第二阶段多个提升吸入的剂量研究pan-JAK抑制剂nezulcitinib严重COVID-19 (td - 0903)
- 戴夫•辛格1,
- 马克西姆虚假2,
- 双方莫斯卡伦科3,4,5,
- 罗伯特勋爵6,
- 埃德蒙·j·莫兰7,
- 格伦·d·火山口7,
- David l . Bourdet7,
- 内森·d·Pfeifer7,
- 杰克吸引7,
- 兰德考夫曼7,
- David a . Lombardi7,
- 艾米丽y翁7,
- 黎7,
- 阿什利·伍德考克6,
- 布雷特Haumann8和
- 拉杰夫匣钵7⇑
- 1药品评价单元、曼彻斯特大学、曼彻斯特大学NHS信托基金会、英国曼彻斯特
- 2Arensia探索医学SRL Timofei Moșneaga共和党临床医院,Chișinău、摩尔多瓦
- 3Arensia探索医学,LLC,基辅,乌克兰基辅市临床医院# 12日
- 4Oleksandrivska基辅市临床医院,基辅,乌克兰
- 5寸步不离多学科临床医院,寸步不离,乌克兰
- 6曼彻斯特大学、曼彻斯特大学NHS基金会的信任,曼彻斯特,英国
- 7我们治疗先锋生物制药有限公司、南旧金山,加州,美国
- 8英国治疗先锋生物制药有限公司,英国伦敦
- 拉杰夫烤箱(rsaggar在}{theravance.com)
文摘
的吸入lung-selective pan-JAK抑制剂nezulcitinib一般耐受性良好出现在住院患者严重# COVID-19趋势改善氧化和临床状态,缩短住院,和更少的人死亡与安慰剂https://bit.ly/35Xs1Rf
编辑器:
严重的冠状病毒疾病2019 (COVID-19)的特点是肺炎过度系统性炎症,称为“细胞因子风暴”(1- - - - - -3]。地塞米松治疗降低患者死亡率COVID-19接收呼吸支持和照顾严重COVID-19标准(4,5]。然而,肺部炎症,使COVID-19发病率和死亡率(3],坚持尽管皮质类固醇可以使用[6,7]。Janus激酶(激酶)抑制块由许多细胞因子信号在不同的细胞类型,提供广泛的免疫调节(8]。口服JAK-1/2抑制剂baricitinib结合抗病毒remdesivir显示严重COVID-19[患者的临床疗效9]。直接交付木菠萝抑制肺通过吸入可能克服corticosteroid-resistant肺部炎症10),提供了潜在的改进反应过度系统性免疫抑制的同时最小化风险。这部小说吸入pan-JAK抑制剂nezulcitinib (td - 0903)设计目标所有木菠萝亚型(JAK1, JAK2、JAK3 TYK2;−日志抑制常数≥9.2)和优化交付到肺部,同时限制系统性风险(r .萨那和同事;未发表的结果:抽象的提交人国际大会,2021)。我们报告的结果完成了部分文章的第一篇第二阶段试验(NCT04402866COVID-19)住院患者严重。
这项研究的目的是对第1部分和第2部分单独的数据报告。第1部分是一个随机、双盲、安慰剂对照、multiple-ascending-dose试验进行了在英国,摩尔多瓦和乌克兰。研究文档在每个站点独立伦理委员会批准。这项研究是按照的原则进行良好的临床实践和《赫尔辛基宣言》。患者知情同意。住院患者年龄在18岁到80岁PCR-confirmed COVID-19症状(症状3 - 14天)需要补充氧气来维持饱和> 90%是合格的;患者接受木菠萝抑制剂或anti-interleukin-6治疗被排除在外(全部纳入/排除标准:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04402866)。患者连续参加三ascending-dose组(n = 6活跃和2每组安慰剂)和接收每日一次nezulcitinib 1毫克(第一天负荷剂量2毫克),3毫克(第一天负荷剂量6毫克),10毫克(无负荷剂量)或匹配的安慰剂通过吸入(Aerogen独奏+超nebuliser系统,高威,爱尔兰)长达7天,在后续通过28天。第一天加载nezulcitinib 1毫克和3毫克的剂量管理快速实现肺部pseudo-steady状态。
外周血动脉氧饱和度(年代aO2)收集通过脉搏血氧测量和启发的氧(FIO2)、生命体征、不良事件、和临床状态使用了8分等级分类(OS) (11记录每日通过天7天14,21到28和/或出院。体格检查和血液收集进行天1和7;病人相关的实验室评估通过28天包括在内。安全评估生命体征、实验室结果、治疗诱发的不良事件(流泪;编码/医学词典监管活动v23.1)。血浆药代动力学参数评估1和7在天。药效学结果从基线变化的关键年代aO2/FIO2比;其他临床结果被认为是探索性的。
六个活跃的样本大小——和两个队列中接受安慰剂的病人被认为是适当的评估nezulcitinib剂量升级期间的安全性和耐受性。安全,年代aO2/FIO2比,和有效性数据被概括为描述性统计使用SAS v9.4 (SAS研究所卡里、数控、美国)。
25例登记(英国,3;乌克兰4;摩尔多瓦,18),随机接受nezulcitinib 1毫克(n = 6), 3毫克(n = 7), 10毫克(n = 6),或安慰剂(n = 6)。一个病人接受nezulcitinib 3毫克停止是因为负面SARS-CoV-2 PCR筛选试验随机后返回,每协议取代。基线数据,伴随药物,流泪和归纳了临床结果表1。意味着身体质量指数和低比例的人在接受安慰剂的病人中与nezulcitinib,平均年龄较低的病人接受安慰剂或nezulcitinib 10毫克与nezulcitinib 1毫克或3毫克。几乎所有的患者(92%)接受地塞米松;三个(12%)收到remdesivir。流泪的多数是轻度至中度和解决研究中,年底没有明显的剂量关系。通过28天严重流泪发生在五个病人,包括COVID-19发展在一个接受安慰剂的病人;急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和致命的多器官功能障碍综合征(插件)在一个接受安慰剂的病人;ARDS和致命的心脏骤停在一个接受安慰剂的病人;急性呼吸衰竭、心室纤维性颤动和致命的插件在一个nezulcitinib 1 mg-treated病人;和在一个nezulcitinib 3 mg-treated缺血性中风病人。没有严重的流泪被认为是治疗的相关研究人员。 One patient receiving nezulcitinib 10 mg discontinued treatment on day 4 due to elevated alanine aminotransferase that resolved without consequence. No other changes in vital signs or laboratory safety measures, including creatinine and haematologic parameters, were attributed to treatment. On day 7, mean systemic levels of inflammatory biomarker high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) and lung injury marker soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) were lower与患者在基线nezulcitinib 3毫克和10毫克(范围:hsCRP, 52%减少-75%;sRAGE, 54%减少-83%)与安慰剂(减少,分别增长41%和37%)。的平均稳态最大血浆浓度nezulcitinib最高剂量为19.0 ng·毫升−1水平,远低于预测产生系统性的木菠萝抑制。
在基线,所有患者接受补充氧气通过鼻尖头叉子或面具(OS 5)。7天的治疗期间,三个(50%)接受安慰剂的患者发展为侵袭性机械通气(OS 7),但是没有nezulcitinib-treated病人拒绝在临床状态。7天之后,一个病人接受nezulcitinib 1毫克和两个接受安慰剂的患者死亡(OS 8;nezulcitinib 1 mg-treated病人23天11和14)和安慰剂组患者在天,而临床状态保持稳定或改善患者通过28天所有nezulcitinib 3毫克或10毫克。年代aO2/FIO2比改进从基线到第七天,活着的病人的比例和呼吸正常在28天高和平均出院时间短nezulcitinib患者与安慰剂(表1)。
这是第一个临床试验COVID-19吸入木菠萝抑制剂的治疗。每天换一次吸入nezulcitinib 7天在严重COVID-19患者一般耐受性良好。有改善趋势年代aO2/FIO2在28天比,呼吸正常生存,同时在nezulcitinib患者出院与安慰剂。安慰剂组患者的总死亡率为33%与nezulcitinib-treated病人的5%。这个早期阶段临床试验的小尺寸和顺向基线差异在临床特点有限的疗效评估通过群体间的比较和正式控制潜在的混杂因素。然而,早期临床的低死亡率和模式与nezulcitinib复苏与安慰剂治疗表明承诺针对cytokine-driven患者肺部炎症严重COVID-19 pan-JAK抑制。值得注意的是,木菠萝抑制可能添加剂抗炎作用结合皮质类固醇治疗(10,12),几乎所有病人的研究,和,因此,吸入nezulcitinib可能补充地塞米松治疗COVID-19患者。
基于所有证据,吸入nezulcitinib 3毫克是先进的进一步评估在第2部分中,一个较大的(n≈200)双盲,安慰剂对照与这些相应平行的组织的第二阶段研究住院COVID-19患者需要补充氧气(OS 5 - 6) (NCT04402866)。
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确认
作者和治疗先锋生物制药公司,感谢患者及其家属的参与和吉拉肯尼迪临床操作。罗伯特勋爵和戴夫•辛格阿什利丘鹬支持由国家卫生研究所(NIHR)曼彻斯特生物医学研究中心(BRC)。
脚注
本研究在Clinicaltrials.gov注册标识符NCT04402866。治疗先锋生物制药(及其分支机构)将不会分享个人去除了识别信息的参与者数据或其他相关研究文档。
作者的贡献:d·辛格E.J. Moran r .主,国民生产总值陨石坑,a .丘鹬b Haumann和r .匣钵导致了研究设计和解释。d·辛格,m .虚假诉莫斯卡伦科和r .主登记患者,收集的数据和解释。D.L. Bourdet和北达科他州Pfeifer药代动力学进行分析并解释了数据。j .吸引和e·考夫曼导致数据解释。D.A. Lombardi, E.Y.翁和t .阮进行统计分析和数据解释。所有作者回顾了手稿批判性知识内容和批准提交的最终版本。
利益冲突:d·辛格报告个人费用在治疗先锋生物制药研究的行为;从阿斯利康和个人费用,勃林格殷格翰的发言,基耶西,Cipla公司,基因泰克,葛兰素史克,Glenmark, Menarini, Mundipharma,诺华,Peptinnovate, Pulmatrix、治疗先锋生物制药和辉瑞公司这项工作外维罗纳。
利益冲突:m .虚假Arensia探索医学SRL的员工。
利益冲突:诉莫斯卡伦科是一个员工Arensia探索医学,LLC。
利益冲突:r .主报告一个独立的拨款顶点药品gastro-oesophageal回流研究者发起的研究,从曼彻斯特谢礼成人CF在会议中心和旅游奖从欧洲CF社会胸和英国社会。
利益冲突:E.J.莫兰是治疗先锋生物制药的员工,公司和股东治疗先锋生物制药的公司。
利益冲突:国民生产总值陨石坑是治疗先锋生物制药的前雇员,Inc .)和拥有治疗先锋生物制药股份有限公司
利益冲突:D.L. Bourdet治疗先锋生物制药的员工,公司和股东治疗先锋生物制药的公司。
利益冲突:38 Pfeifer治疗先锋生物制药的员工,公司和股东的治疗先锋生物制药公司。
利益冲突:j .吸引治疗先锋生物制药的员工我们公司和股东的治疗先锋生物制药公司。
利益冲突:e·考夫曼是治疗先锋生物制药的员工,公司和股东治疗先锋生物制药的公司。
利益冲突:D.A. Lombardi的员工治疗先锋生物制药,Inc .)和治疗先锋生物制药的股东,公司。
利益冲突:E.Y.翁是治疗先锋生物制药的前雇员,Inc .)和拥有治疗先锋生物制药股份有限公司
利益冲突:t阮是治疗先锋生物制药的员工,公司和股东治疗先锋生物制药的公司。
利益冲突:a .丘鹬报告费用从治疗先锋生物制药公司,咨询的研究设计。
利益冲突:b Haumann是英国治疗先锋生物制药有限公司的前雇员和治疗先锋生物制药的股东,公司。
利益冲突:r .烤箱是治疗先锋生物制药的员工,公司和股东治疗先锋生物制药的公司。
支持声明:研究由爱尔兰治疗先锋生物制药有限公司。医学写作和编辑提供的支持Judith m·菲利普斯AlphaBioCom, LLC和由治疗先锋生物制药有限公司资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年3月5日。
- 接受2021年6月19日。
- 版权©2021年作者。
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