摘要
在1007例严重哮喘患者队列中,高F伊诺与慢性鼻窦炎/息肉、哮喘发作较晚、肺功能和哮喘控制差、生活质量低、频繁发作和需要维持OCS有关。# GANregistryhttps://bit.ly/3sNrtIQ
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呼出的一氧化氮(F伊诺)是2型哮喘的生物标志物,反映了与免疫途径相关的局部肺部炎症程度,包括白细胞介素(IL)-13 [1].在临床实践中,F伊诺是吸入皮质类固醇(ICS)反应性的可靠标志[2]以及生物疗法的疗效,如针对IL-4/IL-13途径的治疗[3.,4],以及在严重哮喘中检测类固醇不粘附或耐药[2].德国哮喘网(GAN)的重度哮喘前瞻性登记纳入重度哮喘患者,以深入评估表型、潜在机制和治疗策略;GAN已获得相关伦理委员会的批准,所有纳入的患者均已签署知情同意书[5].先前的研究F伊诺其中一种包括任何严重程度的哮喘患者[6]或没有涉及大型队列的综合分析[7].因此,我们使用GAN的横断面数据来确定的相关性F伊诺根据流行病学、实验室、临床、肺功能或生活质量参数,在精心挑选的严重哮喘队列中进行口服皮质类固醇(OCS)维持治疗,以更好地描述重度哮喘亚型的高F伊诺值。
在数据采集时(2019年10月),GAN包括1689例由欧洲呼吸学会/美国胸科学会定义的严重哮喘患者[188bet官网地址1],来自多个三级转诊中心,主要在德国,但也在斯洛文尼亚、奥地利和克罗地亚[5].F伊诺根据制造商的说明,使用任何可用的设备进行测量[8].患者纳入分析,如果aF伊诺只有在缺少必要数据时,才可进行测量并排除。符合德国及国际准则[1,9],F伊诺≥25 ppb被认为升高;急性加重被定义为需要OCS≥3天、OCS剂量加倍或住院;并建立肺功能参数和加重频率的阈值。哮喘控制问卷-5 (ACQ-5)评分<1.5,或哮喘控制测试(ACT)评分≥20,哮喘生活质量较好,迷你哮喘生活质量问卷(mAQLQ)评分≥5.4 [1,9].低氧血症定义为血液中氧的分压(PO2) <72 mmHg,体重指数(BMI)≥30 kg·m为肥胖−2.总IgE截止值符合德国抗IgE治疗标准75 U·mL−1[9].通过要求完成患者评估的在线表格,解决了信息偏见。该研究获得了维也纳医科大学伦理委员会(EK 1849/2019)的批准,并根据当地要求获得了其他地方委员会的批准。由于登记是作为一个纵向项目开始的,数据采集没有选择性,也没有偏向于任何假设。假设检验的显著性水平设为0.05。由于本研究的探索性,没有进行多次测试的调整,p值应以描述性的方式解释。在R 4.0.3程序(R Core Team 2021)、SPSS版本26 (IBM, Armonk,纽约,美国)、GraphPad Prism 8.3 (GraphPad,圣地亚哥,美国)和Excel 2013(微软,雷德蒙德,美国)中进行分析,使用双样本不等方差t检验,用于F伊诺,以及患者特征作为二分变量。进行敏感性分析,预测的价值F伊诺通过计算阳性预测值来确定加重率。患者参数对F伊诺采用回归分析。目标变量F伊诺通过10的对数进行变换,以适应残差分布的偏差。对于连续的患者参数,单变量线性回归和二分变量进行t检验。对所有p值<0.05且至少90%不缺失值的患者参数进行多重协方差分析;用力呼气量在1秒(FEV1)由于多重共线性被排除。
在1007例GAN患者中F伊诺数据显示,64%的人有高F伊诺测量(即。≥25 ppb), 58%为女性,72%患有不受控制的哮喘。平均年龄50.3岁,BMI 27 kg·m−2, FEV12.04 L(67%预测),中位数F伊诺(四分位范围)34 (18-66)ppb。
与患者相比低F伊诺,那些F伊诺≥25 ppb组哮喘加重率显著升高,显著降低PO2, FEV1(绝对和%预测)和FEV1到强迫肺活量(FVC)比率,且年龄明显较大(表1).F伊诺≥25 ppb对预测每年发生≥2次加重的敏感性为65%,阳性预测值为61%,曲线下面积为0.53 (95% CI 0.50-0.56)。此外,当患者被划分类别时,明显更高F伊诺BMI <30 kg·m−2慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP),哮喘发病年龄≥12岁,PO2<72 mmHg,肺功能值(FEV1/FVC <70%或FVC/吸气肺活量(IVC) <0.93(正常[10])),哮喘控制差(ACQ-5≥1.5或ACT <20),哮喘生活质量差(mAQLQ <5.4),哮喘频繁发作(每年≥2次),IgE≥75 U·mL−1,以及维修OCS的使用(表1).这些结果经线性回归分析(表1),并纳入多元回归分析。这里是年龄,CRSwNP, BMI,以及FEV1/FVC,每年的病情加重与F伊诺水平(表1).维持性OCS治疗具有边缘性意义。
这一具有代表性的、经过仔细描述的、大型严重哮喘队列的现实生活登记显示了相关性F伊诺与几种流行病学因素、肺功能、哮喘控制和哮喘生活质量有关。这拓宽了我们对严重哮喘的认识,并加强了F伊诺识别有频繁恶化风险的患者。
我们的数据支持严重哮喘患者的高F伊诺价值和CRSwNP可能是抗il -4/IL-13R治疗(dupilumab)的理想候选药物,dupilumab在德国已被批准用于治疗伴2型炎症的严重哮喘,以及由鼻皮质激素和手术控制不充分的CRSwNP [3.,9].重要的是,肥胖在其他队列中被认为是非2型表型的标志[11],与lower有关F伊诺值。除了气道力学改变外[12],已知肥胖通过降低l -精氨酸与不对称二甲基精氨酸的比例来干扰诱导型一氧化氮合酶生成一氧化氮,从而导致一氧化氮的降低F伊诺但是氧化应激的增加[13].
关于肺功能参数,我们的联想较高F伊诺低氧血症以前没有描述过。我们还观察到F伊诺与FVC/IVC降低有关,标志着压缩空气通过减少肺弹性反冲和增加外周气流阻力而滞留[10].慢性局部炎症,如高F伊诺,随着时间的推移,可能导致气道重塑,将这两种现象联系起来。这些结果值得进一步评价。
一些结果证实了现有的研究[14,15],包括较小的[7],或较少选择的哮喘队列[6],例如与年龄、哮喘控制、生活质量、加重和维持OCS使用的关系。虽然该队列倾向于2型炎症,但诸如NOVELTY研究的队列包括更大比例的非2型哮喘患者,并且显示出相似的年龄、性别和BMI值,但嗜酸性粒细胞计数和低F伊诺值(16].在这方面,我们研究的主要优势是仔细选择了严重哮喘患者,并且队列规模大。的确,结果是不一致的与之前的分析主要是由于这些研究的样本量较小(这表明我们的研究结果更有可能是正确的),例如我们观察到的显著相关性F伊诺与FEV1%的预测和维护OCS的使用,与Mansur等.[7],而我们的研究结果亦得到其他人的证实[6,14],以及我们观察到的F伊诺哮喘发作的年龄,与Dweiket al。[6,他们招募了更年轻的人群。
总之,这项研究涉及对生物标志物的全面评估,F伊诺这是一项大型、特征明确的严重哮喘患者队列研究。在严重哮喘中,F伊诺似乎是患者病情加重风险增加的敏感标记,具有良好的阳性预测价值。将这些结果转化为临床实践,我们建议F伊诺可作为疾病负担的标志,并可作为识别和管理与严重哮喘相关的并发症风险增加的患者以及可能需要加强治疗的患者的有用参数。
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脚注
作者贡献:所有作者都对研究的概念和设计、数据的获取或分析和解释做出了重大贡献。所有作者都对文章手稿的关键概念的起草和修改做出了贡献。所有作者都已最终批准,并同意对工作的各个方面负责。
利益冲突:巴尔没有什么可透露的。
利益冲突:M. Idzko报告了阿斯利康、拜耳、柏林化学、勃林格殷格翰、基耶西、华润贝林、葛兰素史克、美纳里尼、MSD、诺华、罗氏、赛诺菲和Thermofischer的讲座费用,以及Alk-Pharma、阿斯利康、柏林化学、勃林格殷格翰、基耶西、华润贝林、葛兰素史克、诺华和赛诺菲的顾问委员会费用,所有这些都在提交的工作之外。
利益冲突:S. Škrgat报告了勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、葛兰素史克(GSK)、诺华(Novartis)、阿斯利康(AstraZeneca)和基耶西(Chiesi)的费用,所有费用都在提交的作品之外。
利益冲突:A. Koch报告了来自阿斯利康、诺华、赛诺菲和勃林格殷格翰的个人费用,这些费用都在提交的工作之外。
利益冲突:K. Milger报告了来自阿斯利康、葛兰素史克、诺华和赛诺菲的个人费用,这些费用都在提交的工作之外。
利益冲突:C. Schulz从勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、诺华(Novartis)和阿斯利康(AstraZeneca)收取个人费用,这些费用都在提交的作品之外。
利益冲突:S. Zehetmayer没有什么可透露的。
利益冲突:E. Hamelmann由德国教育与研究部(BMBF) (CHAMP,项目编号:01GL1742D)资助,用于儿童和青少年严重哮喘的特征研究;并报告来自ALK,勃林格殷格翰,GSK, Leti Pharma,诺华,纽迪西亚,赛诺菲和Stallergenes的个人费用,所有提交的工作之外。
利益冲突:R. Buhl报告了对美因茨大学的资助和来自勃林格殷格翰、GSK、诺华和罗氏的个人费用,以及来自阿斯利康、基耶西、Cipla、赛诺菲和梯瓦的个人费用,所有这些都在提交的工作之外。
利益冲突:S. Korn报告了对美因茨大学的资助和来自阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克、诺华、罗氏和赛诺菲的个人费用,以及来自阿斯利康、葛兰素史克、诺华、赛诺菲和梯瓦的个人费用,这些都在提交的工作之外。
支持声明:德国哮喘网由阿斯利康、葛兰素史克、诺华、赛诺菲和梯瓦资助。E. Hamelmann由德国教育和研究部(BMBF)资助,用于CHAMP财团(01GL1742D)的合作。所提交文章所表达的观点仅为作者个人观点,不代表该机构或资助者的官方立场。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2021年1月24日。
- 接受2022年2月9日。
- 版权所有©作者2022。
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