TRIM4的血液。
最后,我们执行phenome-wide协会的一项研究(PheWAS)来确定如果重叠基因信号之前报道了协会与其他特征(p < 10−5)使用公开可用的资源(PhenoScanner_v2 GWAS目录和开放的目标)。Colocalisation分析来确定同一因果变异开车特征。7号染色体上发出的信号是与血液性状和附近的信号ATP11A与血液有关特征和糖化血红蛋白(平均血糖水平,用于诊断糖尿病)(表1)。IPF和糖化血红蛋白信号没有colocalise;然而,糖尿病的一个危险因素COVID-19 [11),我们进一步研究了对基因表达的影响在所有GTEx组织这个信号。等位基因(rs423117_T Hb1AC GWAS)的前哨变体与Hb1AC水平高,增加有关ATP11A表达式在肝脏和减少表达式在培养的成纤维细胞,但没有联系ATP11A表达式的血液。
总之,遗传协会附近的信号MUC5B,DPP9和ATP11A此前据报道COVID-19严重性和IPF风险;我们首次展示,这些信号可能是由于相同的底层因果变异。此外,我们7点显示信号q22.1与IPF还显示了一个小说协会COVID-19和蕴涵TRIM4和ZKSCAN1。
尽管积极的全基因组遗传相关性IPF风险和COVID-19严重性表型(A2, B1和B2),我们表明,两个的四个信号(在共享MUC5B和ATP11A)相反的方向对两种疾病的风险的影响。等位基因与IPF和增加的风险增加有关ATP11A表达式的血液(rs9577395_C)严重COVID-19风险的降低有关。的脂质flippase ATP11A已建议在先天免疫反应,有一个重要的作用,这种蛋白质的消耗一直与人类细胞增加炎症反应(12]。因此,增加的表达ATP11A可能会导致更好的COVID-19成果由衰减慢性炎症后最初的感染。我们PheWAS突出显示一个潜在的在这个轨迹与糖化血红蛋白与糖尿病风险通过ATP11A表达式,虽然影响组织的依赖。IPF风险等位基因MUC5B可能有保护作用在患者气道防御COVID-19 [6]。这些发现相反的基因和组织影响可能突出重要差异发展的长期慢性疾病和感染,这可能会影响在考虑新的药物靶点。
7 q22.1 rs2897075_T等位基因,与IPF和COVID-19风险增加有关,与下降TRIM4和ZKSCAN1表达式。TRIM4是一个重要的监管机构的病毒诱导干扰素诱导途径和蛋白质组学研究发现显著之间的邻接SARS-CoV-2 M蛋白和TRIM413]。病毒侵染诱导的36例肺泡上皮细胞被认为是一个触发器IPF的发展(14),这表明interferon-mediated先天免疫反应可能是中央慢性肺部疾病的风险和更糟的结果由于SARS-CoV-2感染。我们还表明,IPF COVID-19-risk变体DPP9与降低DPP9表达式。这丝氨酸dipeptidyl肽酶抑制inflammasome激活(15),相关抗原呈现(16),有一个重要的角色在免疫反应。进一步功能研究需要更好地了解这些基因的特定角色在IPF的发展和应对COVID-19感染。
位点之前涉及的IPF GWAS有关端粒功能障碍(叔,,TERC,RTEL1和有丝分裂纺锤体组装KIF15,MAD1L1, SPDL1,KNL1)COVID-19不相关。
colocalisation分析假设一个单一的测量因果变异。虽然条件分析没有发现多个独立协会信号区域研究的证据,我们不能保证所有的因果变异都是测量。此外,我们利用全血及肺组织基因表达,所以我们不能排除特异性效应。限制我们的分析所使用的人群。鉴于为感染GWAS[选择控制困难17),我们使用所有的HGI COVID-19 GWAS负责,后者使用四个不同COVID-19表型。我们发现的遗传相关性结果几乎相同的三个COVID-19严重性表型(A2, B1和B2)。这表明colocalisation结果的变化可能是由于权力的变化结果不同的样本大小和机会COVID-19 GWAS的误分类。其次,分析我们的力量最大化利用最大的IPF GWAS和COVID-19可用。IPF GWAS只包括欧洲人;然而,COVID-19 GWAS作为执行multi-ancestry分析个人被从欧洲人口的多数。进一步分析了非欧洲人口可以帮助识别其他重叠ancestry-specific效果。
总之,使用最大的IPF和COVID-19 GWAS迄今为止,我们显示有一个积极的全基因组遗传相关性IPF和严重COVID-19风险。然而,一些IPF-related途径可能有相反的(例如MUC5B和ATP11A通路)影响严重COVID-19风险。
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脚注
利益冲突:r·艾伦是一个行动肺纤维化迈克·布雷研究员和胸收到注册费出席英国社会从英国胸协会2021年冬季会议,在提交工作。R.G.詹金斯是肺纤维化的受托人的行动和报告个人费用从阿斯利康,生原体,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝公司,基耶西,Daewoong,加拉帕戈斯群岛,Galecto,葛兰素史克,Heptares, NuMedii, PatientMPower,顺从,Promedior, Redx,决议疗法,罗氏,Veracyte Vicore。L.V.北斗七星报告研究经费从葛兰素史克和猎户座,基因泰克和阿斯利康的科研合作,加拉帕戈斯群岛和咨询,外部的提交工作;的副主编欧洲呼吸杂志。所有其他作者没有披露。
支持声明:这项研究是部分支持的国家卫生研究所(NIHR)莱斯特生物医学研究中心;作者的观点是(s)和不一定的国民医疗服务制度(NHS), NIHR或卫生部。本研究使用了幽灵莱斯特大学高性能计算设施。b . Guillen-Guio支持威康信托基金会授予221680 / Z / 20 / Z。对开放存取的目的,作者由公共版权CC许188滚球软件可适用于任何作者接受手稿版本产生的提交。L.M. Kraven支持医学研究委员会和葛兰素史克(影响iCASE博士奖学金(先生/ N013913/1))。L.V.北斗七星持有葛兰素史克/英国肺脏基金会主席在呼吸研究支持(C17-1)和医学研究委员会(研究格兰特先生/ V00235X / 1)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年12月10日。
- 接受2022年4月7日。
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