文摘
一个增强的理解肺在体内微环境的影响管理间充质基质细胞有可能提高ARDS的治疗潜力https://bit.ly/2S2fQ1I
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种临床综合症严重急性hypoxaemic呼吸衰竭的临床特征包括减少肺合规和permeability-induced肺部水肿,可经常进步多器官功能衰竭(1,2]。ARDS发生在10%的严重患者在ICU和近四分之一的所有机械通气患者3]。ARDS的常见原因包括细菌性或病毒性肺炎、败血症、肺愿望和创伤(4]。ARDS的负担是实质性的,医院死亡率不同,取决于ARDS的严重性,从30 - 45%的影响患者5]。进一步的关注,ARDS幸存者往往剩下衰弱长期后遗症,降低他们的生活质量。
特异表达的免疫反应是ARDS的发病机制的核心。经典,激活免疫系统的反应肺或肺外煽动事件,导致普遍的肺部炎症,与中性粒细胞和巨噬细胞的侵入肺泡空间,促炎细胞因子的生产,如白介素(IL) 6、IL-1β,引发和肿瘤坏死因子(TNF) -α,激活凝血级联的活性氧的生产(6]。这种肺部炎性微环境会导致受伤,纤维蛋白沉积和透明膜形成,坏死和损失的类型1和2 pneumocytes和毛细血管内皮损伤导致损失的渗透屏障和肺部水肿,和弥漫性肺泡损伤(7]。
尽管经过数十年的研究,没有直接治疗ARDS。管理仍然支持,注重保护性机械通气和fluid-restrictive策略来最大限度地降低医源性伤害而治疗根本原因,如感染(8]。因此,迫切需要探索创新治疗ARDS。的注意力已经转向了细胞治疗ARDS,尤其是间充质基质细胞(msc),具有多个潜在的相关属性。这些包括immune-modulating效应(9),直接或间接的抗菌效果(10),增强肺泡液体间隙(11],pro-resolution影响肺泡功能和肺毛细血管通透性屏障功能恢复(12]。其他属性,使他们有吸引力,如果治疗有效,包括他们的相对轻松地隔离和可用性的几个组织来源(13),包括骨髓、脐带和脂肪组织,和他们的相对较低的免疫原性,方便他们的使用作为一种外源的疗法,这可能是“现成的”,与许多其他潜在的细胞疗法(11,14]。
msc证明治疗的承诺在相关临床ARDS模型和msc的机制作用越来越清楚。研究表明,骨髓间充质健康志愿者管理出现安全没有副作用的报道与任何炎症反应(15]。最近的研究结果表明,高剂量的注入msc (1.3×108)健康志愿者是良好的抗炎效果观察灌注后6个月(16]。并联,一期和二期临床试验早期积累证明这些细胞的安全性和耐受性。虽然这些是重要的进步,明确治疗的承诺的证据并不明显,一般来说,有一个缺乏强有力的生物信号,将信号治疗的承诺。翻译的重大挑战细胞疗法临床试验可以部分解释这一点,从实际扩大挑战有关细胞剂量制造和存储,inter-study MSC剂量的差异,源和治疗方案,ARDS的生物学异质性群体。因此,重要的是要继续搜索策略,可能会增强MSC治疗的潜力。一种方法在这方面是更好地理解MSC和宿主之间的相互作用。虽然早已认识到msc对宿主环境(17),精确inter-play MSC和肺微环境在健康和疾病,以及这如何可能会影响MSC函数,仍然知之甚少。更好的理解这种交互可能允许我们开发增强MSC治疗ARDS的测试。
在这个问题上《欧洲呼吸杂志》,RolandssonE新经济学院et al。(18]目前一篇大大进步我们的知识在这一领域,通过检查的影响支气管肺泡灌洗(BAL)流体样本健康和ARDS患者的重要方面MSC和响应函数。他们发现,暴露在BAL流体从健康的志愿者产生MSC促炎细胞因子基因表达的增加,激活的凝血剂通路,和凋亡通路介质如FAS配体。另一方面,BAL流体从ARDS患者没有产生促炎症增加但刺激中性粒细胞trafficking-related基因,如处于受控和CXCL2。然后他们调查这个落下帷幕的影响流体在MSC表面标记物的表达与宿主免疫系统的识别。潜在的msc逃避宿主免疫反应的检测,至少在某种程度上,他们的低表达HLA-1和没有HLA-2的表达式,这促进了同种异体疗法。msc暴露BAL流体从健康志愿者增加了HLA-1和HLA-2表面蛋白相关基因的表达。相比之下,暴露在BAL流体ARDS患者导致减少MSC HLA-1和HLA-2基因的表达。这个微分反应引发了炎症微环境可能延长MSC在肺的存在通过减少MSC的免疫原性蛋白和凋亡信号的表达,给予细胞更多时间来施加任何治疗效果。另一方面,MSC暴露于一个健康的肺环境可能会变得更加可见免疫系统,可能会提高这些细胞的间隙。有趣的是,最近的一个临床前研究啮齿动物肺内的保留管理人类的msc发现msc清除从健康的肺在24 h,但保留更长时间的肺部感染(19),支持这个概念。
这些发现提供了新颖的见解msc与肺环境之间的交互。他们补充越来越理解肺微环境的影响从其他近期研究MSC的影响。我大满贯et al。(20.]发现,不同的临床肺损伤模型产生不同的蛋白质组配置文件,而这似乎调节MSC的效果观察。具体来说,msc在模型中施加的影响,包括有利有害的高拉伸通风acid-primed肺损伤的模型。肺msc恶化的环境损伤的特点是高水平的il - 6和纤连蛋白,以及较低的抗氧化能力。临床相关性,这些不同的蛋白质组学概要ARDS患者临床样本中检测到。治疗相关性,这些不利影响的MSC可以废除恢复肺微环境的抗氧化能力,或者通过提高MSC il - 10的表达。类似的结果也出现在其他肺部疾病,如囊性纤维化(21],暗示这MSC和肺微环境之间的相互作用是广泛的相关性肺部疾病和需要进一步研究作为一个优先级。
这些见解会通知的发展策略,积极调节MSC和肺微环境之间的相互作用来增强有利影响和/或减少潜在的不利影响,如纤维化。许多策略msc涉及“先决条件”在体外暴露在复制炎症微环境的元素。举的这个策略(也称为激活,或许可)msc的话题集中在过去的几年里。骨髓间充质促炎细胞因子之前曝光的混合物(如。cytomix)据报道,产生抗炎MSC表型(22]。这种策略提高MSC-induced解决ventilation-induced肺损伤在啮齿动物模型(23]。同样,前孵化的msc干扰素(IFN) -γ[24)和聚我:C (25)和环境的“压力”,如饥饿(26),细胞伸展(27和不同生长基质28),被用来增强msc在相关的临床前模型的影响。我们还没有看到这种技术在人类的影响,但临床试验正在进行中测试使用IFN-γ-primed msc治疗急性移植物与宿主病(NCT04328714)。
总之,R的结果olandssonE新经济学院et al。(18]支持越来越理解的肺微环境的影响效应的msc。而重要的知识差距依然存在,如最优MSC来源,最有效的pre-activation策略使用,是否使用MSC细胞产品的管理,而不是整个细胞,这些细胞的确切影响在健康和疾病的免疫系统,这些进步提供可能,我们可以积极修改MSC治疗ARDS的风险/效益的状况。通过利用这些信息,我们可以最终发展MSC治疗,更有可能在随后的临床试验发现有效。
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脚注
利益冲突:c·马斯特森没有披露。
利益冲突:h·冈萨雷斯没有披露。
利益冲突:J.G. Laffey报告从爱尔兰科学基金会赠款/合同和健康研究委员会;从百特医疗和葛兰素史克公司咨询费;付款或酬金讲座、演示演讲者分社,手稿写从百特医疗或教育活动;和是一个参与者的干细胞试验数据安全监测委员会COVID-19在多伦多。
- 收到了2021年4月3日。
- 接受2021年4月24日。
- 版权©2021年作者。生殖权利和权限接触权限在}{ersnet.org