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尽管nintedanib规定绝大多数老年病人,这是第一次研究证明老化并不影响nintedanib的功效。这项研究揭示了年龄的效用在肺纤维化动物模型。https://bit.ly/3zA9RC5
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Nintedanib是两个美国食品和药物管理局(FDA)批准治疗特发性肺纤维化(IPF)。的临床疗效nintedanib明确抑制肺纤维化的进展(1]。然而,尽管nintedanib规定绝大多数老年病人,老化对其功效的影响是难以辨别的临床数据由于混杂变量的大小之间存在的人类受试者(遗传、性别、并存病、疾病发作的治疗阶段,等)。最近的一次事后荟萃分析的五个IPF临床试验表明,nintedanib的影响在减少用力肺活量下降的速率是一致的在患者年龄(病人> 75与患者< 75岁)(2]。然而,重要的是要注意,IPF诊断的平均年龄是66岁,患者的平均年龄78年这些军团(> 75)与64(< 75)年。此外,有人会说,病人在两个组别代表着老年人口。这项研究强调了评估的复杂性老化对临床疗效的影响。到目前为止,已经完成了所有临床前有效性研究nintedanib年轻的动物。因此我们试图确定是否老化影响的功效nintedanib抑制肺纤维化的发展。Bleomycin-induced年轻(2月)和肺损伤小鼠年龄(18个月)随后治疗nintedanib或车辆从天10-21 (图1一个),使用先前描述的协议(3]。我们此前在该损伤模型,肺纤维化的严重程度是相同的在年轻和年长老鼠,在受伤后的净增加肺总胶原蛋白(4]。尽管一些之前的研究已经报道看似矛盾的结果,表明增加老年小鼠的肝纤维化严重程度(5,6),这种差异可以归因于增加基线水平的胶原蛋白在老年小鼠和方法论/分析用于评估纤维化,胶原蛋白的净增长似乎是相似的年轻和年长老鼠(5,6]。符合我们之前发现,年轻和年龄vehicle-treated老鼠证明类似水平的纤维化严重程度和类似的肺功能下降具有抑制受损(延伸3周图1 b- d, g-h)。也符合许多之前的报告7,8),我们发现,在年轻的老鼠,nintedanib演示效果抑制纤维化的发展(图1 b- g),导致肺功能改善(图1 h)。有趣的是,nintedanib也显著抑制衰老小鼠肺纤维化的发展,在同样的程度上作为年轻组(图1 b- g)。虽然nintedanib治疗导致肺功能改善相似程度在两个年轻岁(49%)和(57%)小鼠(图1 h岁),结果没有达到统计学意义在老鼠。值得注意的是,有不到47%的力量来检测意味着aged-vehicle和aged-nintedanib组之间的差异的观察效果和样本大小的年长老鼠;趋势p- - - - - -值为0.06时显示提供一个更好的理解的结果。在存活率没有显著差异观察nintedanib -与年轻(68% vehicle-treated组与分别为72%(83%)和老年老鼠与这种治疗期间分别为76%)(天10-21)。总的来说,这些数据表明,老龄化并不影响nintedanib的功效的抑制能力的发展新创肺纤维化。
大多数IPF患者表现出进步的肺纤维化。虽然这个博来霉素模型不是通常被认为是一个“进步纤维化”模型,可以认为的发展新创进行性纤维化的纤维化是一个组成部分。这个研究首次表明,年龄不会影响的功效nintedanib抑制的发展新创肺纤维化。这是让人放心的从临床的角度来看,鉴于nintedanib主要是管理的老年患者(1]。人们很容易推测nintedanib在老化的功效(这里描述)可能是一个偶然的特性,导致其在临床试验成功,尤其是许多药物在年轻的老鼠没有候选人展示效果与老年患者的临床试验。没有研究评价是否老化影响的功效pirfenidone抑制纤维化的发展。然而,如果年龄相关性差异的功效pirfenidone被识别出来,这些发现可能具有临床意义的选择疗法基于病人的年龄。
完善,nintedanib抑制进步IPF患者肺下降(1]。的理解是,nintedanib抑制纤维化的进展。然而,没有研究评价nintedanib能否逆转纤维化。等研究并不可行的年轻的老鼠,小老鼠演示一个自限性纤维化反应,纤维化自发解决高峰后损伤(4,9]。相反,表现出持久的年长老鼠纤维化反应,在没有解决纤维化具有抑制受损[延伸4个月4]。这种老化模型的持续肺纤维化提供更多的临床相关的测试协议,代理可以治疗效果的评估的能力解决年龄相关性持续纤维化;以前没有研究评价的功效nintedanib逆转年龄相关性建立纤维化。因此我们管理nintedanib或车辆每天从3 - 6周的年长老鼠post-injury(演示/建立持久的年长老鼠纤维化时)(图1我)[4]。像我们之前发表的研究(4),我们发现年龄vehicle-treated老鼠表现出持久的纤维化在这个时期(从3 - 6周)(图1 j)。然而,nintedanib治疗未能迅速促进年龄相关性建立了肺纤维化的决议抓捕治疗期间(图1 j- p)。进一步说,没有明显的生存利益之间观察到车辆,nintedanib-treated(73.9%的年长老鼠与分别为78.2%)在治疗期(3 - 6周)。可能的持续时间增加nintedanib治疗可能需要为了明确评估的有效性nintedanib换向年龄相关性建立纤维化。衰老成纤维细胞分泌水平升高血小板源生长因子(nintedanib的目标)10岁],小鼠表现出持久的衰老反应与non-resolving纤维化具有抑制受损[延伸长达4个月4]。到目前为止,还没有治疗了扭转的能力与年龄有关的纤维化,可能代表了圣杯治疗策略更有效地治疗和/或治愈IPF。
尽管fda批准的两个治疗代理是一项重大突破提供了第一个可用的治疗方案对于IPF患者,这些疗法治愈IPF或不显著提高IPF患者的生活质量。因此,寻求更有效的治疗方法仍在继续。有限的治疗提供一种可能的解释是,年龄相关性病理机制在很大程度上仍未开发的药物开发过程中,尽管老龄化一直强烈与IPF的发病机制(11,12]。大量研究已经证明存在的过早老化的特点,包括衰老细胞的积累,在IPF患者的肺4,13]。然而,衰老可以赞成或anti-fibrotic,根据上下文的年龄4,14]。在年轻的老鼠受伤之后,衰老细胞凋亡,促进纤维化的决议4,14]。然而,在老年小鼠,衰老导致的收购apoptosis-resistant myofibroblast表型,促进纤维化的持久性(4]。随着senolytics的出现(senescence-targeting治疗代理)作为一个有前途的治疗策略IPF (15),age-relevant临床前有效性模型准确地评估他们的潜力至关重要。关键意见领袖建议老化模型评估时应采用与年龄相关的目标(16- - - - - -18),测试senolytics仅在年轻的动物模型可能无法提供一个完全综合评估他们的潜力。总的来说,这项研究揭示了衰老动物模型的潜在效用,提供机会确认/验证年龄相关性病理机制,解决具体的研究问题,和/或使用更严格的功效检测方案来评估治疗药物。在适当的阶段将老化模型的研究和/或治疗发展可能会提供新的见解,将加速提高IPF的疗法的成功翻译,这种疾病老年人口不成比例的影响。
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脚注
作者的贡献:l .检验员项目的构思,提供了资金,监督所有的研究。l .检验员加藤k、l . Wollin和m .扫罗和/或设计实验进行分析。所有作者的贡献知识输入到整个项目,技术支持进行研究,和/或手稿准备。
利益冲突:所有作者报告赠款勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co . KG。在进行研究的。R.T. Krafty报告从国家卫生研究院资助,在提交工作。
支持声明:这项工作是由勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co . KG (l .检验员)。努力也支持援助国防部长办公室卫生事务通过同行评议的医学研究项目奖号码w81xwh - 17 - 1 - 0443 (l .检验员);退伍军人管理局医疗体系给予1 I01 BX003919-01A1 (l .检验员);和美国国立卫生研究院拨款1 r21ag054766-01 (l .检验员)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年3月14日。
- 接受2021年8月26日。
- 版权©2021年作者。
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