摘要
扎实的临床前调查是临床研究的基础。高质量的临床试验仍然是评估介入治疗的决定性指标。临床决策应该独立于媒体和政治宣传。https://bit.ly/3iaNBsB
2019冠状病毒病(COVID-19)仍对全球卫生和经济产生重大影响。最初对抗COVID-19主要依靠非药物措施,包括社交距离、口罩、积极筛查和隔离,等.在药理干预方面,针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的疫苗开发取得了巨大进展,尽管几个突变变体的出现引起了人们对持久免疫的担忧。重新利用现有药物是寻找新冠肺炎治疗或预防武器的另一种战略。尽管包括皮质类固醇在内的免疫调节药物已被证明具有治疗作用,但迄今为止还没有抗病毒药物被证明具有保护作用。
氯喹/羟氯喹最初是一种抗疟疾药物,后来被广泛用于治疗风湿性疾病,包括系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎[1].氯喹的一些潜在抗病毒作用此前已被报道(包括在SARS-CoV和人类冠状病毒OC43感染中)[2- - - - - -6]但证据主要是临床前的,结果好坏参半。自新冠肺炎疫情爆发以来,氯喹/羟氯喹一直是科学界的“宠儿”。据报道,在大流行早期,氯喹对SARS-CoV-2具有抗病毒作用在体外细胞系模型[7].后来,其毒性较小的衍生物羟氯喹被证明在细胞模型中具有类似的作用,但效果略弱[8].一项初步回顾性分析报告称,与标准治疗相比,使用羟氯喹(以及羟氯喹和阿奇霉素联合使用)治疗的COVID-19患者的病毒清除速度更快[9],但研究设计和数据解释仍然存在争议。
尽管缺乏进一步的证据,但羟氯喹治疗COVID-19的临床试验很快在全球启动。在撰写手稿时,已经有281个注册的试验clinicaltrials.gov对COVID-19的羟氯喹治疗,一些仍在招募。羟氯喹甚至被政治人物誉为对抗冠状病毒的“游戏规则改变者”,并很快获得了紧急使用授权。
尽管一些研究人员提倡使用羟氯喹(以及与阿奇霉素联合使用)[10],其他人则在观察性研究中报告了中性结果[11,12]和小规模介入试验[13].在接触后预防研究中也未发现有保护作用[14].此外,羟氯喹的不良反应风险,包括QT间期延长,已引起关注[15,16].在急于寻找COVID-19治愈方法的过程中,社区等待高质量的随机临床试验来得出最终结论。
ProPAC-COVID研究组开展了一项双盲安慰剂对照试验,研究羟氯喹和阿奇霉素治疗经pcr确诊的住院COVID-19患者的疗效[17].干预组给予中等剂量的羟氯喹和阿奇霉素15天,而对照组给予安慰剂/安慰剂和标准护理。试验因事先计划的中期分析无效而提前终止。研究人员得出结论,阿奇霉素和羟氯喹联合使用并不能提高COVID-19患者的生存率或住院时间。这符合欧洲呼吸学会指南的最新建议[188bet官网地址18].
此前,开放标签的RECOVERY and SOLIDARITY试验报告了羟氯喹和阿奇霉素对住院COVID-19患者的中性作用[19- - - - - -21].来自巴西的Coalition I试验进一步证明,这两种药物联合使用并不能改善轻中度COVID-19患者的临床状况[22].尽管ProPAC-COVID试验不是迄今为止研究羟氯喹对COVID-19作用的第一个或最大的试验,但其优势在于双盲和安慰剂对照设计,其中顺序量表和出院等结果可能受到医生的影响。另一个优点是,所有试验参与者都经过了PCR的实验室确认。试验在中期分析时提前终止,样本量相对较小是主要限制,但总的来说,这一设计良好、粘附良好的试验为讨论羟氯喹在COVID-19中的作用提供了有价值的信息。它还强调了高质量随机对照试验在循证医学中的关键作用,特别是在如此严重的大流行期间。
羟氯喹和阿奇霉素是COVID-19大流行中最常用的改用药物。由于乐观的临床前和早期临床报告,也许也由于对未知疾病的恐惧和急于找到治愈方法,羟氯喹的使用在2020年3月至4月期间迅速增加[23].随后,随着更多临床证据的逐渐发布,其使用在2020年5月和6月急剧减少。随后的临床前研究也揭示了羟氯喹对猴肾细胞系(VeroE6,如早前在[8])并不能转化为抑制原代呼吸道上皮细胞中的病毒复制。在灵长类动物模型中,它也没有对SARS-CoV-2感染提供保护[24,25].两者之间的差异在活的有机体内而且在体外表型本应阻止羟氯喹用于治疗COVID-19的人类应用,但为时已晚,因为许多临床试验已经启动,紧急使用也已获得批准。
如何应对研究和寻找针对新出现病原体的治疗方法,特别是在大流行背景下?我们可以从COVID-19中羟氯喹的故事中学到很多东西。首先,扎实的临床前调查是临床研究的基础。从化合物筛选,在体外在这种大流行时期,可以加快动物模型检测和确认,一直到临床试验,但不应跳过任何临床前程序,以节省时间。事实上,所谓“战时”的及时突破,很大程度上依赖于“和平时期”的大量准备工作。如果大流行停止,就不能停止对科学研究的投资。其次,高质量的临床试验,只要可行和可能,仍然是评估介入治疗的最终标准。回顾性分析和观察性研究可以提供及时和有用的信息,但在评估这些证据时必须小心,来自多个队列/研究的交叉验证是最佳的。从少数或单一队列中得出的结论,特别是在样本数有限的情况下,可能会有偏差。来自精心设计、严格遵守、最好是大规模随机临床试验的高水平证据对临床决策很重要。COVID-19临床研究的经验表明,在这种大流行期间,快速开展高水平随机对照试验是可行的,而简单、大型的平台试验可能是最有效的。第三,临床决策应该独立于媒体和政治宣传。在急于寻找治疗方法的过程中,保持冷静和客观是一项挑战,但保持中立是必要的。 Furthermore, the pandemic is putting forward higher expectations for physicians and scientists: correct information has to be conveyed directly and precisely to the general public. We need to get prepared.
面对一种新的疾病,人们根据现有的最佳证据做出决定,并在新证据出现时进一步修改。一些被认为是错误或不恰当的选择,在以前有限的证据下可能是“正确的”。在这个过程中,经验积累,医学进步,经验医学变成循证医学。
我们从当前的COVID-19大流行中学到了很多东西。我们准备好迎接下一个挑战了吗?
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脚注
利益冲突:J. Xu没有什么可透露的。
利益冲突:B.曹没有什么可透露的。
- 收到了2021年7月18日。
- 接受2021年7月19日。
- 版权所有©作者2022。
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